FGFR1抑制剂在实体瘤治疗中的安全性与有效性的临床试验研究Meta分析.pdf

医学检验与临床2 0 2 4年第35卷第3期Medical Laboratory Science and Clinics,2024,Vol.35,No.35doi:10.3969/j.issn.1673-5013.2024.03.002FGFR1 抑制剂在实体瘤治疗中的安全性与有效性的临床试验研究Meta分析刘凯1王立萍1手孙福廷1孙艳丽2 41（潍坊市人民医院输血科，山东潍坊261041)2（潍坊医学院医学检验学院，山东潍坊261053)摘要 目的：系统性评价临床试验研究报道中FGFR1 抑制剂在实体瘤治疗中的安全性和有效性。方法：检索PubMed、Emb a s e、Co c h r a n e Li b r a r y、Cl i n i c a l t r i a l s、维普、中国知网、万方数据库，筛选FGFR1抑制剂在实体瘤患者治疗中的临床试验报道，用CMA3.7软件进行Meta分析。结果：最终纳入12 篇关于FGFR1抑制剂的临床试验研究报道，包括BGJ398、l u c i t a n i b、p a z o p a n i b、A RQ 0 8 7、A ZD 4547、A SP58 7 8、In f i g r a t i n i b、r o g a r a t i n i b 和dovitinib共9种FGFR1抑制剂，共计7 0 0 例实体瘤患者，均为单臂研究。Meta分析结果显示FGFR1抑制剂应用后引起的所有级别的总的不良反应率为96.7%。常见的有：血液系统改变：血小板减少(6.0%)、贫血(8.7%)、白细胞减少(3.6%)；非血液系统改变：腹泻(39.3%)、转氨酶升高(31.7%)、恶心(31.4%)。严重的不良反应(AE）（3级）发生率为47.3%。常见的有：血液系统改变：血小板减少(1.6%)、贫血（1.0%)、白细胞减少(0.9%)；非血液系统改变：高血压（14.0%)、转氨酶异常(9.1%)、乏力（4.6%)。单药治疗后疾病完全缓解率（CR）为5.9%、部分缓解率(PR）为8.9%；疾病稳定（SD）39.7%；疾病进展（PD）的发生率45.5%，总体疾病控制率达到为54.5%。结论：FGFR1 抑制剂使用后产生的副作用可耐受和调控。临床试验研究证实 FGFR1 抑制剂对部分实体瘤的治疗有一定疗效，期待进一步增加临床试验研究，通过改变给药剂量或和考虑联合用药以提高其疗效。关键词 FGFR1抑制剂；实体瘤；安全性；有效性；Meta分析Safety and Efficacy of FGFR1 Inhibitor for the Treatment Solid Tumors:A Meta Analysis ofClinical TrialsLIU Kai,WANG Li-ping,SUN Fu-ting,etal(Department of Blood Transfusion,Weifang People,s Hospital,Shandong Weifang 261041)Abstract Objective:To systematically evaluate the safety and efficacy of FGFR1 inhibitors in treatment of solid tumors reported inclinical trials.Methods:PubMed,Embase,Cochrane Library,Clinical trials,VIP,CNKI and Wanfang databases were searched to screenclinical trial reports on FGFR1 inhibitors in the treatment of solid tumor patients.Meta-analysis was performed using CMA 3.7 software.Results:Twelve clinical trials involving 9 FGFR1 inhibitors in 700 patients with solid tumors in a single-arm study were finally included.There were 9 FGFR1 inhibitors,including BGJ398,lucitanib,pazopanib,ARQ 087,AZD4547,ASP5878,Infigratinib,rogaratinib anddovitinib.Meta-analysis showed that the total adverse events(AEs)rate of all grades of FGFR1 inhibitors was 96.7%.Hematologicaladverse events(AEs):thrombocytopenia(6.0%),anemia(8.7%),leukopenia(3.6%);No n-h e ma t o l o g i c a l a d v e r s e e v e n t s (A Es):diarhea(39.3%),elevated aminotransferase(31.7%),nausea(31.4%).The incidence of severe adverse events(AE)(grade 3)was47.3%.H e ma t o l o g i c a l a d v e r s e e v e n t s (A Es):t h r o mb o c y t o p e n i a (1.6%),a n e mi a (1.0%),l e u k o p e n i a (0.9%);No n-h e ma t o l o g i c a ladverse events(AEs):hypertension(14.0%),abnormal transaminase(9.1%),fatigue(4.6%).After monotherapy of FGFR1 inhibitor,therates of complete response(CR),partial response(PR),stable disease(SD),disease progression(PD)were 5.9%,8.9%,39.7%,45.5%.Theoverall disease control rate was 54.5%.Conclusion:The side effects of FGFR1 inhibitors were tolerable and manageable.Clinical trials haddemonstrated positive efficacy of FGFR1 inhibitors in the treatment of some solid tumors,and further clinical trials are expected to improvethe efficacy of FGFR1 inhibitors by changing dosing and/or drug combinations.Key words FGFR1 inhibitors;Solid tumor,Safety;Efficacy;Meta-analysis基金项目：山东省自然科学基金，项目编号：ZR2020MH379。A通讯作者：孙艳丽，E-mail：112 6 8 7 57 40 q q.c o m。6成纤维细胞生长因子受体1（Fibroblast GrowthFactorReceptor1，FCFR1)，位于8 p11.23叫，是受体酪氨酸激酶家族（RPTKs）成员之一。FGFR1能与成纤维细胞生长因子(FGF)特异性结合，调节细胞的生长、分裂、分化、调亡并维持细胞的稳态。有研究证实，FGFR1 异常表达与乳腺癌2-3、非小细胞肺癌4、黑色素瘤5、肝癌6 、前列腺癌7-8 、结直肠癌9、膀胱癌10 、胃癌 等疾病的发生、发展密切相关。已有多种FGFR1抑制剂相继问世，目前正在对多种肿瘤类型进行临床试验I12-14。在本研究中，我们分析了在临床试验中的9 种FCFR1抑制剂的安全性和有效性，以期为药物的临床应用提供循证依据。1资料与方法1.1纳人标准临床试验；纳人这些试验的成人实体瘤患者符合相应的诊断标准；仅使用FGFR1抑制剂进行治疗；文章中提供了关于安全性和/或有效性的完整数据。1.2排除标准细胞实验或动物实验；没有原始数据的文章；共享相同原始数据的文章；联合用药。1.3检索策略英文数据库：PubMed、Emb a s e、Cochrane Library、Cl i n i c a l t r i a l s；中文数据库：万方、维普、中国知网。以FCFR1 inhibitor为关键词在Clinical trials数据库检索到相关的临床试验号，以临床试验号为检索词在各数据库进行文献检索。检索时间为各数据库建库起至2 0 2 2-10-31。1.4文献筛选与质量评价两名研究人员独立进行文献筛选，使用MINORS量表5来评价纳人文献，并用制定好的数据提取表格，同时独立提取数据，不同意见时通过讨论解决。评价内容：明确的研究目的；纳人患者的连贯性；预期数据的收集；终点指标能恰当地反应研究目的；终点指标评价的客观性；随访时间是否充足；失访率低于5%；是否估算了样本量。这些项目的评分为0 2分（0 分表示未报道，1分表示报告的数据不充分，2分表示报告了充分的数据），满分16 分表明该研究质量较高。提取的数据如下：基本信息包括FGFR1抑制剂的类型、第一作者、临床试验注册号和阶段、发表年份、纳入患者样本量、癌症类型和平均年龄；不良反应（AEs）特征；生存指标包括SD、PD、Medical Laboratory Science and Clinics,2024,Vol.35,No.3医学检验与临床2 0 2 4年第35卷第3期CR 和 PR。1.5统计学处理本研究采用CMA3.7软件进行Meta分析，同时进行异质性检验。用森林图分析各研究结果间的统计学异质性，以P定量判断异质性的大小，用固定效应模型（P50%）或随机效应模型（P50%）进行Meta分析。2结果2.1纳入研究的基本特征和质量评价在Clinical trials数据库以FGFR1inhibitor为关键词检索到32 个相关的临床试验号，以检索到的临床试验号为检索词分别在中外文数据库中检索，共检索到1434篇潜在相关文章，从标题和摘要的初步阅读来看，因不相关排除136 7 篇文章，在仔细评估其余文章后，另有55篇因非临床试验或其他原因被拒绝，最后本研究选择了12 篇文章。使用MINORS量表对研究文献质量进行评分。结果显示所有研究都获得了令人满意的分数（见表1）。纳入文章基本信息见表2。2.2Meta分析结果2.2.1药物安全性纳人研究的12 篇文章涉及9 种FCFR1抑制剂在多种实体瘤患者（包括肺癌、乳腺癌、胶质瘤、胃肠道间质瘤、肾细胞癌等）中的应用，12 篇文章均报道了各种不良反应（AE）症状的发生率，文献标号为5和11的2 篇报道未提及总的不良反应率，文献标号为11的报道未提及严重不良反应发生率，均在相关分析中予以剔除。Meta分析结果显示FGFR1抑制剂应用后引起的所有级别的总的不良反应率为96.7%（6 2 3/6 43）（编号为5和11的两项报道未描述此内容，剔除57 例），其中发生的血液系统改变有：血小板减少（6.0%）、贫血（8.7%）、白细胞减少（3.6%）；非血液系统不良反应常见的有：腹泻(39.3%）、转氨酶升高（31.7%）、恶心（31.4%）。严重不良反应（AE）（3级）发生率为47.3%（317/6 7 0)(编号为11的报道未描述此内容，剔除30 例），其中严重的血液系统改变有血小板减少(1.6%)、贫血(1.0%）、白细胞减少（0.9%）；非血液系统改变主要有：高血压（14.0%）、转氨酶异常（9.1%）、乏力(4.6%）。具体情况见图1和图2。9种FCFR1 抑制剂应用后几乎所有的患者均出现了至少1种不良反应，所以总的不良反应率差别不医学检验与临床2 0 2 4年第35卷第3期作者发表时间Lucia Nogova,2016J.-C.Soria,2014Ki Sun Jung,2017K P Papadopoulos,2017Charu Aggarwal,2019Noboru Yamamoto,2019Andrew B.Lassman,2022Rina Hui,2020Makoto Tahara,2018Young K.Chae,2020Y-K Kang,2013Fabrice Andre,2013编号FGFR1 抑制剂1BGJ398Nogova 等ig2lucitanib3pazopanibKi Sun Jung 等)4ARQ087Papadopoulos 等195AZD4547Aggarwal 等2 0 6ASP5878Yamamoto 等2 17Infigratinib8lucitanib9rogaratinib10AZD454711dovitinib12dovitinibRandommodelSubgroup within studyGroupbyabdominal painabnormal blood calciumabnomal blood phos phorusabnormal transaminaseallkinds of painalopeciaanemiaanorexiaastheniadecreasedappeteconstipationdiartheadysgeusiadryskindypepsiadyspneaeve dieasesfatgueheadachehypertensionhyponatremiaIncreased creatinineleukopeniamucosRisnailesionnauseapalmar-pantarenghrodysesthesia syndromeproteinuriarash dermatisthrombocyopeniastomatitisthyroid diseasevomitngweight decreasedMeta AnalysisMedical Laboratory Science and Clinics,2024,Vol.35,No.3表1文献质量评分信息明确的纳入患者的预期数据的终点指标能恰当终点指标评随访时间失访率是否估算研究目的连贯性收集的反应研究目的价的客观性表2入选文章的基本信息作者临床试验注册号阶段年份患者人数试验方法癌症类型年龄中位数(范围)NCT0100422412016Soria等7NCT01283945NCT01538238NCT01752920NCT02965378NCT02038673Lassman 等 2 NCT01975701Hui 等2 3 1NCT02053636Tahara 等 2 4NCT02592785Chae 等 2 5NCT01202591Kang 等 0NCT01440959Andre 等2 7 NCT00958971EventStatitics foreachstudyrateLowerimit0.1440.0400.1200.0280.1720.057-16.549-16.4770.0000.0000.2670.2360.301-118140.000.3170.2840.353-9.4430.000.056 0.041 0.075-17.1750.0000.1030.0820.128-17.4070.0000.0870.0680.110-17.5290.0000.0800.0620.103-17.5310.000.2090.1800.240-14.3350.1700.2070.3930.1440.3570.1790.2000.2390.430-15.758-5.625-14.3920.0000.0000.0000.0000.0760.0560.0580.0410.0980.075-17.512-17.1750.0000.0840.0660.0900.0710.1140.107-17.5180.000.1530.1280.181-16.30302690.2370.303-117480.0000.0790.0610.101-17.5260.23902080.272-13.0870.0130.0070.025-12.9390.0700.0530.091-17.4620.0360.0240.052-16.1820.0510.0370.070-17.0330.3140.0530.2810.0390.3500.072-9.582-17.0840.000.0000.000.1110.0370.0900.0250.1370.054-17.285-16.2870.0410.0290.059-16.5630.0600.1000.0800.0450.0800.125-17.440-172890.000.0000.1140.0930.140-1723702110.1830.243-14.2210.0700.0530.091-17.4620.00图1所有级别不良反应7评分是否充足个低于5%了样本量132I/Ila201420171201720192019I2022I202012018I20202013I2013Random modelEven rate and 95%CLGroupbyZ.Value p-VakeSubgroup within studyabdominal painabnormal bloodcalciumabnormalbood phosphorusabnormaltransaminaseallkinds of painalopeciaanemia0.00anorexiaastheniadecreased appeteconstipationdyskindiarrhea-17.5340.000.000.000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.00161616161616141414单臂研究实体瘤76单臂研究29单臂研究非透明细胞肾细胞癌80单臂研究27单臂研究鳞状细胞肺癌66.3(4988)86单臂研究26单臂研究复发性神经胶质瘤55(2076)76单臂研究乳腺癌9单臂研究48单臂研究乳腺癌30单臂研究胃肠道间质瘤57.5(3576)81单臂研究乳腺癌Stotktisforeachstudy.Evemtrate and.95%ciEventrateLowerimit0.0110.0060.023-12.5430.0000.0070.0030.017-10.9940.0160.0090.028-13.6140.0000.091 0.0720.115-17.5110.000.0030.0010.011-8.2680.0000.0010.0000.010-6.5450.0100.0050.021-12.0970.0060.0020.015-10.2890.000.0130.0030.0460.0330.0070.0010.0110.0250.064-16.791-12.9398.2680.000.000.0010.0270.0000.0170.0100.042-15.388-6.5450.000.0000.00dyspepsia0.0010.0000.010-6.5450.000dyspnea0.0230.0140.037-14.8490.00eyediseases0.0090.0040.019-11.5870.00fatigue0.030 0.0200.046-15.689headache0.001 0.0000.0106.5450.00hypertension0.1400.160.168-16.6650.00hyponatremia0.0060.0020.015-10.2890.000Increased creatinine0.001 0.0000.011-5.1210.000leukopenia0.0090.0040.019-11.587mucosilisnauseapalmar-plantar erythrodysesthesia syndromeproteinuriarash derm atitisstomatiisthrombocytopeniathyroiddiseasevomiting-1.00-0.50Favours A1560(2586)实体瘤56.5(3480)58(2776)实体瘤65(2079)实体瘤63(2177)54(2678)实体瘤一61(2284)一Z-Valie p-Value0.0000.000.000.0000.0000.0130.0130.0070.0070.0250.025-12.939-12.9390.000.0100.020 0.0120.0050.0210.03312.097-14.4160.0000.0000.000.0040.0070.0010.0030.0130.017-10.994-9.4160.000.000.0160.0090.028-13.6140.000.0010.0000.010-6.5450.000.0160.0090.028-13.6140.000.000.50Favours B14131.00-1.00FavoursAMeta Analysis图2 严重（3级）的不良反应情况-0.500.00Favours B0.501.008大。不同的药物应用后引起的严重（3级）的不良反应发生率差异较大。其中FabriceAndre等报道的dovitinib（临床试验号：NCT00958971）应用后所致的严重（3级）的不良反应发生率最高7 7.8%(63/81），但是总体来说患者对FGFR1抑制剂引起的不良反应均是可以耐受和调控的。具体情况见表3。2.2.2药物疗效12篇报道涉及的7 0 0 例参与治疗的患者疗效回访时因各种原因失访12 6 例，成功回访57 4例。Meta分析结果显示9种FGFR1抑制剂分别应用后总的疾病控制率达54.5%（313/57 4），其中CR5.9%(34/574)，PR8.9%(51/57 4)，SD 39.7%(2 2 8/57 4);治疗无效发生PD45.5%（2 6 1/57 4）。临床试验证明FGFR1 抑制剂对部分实体瘤的治疗有一定疗效。纳人研究的12 篇临床试验报道分别来自不同的专家组，选择的实体瘤种类不尽相同，疗效亦不尽相同。比如Ki Sun Jung等研究的pazopanib用于局部晚期或转移性非透明细胞型肾细胞癌患者后（临床试验号NCT01538238）总的疾病控制率8 9.2%(25/28)，取得了很好的治疗效果。然而Charu Aggar-wal等研究的AZD4547用于鳞状细胞肺癌患者后（临床试验号NCT02965378）总的疾病控制率7.4%(2/27），未收到预期的治疗效果。具体情况见表3。3讨论FGFR1基因所编码的蛋白质是属于成纤维细胞不良事件编号患者总不良事件严重不良事件回访例数发生率发生率（等级3)例数113299.2%(131/132)52.3%(69/132)276100%(76/76)76%(58/76)32996.6%(28/29)55%(16/29)48099%(79/80)50%(40/80)52768697.7%(84/86)19.8%(17/86)72676.9%(20/26)3.8%(1/26)876100%(76/76)34.2%(26/76)99100%(9/9)104881.3%(39/48)41.7%(20/48)11301281100%(81/81)63/81(77.8%)合计70096.7%(623/643)47.3%(317/670)Medical Laboratory Science and Clinics,2024,Vol.35,No.325.9%(7/27)0/医学检验与临床2 0 2 4年第35卷第3期生长因子受体（FGFR）家族成员之一，目前已确定了四种FGFRs，即 FGFR1、FG FR2、FG FR3和FGFR4。FC FR1是一种跨膜蛋白质，属于受体酪氨酸激酶，当FGF与FGFR1胞外段结合后，受体细胞内段酪氨酸激酶活性区首先发生自身磷酸化，然后使受体靶蛋白发生反式磷酸化，通过蛋白质级联反应将配体的信号传递给细胞核。特异性配体与FGFR1结合，触发下游信号级联，包括RAS、M EK-ERK和AKT1，以调节细胞增殖、分化、迁移和血管生成2。FGF/FGFR1信号传递是细胞正常生长所必需的，但当过量时可引起多种疾病，在乳腺癌、脑胶质瘤、肝癌细胞等，都发现有高水平FCFR1的表达。研究表明，在各种癌症中，阻断FGFR1可促进细胞调凋亡或抑制细胞增殖2 9。本文对12 篇FGFR1抑制剂应用的临床试验报道数据进行Meta分析后发现：在药物应用的安全性方面，9 种FGFR1抑制剂应用后几乎所有的患者均出现了至少1种不良反应，总的不良反应率达到96.7%，严重（3级）的不良反应发生率为47.3%，常见的为高血压（14.0%）、转氨酶异常（9.1%）、乏力(4.6%）。总体来说FGFR1抑制剂应用后产生的不良反应患者是可以耐受的。治疗过程中通过密切观察、及时纠正和预防不良反应，是可以保障患者安全应用的。在治疗效果方面，9种FGFR1 抑制剂应用后总的疾病控制率达到54.5%，临床试验研究证明FGFR1 抑制剂对部分实体瘤的治疗疗效是肯定的，但是疾病完全缓解率（CR）和部分缓解率（PR）分表312 篇临床试验报道不良反应及疗效情况汇总表治疗效果CRPR1320503280670270450210763190410280500574 5.9%(34/574)8.9%(51/574)39.7%(228/574)45.5%(261/574)54.5%(313/574)总疾病SDPD7421126817326202181782015418121328控制率8337.1%(51/132)1080%(40/50)389.2%(25/28)3843.3%(29/67)257.4%(2/27)2544.4%(20/45)1338.1%(8/21)1777.6%(59/76)366.7%(6/9)1953.7%(22/41)678.6%(22/28)1962%(31/50)医学检验与临床2 0 2 4年第35卷第3期别只有5.9%和8.9%。由于12 项临床试验分别只针对某种或某几种实体瘤的治疗，并且临床资料中关于肿瘤的病理类型、基因变异情况等的信息不是很全，在进一步临床试验研究中，可以针对不同病理类型、基因变异以及不同部位实体瘤的患者分别进行相关的研究，同时可以考虑通过改变给药剂量或/和考虑联合用药以达到减少不良反应、增强抗肿瘤效果的治疗目的。本研究还存在一定的不足之处。纳入的研究资料较少。本文涉及的FGFR1抑制剂的临床试验报道均为I/II期临床试验数据。在 Clinical trials.gov注册的关于FGFR1抑制剂临床试验有32 项，但是数据未全部公布，本研究只对9 种FCFR1抑制剂的12 篇临床试验报告数据中的不良反应和药效学数据进行了分析。参考文献1 李锋.8 p11 骨髓增殖综合征的研究现状A.中国实验血液学杂志,2 0 13,2 1(4):10 7 3-10 7 7.2 Chen Y,Xie X Y,Li X Y,et al.FGFR antagonist in-duces protective autophagy in FGFR1-amplified br-east cancer cellj.Biochemical and Biophysical Rese-arch Communications,2016,474(1):1-7.3王云,韩正祥.FGFR1 抑制剂Ponatinib对乳腺癌细胞增殖凋亡的影响.现代肿瘤医学,2 0 17,2 5(0 8):1196-1203.4刘勇世,张志培,赖远阳,等.FGFR1抑制剂PD173074经诱导自噬逆转人肺腺癌HCC827细胞对厄罗替尼耐药).临床与病理杂志,2 0 19,39(11):2 341-2 348.5 Malgorzata Czyz,Klaus Holzmann.Fibroblast GrowthFactor Receptor Signaling in Skin Cancers J.Cells,2019,8(6):540.6 Zheng Y,Su C,Zhao L,et al.mAb MDR1-modifiedchitosan nanoparticles overcome acquired EGFR-TKI resistance through two potential therapeutic tar-gets modulation 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