脑室-腹腔分流术治疗高颅压性肺腺癌软脑膜转移12例.pdf

医药前沿 2024年1月 第14卷第1期 临床医学 75脑室-腹腔分流术治疗高颅压性肺腺癌软脑膜转移 12 例程昭锦，袁红平，牛华涛，陈 军，徐 竹，李晓全，左 频，范耀东（通信作者）（北京大学肿瘤医院云南医院 神经外科 云南 昆明 650118）【摘要】目的：分享 12 例脑室-腹腔分流术（VP）治疗高颅压性肺腺癌软脑膜转移的经验。方法：回顾性分析云南省肿瘤医院神经外科 2021 年 18 月经脑室-腹腔分流术治疗高颅压性肺癌软脑膜转移患者 12 例，患者早期甘露醇快速静滴脱水有效果，但 4 7 d 后效果变差。10 例患者首次腰椎穿刺测定颅内压均 300 mmH2O（具体值见表1），2 例患者初测颅内压正常，随病情进展，间隔时间测定 2 3 次后颅内压大于 300 mmH2O。12 例患者均送检两次脑脊液细胞学，2 例检出癌细胞。全部患者均行 VP 分流术，经患者知情同意后选择可调压分流管。结果：12 例患者术后高颅压症状均明显改善，无手术相关并发症。结合术后综合治疗，随访 5 16 个月，死亡 3 例，存活 8 例，失访 1 例，总体效果较好。结论：VP 分流术可有效控制肺癌柔脑膜转移所致的高颅压，减少因进行性高颅压所致的患者神经功能障碍或死亡，为后续有效抗肿瘤治疗赢得时间。【关键词】肺腺癌；脑室-腹腔分流术；软脑膜转移；高颅压【中图分类号】R473【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）01-0075-03在所有恶性肿瘤中，肺癌发病率及病死率最高，3%5%的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者在初诊时就出现软脑膜转移（leptomeningeal metastasis,LM）1，其中 84%96%为腺癌，约 1/3 LM患者合并脑实质转移2。软脑膜是大脑表面的一层薄膜，当肿瘤细胞转移并侵入软脑膜和蛛网膜下腔的脑脊液中增殖、播散时，就形成真正意义上的 LM。LM 是晚期肺癌的严重并发症，进展迅速、病死率高，预后极差。若不积极治疗，生存期仅约 6 8 周3，进行性颅内压增高是 LM 进展迅速、致死率高、致残率高的重要原因之一。因此，如何长期有效地控制颅内压力是临床医生治疗 LM 患者时亟需解决的问题。经脑室-腹腔分流术（ventriculoperitoneal shunt,VP）能够将多余的脑脊液从脑室引流至腹腔，有助于减轻颅内压力，缓解症状，并改善患者的生活质量。本文现分享 12 例 VP 治疗高颅压性肺腺癌软脑膜转移的经验如下。1 资料与方法1.1 一般资料回顾性分析云南省肿瘤医院神经外科 2021 年 18 月经脑室-腹腔分流术治疗高颅压性肺癌软脑膜转移患者 12 例。其中，男 7 例，女 5 例；年龄 32 65 岁；脑脊液细胞学检测均为阴性 12 例；出现头痛进行性加重12例；并发反应迟钝8例、视力下降3例、恶心呕吐10例、颈肩部痛 3 例；增强头颅 MRI 诊断为多处软脑膜强化者3 例（见图 1），余患者影像学报告均未见异常，所有病例侧脑室形态均未见异常。1.2 手术治疗全麻成功后患者取仰卧位，头左偏，右肩部稍垫高，术区常规消毒、铺巾后，取右耳轮上、后各 4 cm作为穿刺点，切开穿刺点处头皮 3 cm，钻骨孔 1 个；取剑突下 4 cm、腹中线切开约 4 cm，逐层向深部分离至腹膜腔，于头部、腹部两切口间形成皮下隧道，置可调压抗虹吸脑室腹腔分流管；切开颅骨孔内硬膜，穿刺右侧脑室三角区，置入深度距颅骨外板 7.0 8.0 cm，见脑脊液顺畅流出，连接分流泵及各组件，检查整套分流系统通畅后，腹膜切开小口，分流管腹腔端置入腹腔，分层缝合，术毕。分流泵初压设定为 200 mmH2O（1 mmH2O 0.0 098 kPa），后期根据颅内压引起的症状进行调压。表 1 12 例 NSCLC-LM 患者行 VP 分流术治疗状态及随访结果序号 性别 年龄临床分期术前病理术前颅内压（mmH2O）脑脊液细胞学随访时间/月状态1男46肺腺癌380阴性12存活2男53肺腺癌540阴性8死亡3男65肺腺癌320阴性9失访4男44肺腺癌300阴性10存活5男55肺腺癌420阳性9存活6男38肺腺癌360阴性13存活7男47肺腺癌320阴性10死亡8女32肺腺癌360阴性16存活9女43肺腺癌440阴性14存活10女45肺腺癌340阳性11存活11女51肺腺癌520阴性8存活12女58肺腺癌470阴性5死亡2 结果2.1 手术效果与术后处理12 例患者颅高压症状较术前明显改善，常规复查头胸腹部 CT 平扫，未见明显颅内出血或硬膜外下血肿、积液，无腹部切口疝形成，分流管放置位置正常，未见明显并发症。术后 10 例患者行脑脊液 ctDNA 的 NGS 检基金项目：云南省教育厅科学研究基金项目资助（2019J1274）；云南省科技厅科技计划项目资助（202001AY070001-080）。76 医药前沿 2024年1月 第14卷第1期 临床医学测，据此决定术后是否可行靶向药物治疗或其他治疗，2 例因经济原因未行 NGS 检测，继续术前治疗。注：53 岁男性患者 MRI 增强图像，可见左侧小脑半球软脑膜强化线性明显（红色箭头所示）。图 1 头颅增强 MRI 典型的软脑膜线性强化明显图 2 脑脊液细胞学 HE 染色，在 40 倍显微镜下显示癌细胞图 3 VP 分流手术体位2.2 随访随访 5 16 个月，3 例患者死亡（1 例严重肺部感染，2 例肺部病情进展后放弃治疗），8 例患者存活（其中 2 例后期出现多发脑转移病灶），1 例失访。3 讨论NSCLC-LM 的发病率约为 3.8%5，驱动基因阳性的NSCLC 占 58.8%，其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突变占 46.5%，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因融合占 11.5%，c-ros癌基因1基因（c-ros oncogene 1,ROS-1）融合占0.8%7。大量数据显示，相对于驱动基因野生型 NSCLC，LM 在阳性 NSCLC 患者中发病率更高6-10。与脑实质内转移瘤不同，LM 患者没有脑实质内的肿瘤，而是因肿瘤细胞侵袭至软脑膜和蛛网膜下腔，导致颅内脑脊液的吸收和回流受阻，从而引起顽固性和进行性颅内压增高。在影像学上，有些患者显示出脑室扩大，但更常见的情况是脑室未扩大，这可能导致高颅压症状的漏诊。3.1 LM 的临床表现LM 患者临床表现复杂多变，形态不一。无临床症状性 LM 往往病情隐匿，不容易被发现；有症状性 LM 往往临床表现比较严重，病情进展较快，合并脑实质转移时更加大了鉴别难度。LM 的主要临床表现有：（1）颅内压增高和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍。（2）脑实质受累及脑膜刺激征。（3）颅神经受累表现。（4）伴有脊膜播散则还可出现马尾神经综合征10。3.2 LM 的诊断标准LM 诊断需要结合临床表现、肿瘤病史、脑脊液细胞学及颅脑增强磁共振 MRI，并合理地排除其他疾病综合判断。主要诊断标准如下 如果脑脊液细胞学阴性，仅满足（1）（2）（3）（5），建议诊断为可能的LM12：（1）具有以下一个或者多个临床症状或体征。（2）恶性肿瘤病史；或者在神经系统症状出现后发现系统性肿瘤。（3）具有以下一个或者多个辅助检查发现。腰椎穿刺示颅内压 200 mmH2O，脑脊液生化检查示蛋白增高、糖减低。颅脑增强 MRI 示硬脑膜增厚、软脑膜线形或条索样强化。循环肿瘤细胞检测脑脊液中存在 ctDNA。（4）脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞；或者脑脊液免疫细胞化学染色显示目标肿瘤细胞的标记物阳性。（5）排除其他疾病。脑脊液细胞学检查是诊断LM 的“金标准”，其特异度为 100%，敏感度为 45%90%12。脑脊液细胞学检查在 LM 诊断中的敏感度和特异度均高于 MRI 和神经临床表现，因此及时进行脑脊液细胞学检查对于早期诊断 LM 至关重要，并被视为首选方法13。多次脑脊液检测可提高细胞学检查的阳性率，单次腰椎穿刺的阳性率仅约为 50%，而进行两次腰椎穿刺可将阳性率提高至 75%85%，但增加进一步腰椎穿刺并未明显提高诊断效果14-15。此外，增加脑脊液标本的采集量（10 mL）和减少标本运输时间（30 min 内）也能提高阳性诊断率10。医药前沿 2024年1月 第14卷第1期 临床医学 773.3 VP 分流手术治疗方式及预后LM 通常在肺癌晚期出现，其发病机制尚不明确，目前尚无确切有效的预防方法。高颅压是其主要临床表现，以往因对该疾病了解不足，未能有效控制颅内压，导致患者常因急性脑疝而死亡。对于交通性、非交通性和正常压力性脑积水，VP 是首选治疗方法。即使没有脑积水，对于颅内高压症状的患者，VP 分流术也有明显优势，能有效控制颅内压力。在本研究中，12 例患者均有肺腺癌病史，最初表现为颅高压症状。尽管脑脊液细胞学检查结果为阴性，但结合腰椎穿刺测得的颅内压力200 mmH2O 和 MRI 显示软脑膜线性强化，我们初步诊断为 LM。经过 VP 分流术治疗后，患者颅内高压症状明显缓解，生存质量显著提高。VP 分流手术虽不是 NSCLC-LM 的治疗措施，但确实可以通过降低顽固性、进行性颅内压力进而减少相应的神经功能损害和死亡的发生，使患者避免高颅压对生命的紧急威胁，为后续治疗争取更多时间，从而短暂性提高患者生存质量，延长患者生存期。VP 分流术本身是高颅压性 LM 的抢救性姑息手术，其目的是暂时解除高颅压对生命的威胁，必须在术后辅以靶向治疗，全身、鞘注或 Ommaya 储液囊化疗，放射治疗及生物治疗等综合性抗肿瘤治疗，以便更好地控制病情进展。文献报道，未经治疗的 LM 患者平均生存期 4 6 周16。VP 分流术在神经外科是一种成熟的术式，并发症较少且可控。需要强调的一点是，LM 患者行 VP 分流术后，存在经分流管发生腹腔种植转移的风险，该风险是 VP术后非常严重的并发症，虽目前尚未有腹腔转移报道，但我们仍不能忽视发生腹腔种植转移的可能性。因此，患者在一定时间内需要进行复查，当出现腹部不适时行相关辅助检查进行排外诊断。在本组病例中均未见任何术后并发症。综上所述，随着肺癌的高发病率及综合治疗后生存时间的延长，NSCLC-LM 患者发病率也逐年提高，这可能与靶向治疗的进展、MRI 的广泛使用、患者及家属生存要求的不断提高以及临床医生的逐步重视有关。目前LM 治疗有限，预后极差，患者生存期短，因此提高 LM的诊治水平势在必行。VP 分流术作为进行性高颅压性LM 综合治疗的重要环节之一，能明显改善 LM 患者的颅高压症状 挽救患者生命，改善生活质量，延长生存期，为后续其他治疗争取时间。【参考文献】1 REMON J,LE RHUN E,BESSE B.Leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer patients:a continuing challenge in the personalized treatment era J.Cancer Treat Rev,2017,53:128-137.2 LIAO B C,LEE J H,LIN C C,et al.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for non-small-cell lung cancer patients with leptomeningeal carcinomatosis J.J Thorac Oncol,2015,10(12):1754-1761.3 APARICIO A,CHAMBERLAIN M C.Neoplastic meningitis J.Curr Neurol Neurosci Rep,2002,2(3):225-235.4 TORRE L A,BRAY F,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics,2012J.CA:A Cancer Journal for Clinicians,2015,65(2):87-108.5 IUCHI T,SHINGYOJI M,ITAKURA M,et al.Frequency of brain metastases in non-small-cell lung cancer,and their association with epidermal growth factor receptor mutations J.Int J Clin Oncol,2015,20(4):674-679.6 LIAO B C,LEE J H,LIN C C,et al.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for non-small-cell lung cancer patients with leptomeningeal carcinomatosis J.J Thorac Oncol,2015,10(12):1754-1761.7 ZHOU Q,SONG Y,ZHANG X,et al.A multicenter survey of first-line treatment patterns and gene aberration test status of patients with unresectable Stage IIIB/IV nonsquamous non-small cell lung cancer in China(CTONG 1506)J.BMC Cancer,2017,17(1):462.8 IUCHI T,SHINGYOJI M,ITAKURA M,et al.Frequency of brain metastases in non-small-cell lung cancer,and their association with epidermal growth factor receptor mutations J.Int J Clin Oncol,2015,20(4):674-679.9 YIN K,LI Y S,ZHENG M M,et al.A molecular graded prognostic assessment(molGPA)model specific for estimating survival in lung cancer patients with leptomeningeal metastases J.Lung Cancer,2019,131:134-138.10 EANO-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours J.Ann Oncol,2017,28（suppl_4）:iv84-iv99.11 陆志琴，蔡婧，曾治民，等敏感驱动基因阳性非小细胞肺癌脑膜转移药物治疗的管理 J中国肺癌杂志，2020,23(8):710-718.12 石远凯，孙燕，于金明，等中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）J中国肺癌杂志，2017,20(1):1-13.13 中华医学会神经病学分会感染性疾病与脑脊液细胞学学组脑膜癌病诊断专家共识 J中华医学杂志，2021,101(11):755-758.14 MA C H,LV Y,JIANG R,et al.Novel method for the detection and quantification of malignant cells in the CSF of patients with leptomeningeal metastasis of lung cancer J.Oncol Lett,2016,11(1):619-623.15 陆志琴，袁源亮，刘安文非小细胞肺癌脑膜转移研究进展 J肿瘤防治研究，2020,47(12):986-991.16 JUNG T Y,CHUNG W K,OH I J.The prognostic significance of surgically treated hydrocephalus in leptomeningeal metastasesJ.Clin Neurol Neurosurg,2014,119:80-83.