利拉鲁肽与西格列汀对早期2型糖尿病肾病患者肾脏血流动力学及NLR、Cys-C、MCP-1的影响.pdf

疑难病杂志 2 0 2 4年3月第2 3卷第3期Chin J Dific and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.3323.D01】10.39 6 9 /j.s s n.16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 3.0 13利拉鲁肽与西格列汀对早期2 型糖尿病肾病患者肾脏血流动力学及 NLR、Cy s-C、M CP-1 的影响论著临床胡杨，李利萍，颜建军,张楠,程木子，张丽莎，张文静，程玲基金项目：2 0 2 2 年度河北省医学科学研究课题计划（2 0 2 2 0 48 6)作者单位：0 56 0 0 2 河北省邯郸市第一医院内分泌一科通信作者：颜建军,E-mail:【摘要】目的探究利拉鲁肽与西格列汀对早期2 型糖尿病肾病(T2DN）患者肾脏血流动力学及中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR）、血清胱抑素C(CysC）、单核细胞趋化因子-1(MCP-1）的影响。方法选取2 0 2 0 年12 月一2022年12 月邯郸市第一医院内分泌一科收治的早期T2DN患者110 例为研究对象。按随机数排秩法将患者分为对照组（n=55)与观察组（n=55）。对照组予以西格列汀治疗,观察组予以利拉鲁肽联合西格列汀治疗,2 组患者均治疗12 周。比较2 组疗效、血糖指标、双肾主动脉(MRA)和叶间动脉(IRA)的肾脏血流动力学指标、NLR、Cy s-C、M CP-1以及不良反应发生情况,分析尿蛋白排泄率(UAER）与血清NLR、C y s C、M C P-1的关系。结果观察组总有效率为90.91%，高于对照组的6 7.2 7%（x/P=9.290/0.002）。治疗12 周后,2 组HbA1。、FPG、2 h PG 水平较治疗前降低，且观察组低于对照组（t/P=4.222/0.001、6.0 6 4/0.0 0 1、6.6 48/0.0 0 1）;2 组IRA、M RA 的Vdmin、V s m a x 较治疗前升高，且观察组较对照组升高更明显（t/P=3.733/0.001、6.8 0 0/0.0 0 1,2.59 8/0.0 11、2.0 43/0.0 43）;2 组IRA、MRA的PI、RI 较治疗前降低，且观察组较对照组降低更明显（t/P=4.194/0.001、3.9 33/0.0 0 1,3.2 6 5/0.0 0 1、6.171/0.001）;2 组UAER、NLR、C y s-C、M C P-1水平较治疗前明显降低，且观察组较对照组降低更明显（t/P=14.534/0.001、2.6 0 9/0.0 10、9.7 9 5/0.0 0 1、6.6 18/0.0 0 1);Pe a r s o n 分析,NLR、Cy s-C、M CP-1与UAER均呈正相关（r=0.513、0.7 6 4、0.6 8 5,P均 0.0 0 1）。2 组不良反应发生率比较差异无统计学意义（x/P=0.910/0.340）。结论利拉鲁肽联合西格列汀治疗早期T2DN具有良好疗效,可有效改善肾脏血流动力学，调节NLR、Cy s-C、M CP-1水平，保护肾功能。【关键词】2 型糖尿病肾病;利拉鲁肽；西格列汀；肾功能；血流动力学；中性粒细胞/淋巴细胞比值;胱抑素C;单核细胞趋化因子-1【中图分类号】R587.2Effects of liraglutide and selegiline on renal hemodynamics and NLR,Cys-C,and MCP-1 in patients with early stagetype 2 diabetic nephropathy Hu Yang,Li Liping,Yan Jianjun,Zhang Nan,Cheng Muzi,Zhang Lisha,Zhang Wenjing,Cheng Ling.Department of Endocrinology,Handan First Hospital,Hebei Province,Handan 056002,ChinaFunding program:2022 Hebei Provincial Medical Science Research Project Program(20220486)Corresponding author:Yan Jianjun,E-mail:yanzhen9991 AbstractObjective To investigate the effects of liraglutide and selegiline on renal hemodynamics and neutro-phil/lymphocyte ratio(NLR),serum cystatin C(CysC),and monocyte chemoattractant-1(MCP-1)in patients with early-onsettype 2 diabetic nephropathy(T2DN).The effects of NLR,serum cystatin C(CysC),and monocyte chemokine-1(MCP-1).Methods One hundred and ten patients with early T2DN admitted to the Department of Endocrinology I of the First Hos-pital of Handan City from December 2020 to December 2022 were selected as study subjects.The patients were divided intoobservation group(n=55)and control group(n=55)according to random number ranking method.The control group wastreated with selegiline and the observation group was treated with liraglutide combined with selegiline for 12 weeks.Wecompared the efficacy,glycemic indexes,renal hemodynamic indexes in both renal aorta(MRA)and interlobar artery(IRA),NLR,Cys-C,MCP-1,and the occurrence of adverse reactions between the two groups,and analyzed the relationship be-tween urinary protein excretion rate(UAER)and serum NLR,CysC,and MCP-1.Results The total effective rate of the ob-【文献标识码】A324.servation group was 90.91%,higher than that of the control group,which was 6727%(X/P=9290/0.002).After 12 weeksof treatment,the levels of HbA 1c,FPG,and 2 h PG in the 2 groups were lower than those before treatment,and the obser-vation group was lower than the control group(t/P=4222/0.001,6.064/0.001,6.648/0.001);Vdmin and Vsmax of IRAand MRA in the 2 groups were elevated compared with those before treatment,and the elevation was more obvious in theobservation group than the control group(t/P=3.733/0.001,6.800/0.001,2.598/0.011,2.043/0.043);the PI and RI of IRA andMRAof group 2 were reduced compared with those before treatment,and the reduction was more obvious in the observa-tion group than in the control group(t/P=4.194/0.001,3.933/0.001,3.265/0.001,6.171/0.001);2 groups UAER,NLR,Cys-C,and MCP-1levels were reduced compared with those before treatment,and the reduction was more obvious in theobservation group than the control group(t/P=14.534/0.001,2.609/0.010,9.795/0.001,6.618/0.001);Pearsons analysis,NLR,Cys-C,and MCP-1 were positively corelated with UAER(r=0.513,20.764,0.685,all P0.05），具有可比性。本研究已取得医院伦理委员会批准（HDYY2020013），患者及家属知情同意并签署知情同意书。1.2病例选择标准（1)纳人标准:符合中国2型糖尿病防治指南(2 0 2 0 年版)51 中有关2 型糖尿病诊断标准,且符合 Mogensen 中有关糖尿病肾病诊断标准；年龄 18 岁；尿蛋白排泄率（UAER）2 0 0g/min或2 4h尿蛋白定量大于0.5g;糖化血红蛋白7%9%；近期3个月内未用药物治疗，且未使用肾毒性药物。（2）排除标准：重要脏器功能严重不全者；对研究药物过敏者；合并恶性肿瘤者；严重感染性疾病、内分泌、出血性疾病者；免疫功能疾病者;不遵从医嘱者;认知障碍不能配合本研究者。1.3治疗方法2 组患者人组后,先予常规降糖饮食（低盐、低脂、低胆固醇、低蛋白）运动和调节血脂治疗，有高血压者给予降压药（除ACEI/ARB等药物,避免影响本研究所用药物药效）,血压控制至140/9 0 mmHg。对照组仅加用西格列汀（MerckSharp&DohmeItaliaSPA公司，批准文号H20140152)100mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽（NovoNordiskA/S公司，批准文号J20160037）治疗，第1周起始剂量为0.6mg/d,第2 周根据临床反馈结果增加剂量至疑难病杂志 2 0 2 4 年3月第2 3卷第3期Chin J Dific and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.31.2mg/d肌内注射,耐受者可在第3周增至1.8 mg/d。4周为1 疗程,2 组患者均治疗3个疗程。1.4观察指标与方法1.4.1血糖检测:治疗前、治疗12 周后抽取患者清晨空腹肘静脉血 3ml,使用糖化血红蛋白测定仪(Beck-manDCA2000)检测糖化血红蛋白（HbAi。）水平，全自动生化分析仪（BeckmanDXC800）检测空腹血糖(FPG)、餐后 2 h 血糖(2 hPG)水平。1.4.2肾脏血流动力学检测：治疗前、治疗12 周后，采用彩色超声仪（迈瑞医疗器械有限公司，型号DC-26,探头频率3.5MHz，血流声束夹角30 脉冲范围直径2 mm)在腹主动脉两侧测量肾脏血流动力学指标。根据彩色血流信号，在肾门处肾主动脉（MRA）、叶间动脉(IRA)测量两侧3 5个心动周期的平均值，包括舒张期最小血流速度（minimumdiastolicbloodflowvelocity，V d m i n）、收缩期最大血流速度（maximalsystolic flow velocity，Vs m a x）、搏动指数（pulsatility in-dex,PI)阻力指数(resist index,RI)0。1.4.3血清中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、胱抑素C(Cys-C）、单核细胞趋化因子-1（MCP-1）水平检测：治疗前、治疗12 周后,分别抽取患者清晨时的空腹肘静脉血3ml,离心留取上层血清备用。采用SYS-MEXpocH-100i全自动血液分析仪（北京平利洋医疗设备有限公司）检测血液中性粒细胞、淋巴细胞水平7 ;2 h内利用日立7 6 0 0 全自动生化分析仪（日本奥林巴斯公司)以双抗体夹心酶联免疫吸附法检测Cys-C、M CP-1水平。试剂盒均购自美国R&D公司。1.4.4尿液白蛋白水平、UAER检测：治疗前、治疗12周后,收集2 4h内尿液样本，免疫比浊法检测尿白蛋白水平,计算UAER=尿白蛋白（mg/ml）尿量（ml/24 h)。1.4.57不良反应：记录2 组治疗期间不良反应发生情况。1.5疗效判断标准治疗4 个疗程后,参考中华中医药学会肾病分会制定的标准8 ,从炎性反应、血糖水平、肾功能角度评估疗效,各指标血糖指标（FPG、2h PG、H b A l。）、肾功能指标（UAER)降低值 50%为显效，降低值2 0%50%为有效，2 0%为无效。总有效率=（显效+有效）/总例数10 0%。1.6统计学方法应用SPSS22.0软件进行数据分析。计数资料以频数或率（%）表示，比较行x检验，等级资料行秩和检验；正态分布的计量资料以x土s表示，2 组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配325.对t检验；相关性采用Pearson相关性分析。P0.05为差异具有统计学意义。2 结 果2.12组疗效比较治疗12 周后观察组总有效率为90.91%，高于对照组的6 7.2 7%，差异有统计学意义(P0.01),见表1。表1对照组与观察组疗效比较【例(%)】Tab.1Comparison of total effective rate between the controlgroup and the observation group组别例数显效对照组5513(23.64)观察组5520(36.36)Z/值P值2.22 组治疗前后血糖指标比较治疗12 周后,2 组HbAic、FPG、2 h PG 水平较治疗前降低（P0.01）,且观察组低于对照组（P0.01）,见表2。表2 又对照组与观察组治疗前后血糖指标比较（s)Tab.2Comparison of blood glucose indexes before and aftertreatment between the control group and theobservation group组别时间HbA1e(%)FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)对照组治疗前10.23 1.72(n=55)治疗后8.25 1.52观察组治疗前10.19 1.70(n=55)治疗后7.05 1.46t/P对照组内值11.928/0.001 7.939/0.001 13.007/0.001t/P观察组组内值18.082/0.00115.815/0.001 21.097/0.001t/P治疗后组间值4.222/0.001 6.064/0.0016.648/0.0012.32 组治疗前后肾脏血流动力学指标比较治疗12周后，2 组IRA、M RA 的Vdmin、Vs ma x 较治疗前明显升高,IRA、M RA 的PI、RI 较治疗前明显降低（P0.01或0.0 5）,且观察组高于/低于对照组（P0.01或0.0 5),见表3。2.42 组治疗前后 UAER、NLR、Cy s-C、M CP-1 水平比较治疗12 周后,2 组UAER、NLR、Cy s-C、M CP-1水平较治疗前降低（P0.01)，且观察组低于对照组(P0.01),见表4。2.5NLR、Cy s-C、M CP-1与UAER相关性分析Pear-son相关性分析显示,NLR、C y s-C、M C P-1与UAER均呈正相关（r=0.513、0.7 6 4、0.6 8 5,P均 0.0 0 1）。有效24(43.64)18(32.73)30(54.55)5(9.09)Z=2.617X=9.2900.0100.0027.34 1.214.20 2.146.19 0.7411.33 1.717.33 1.2314.27 2.225.34 0.739.32 1.45无效总有效率(%)67.2790.91326.Tab.3(Comparison of renal hemodynamic indexes before and after treatment in the control group and the observation group组别时间Vdmin(cm/s)对照组治疗前7.55 1.63(n=55)治疗后9.26 2.18观察组治疗前7.80 1.55(n=55)治疗后11.37 3.58t/P对照组内值4.659/0.001t/P观察组组内值6.787/0.001 10.771/0.001t/P治疗后组间值3.733/0.0016.800/0.001Tab.4 Comparison of UAER,NLR,Cys-C,and MCP-1 levels between the control group and the observation group组别MCP-1(ng/L)对照组治疗前(n=55)治疗后观察组治疗前(n=55)治疗后t/P对照组内值t/P观察组组内值t/P治疗后组间值疑难病杂志 2 0 2 4年3月第2 3卷第3期Chin J Diffic and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.3表3对照组与观察组治疗前后肾脏血流动力学指标比较（s）IRAVsmax(cm/s)20.20 3.823.16 3.1820.20 3.4727.76 3.8814.430/0.001表4对照组与观察组UAER、NLR、Cy s-C、M CP-1水平比较（元s）时间UAER(g/min)240.81 30.87183.77 17.35234.94 28.42137.45 16.0511.946/0.00122.152/0.00114.534/0.001MRAPIRI1.27 0.310.64 0.031.16 0.230.53 0.041,24 0.280.63 0.040.98 0.220.50 0.042.113/0.03716.316/0.0015.415/0.00117.043/0.0014.194/0.0013.933/0.001NLR2.20 0.421.71 0.382.19 0.411.55 0.256.416/0.0019.884/0.0012.609/0.010Vdmin(cm/s)11.42 2.7014.65 4.1411.28 2.5216.80 4.534.846/0.0017.897/0.0012.598/0.011Cys-C(mg/L)1.37 0.361.23 0,241.26 0.420.80 0.222.400/0.0187.195/0.0019.795/0.001Vsmax(cm/s)45.87 4.8347.95 5.1644.51 4.7049.97 5.212.183/0.0315.771/0.0012.043/0.043PI1.38 0.281.27 0.261.37 0.241.14 0.142.135/0.0356.139/0.00111.395/0.0013.265/0.00116.171/0.001154.04 30.0894.60 20.28156.24 27.5269.25 19.8912.151/0.00119.000/0.0016.618/0.001RI0.70 0.060.65 0.040.71 0.050.59 0.065.142/0.0012.6不良反应比较治疗期间对照组发生低血糖10例,腹胀5例，食欲减退3例，恶心呕吐6 例，腹泻2例，不良反应发生率为47.2 7%（2 6/55）；观察组发生低血糖12 例，腹胀4例，食欲减退3例，恶心呕吐7例，腹泻4例，头晕1例，不良反应发生率为56.36%（31/55）,2 组不良反应发生率比较差异无统计学意义(x/P=0.910/0.340)。3讨论长期高血糖状态下,T2DM患者的肾小球毛细血管会发生微细损伤，滤过屏障逐渐通透，导致大分子物质(如蛋白质)通过滤过屏障而进人尿液中9。此外，肾小管上皮细胞的代谢功能受到影响，导致尿酸等代谢产物无法及时排出体外，从而进一步加重了肾脏损伤。在肾小球滤过膜受损严重的情况下，肾小球逐渐硬化和纤维化,形成慢性肾脏病。因此,控制早期T2DM 的血糖水平非常重要,以预防或延缓肾病的发生。本研究中，治疗12 周后，观察组的总有效率为90.91%,高于对照组的6 7.2 7%，且前者的HbA1cFPG、2 h PG 水平较对照组明显降低。分析与两药发挥协同作用,共同抑制葡萄糖的生成和吸收,降低血糖水平相关。西格列汀是目前常规使用的胰岛素增敏剂,可通过下调肝脏中异生糖表达从而抑制体内葡萄糖的合成,在肝脏中降低了糖原的分解和减少了新陈代谢的产生10 。但T2DN的发生与发展涉及多种病理生理机制，包括炎性反应、氧化应激、蛋白质代谢异常等,在已经出现肾损伤的T2DN群体中，仅从肝脏渠道调节血糖无法理想控制肾病进展。国外一项研究发现,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂可以通过激活GLP-1受体增加胰岛素的分泌,抑制葡萄糖的生成和吸收,从而降低血糖水平12 。利拉鲁肽作为一种GLP-1受体激动剂在国内研究中也有所运用。如张哲等13 研究结果表明,利拉鲁肽可以通过调控AMPK/mTOR自噬信号调节T2DM大鼠的心肌炎性反应、氧化应激、心肌细胞调亡因子等相关蛋白表达，进一步改善大鼠的高血糖、高血脂状态。而张晓飞等14则发现,CLP-1受体激动剂在治疗T2DM 的同时,还可以改善肾功能和肾脏微循环,在一定程度上抑制肾小球硬化、积液及纤维化。这表明,利拉鲁肽在保护肾脏功能角度具有一定优势。血流动力学检查结果表明,2 组患者治疗后肾脏血流动力学指标IRA、M RA 的Vdmin、V s m a x 均升高，且观察组各项指标改善程度明显高于对照组。究其原因,西格列汀是一种二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂,能够抑制 DPP-4 酶的活性并提高内源性 GLP-1 的浓度,从而降低血糖水平，但对肾脏血流动力学指标没有明显影响。而利拉鲁肽直接作用于 CLP-1刺激胰岛素的分泌,并延缓胃肠道的葡萄糖吸收15。利拉鲁肽和西格列汀分别从不同渠道相互协同，使血糖水平更加稳定,降低低血糖的风险。疑难病杂志 2 0 2 4 年3月第2 3卷第3期Chin J Dific and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.3从炎性反应角度看，长期高血糖状态导致局部炎性反应明显,免疫功能降低16 。本结果表明,2 组治疗后NLR及炎性介质因子Cys-C、M CP-1水平较治疗前明显降低，且观察组炎性反应水平更低，表明利拉鲁肽和西格列汀协同作用可以加快缓解局部炎性反应状态。为了分析炎性因子对肾脏的影响,本研究纳人UAER进行分析,发现 NLR、Cy s-C、M CP-1均与UAER呈正相关,且观察组治疗后UAER水平低于对照组，表明利拉鲁肽和西格列汀在降低局部炎性因子水平后可以进一步缓解高血糖对肾脏的负担。另外,在T2DN发生的早期阶段，Cys-C、M CP-1水平已经升高，提示Cys-C、M CP-1可能是较为敏感的早期肾病指标,且与UAER存在密切联系,可能作为早期肾病的一个潜在指标17 19 。本结果显示，观察组的治疗总有效率高于对照组，联合用药的整体效果优于单项用药，分析与上述患者血糖水平降低、炎性反应缓解、肾功能改善相关；且本研究2 组不良反应比较差异无统计学意义，提示联合用药具有较好的安全性。综上所述，利拉鲁肽联合西格列汀治疗早期T2DN具有良好疗效,可有效改善肾脏血流动力学,调节NLR、Cy s-C、M CP-1水平,保护肾功能。利益冲突：所有作者声明无利益冲突作者贡献声明胡杨、李利萍、颜建军：设计研究方案，实施研究过程、论文撰写、统计学分析；张楠、程木子、张丽莎、张文静、程玲：病例收集整理、论文审核、提出建议参考文献1 Chikoti S,Mahwish UN,Raju SB,et al.Gender bias in the geneticvulnerability towards type 2 diabetes and diabetic nephropathy:Roleof forkhead box protein3 transcription factor gene variantsJ.Gene,2021,774(1):145426.D01:10.1016/j.gene.2021.145426.2Elkazzaz SK,Khodeer DM,El Fayoumi HM,et al.Role of sodiumglucose cotransporter type 2 inhibitors dapagliflozin on diabetic ne-phropathy in rats;Inflammation,angiogenesis and apoptosis J.Life 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