中国基层医疗机构基础胰岛素的使用现状和选择的新思路.pdf

1药品评价 Drug Evaluation 2024,21（1）作者简介：谷伟军，主任医师、教授、博士生导师。研究方向：垂体、性腺、肾上腺、糖尿病等内分泌代谢疾病。E-mail: 中国基层医疗机构基础胰岛素的使用现状和选择的新思路谷伟军解放军总医院第一医学中心，北京100853摘要：近年来，国家越来越重视基层医疗机构的服务质量，但是目前糖尿病的基层医疗现状并不令人十分满意。这与我国基层医疗机构的医护人员对基础胰岛素的认识不足有一定关系。本文从基础胰岛素在中国基层医疗机构的应用现状、使用障碍原因分析入手，重点比较基础胰岛素类似物（包括德谷胰岛素与甘精胰岛素）的有效性和安全性。结合近几年胰岛素集中采购的介绍，希望本文为中国基层医疗机构的基础胰岛素选择提供新的思路，从而更好地改善中国基层医疗机构的血糖控制。关键词：基础胰岛素；德谷胰岛素；甘精胰岛素；基层医疗DOI:10.19939/ki.1672-2809.2024.01.01Current Situation and Solutions of Basal Insulin Use in Primary Healthcare Institution in ChinaGU WeijunThe First Medical Center of PLA General Hospital,Beijing 100853,China.Abstract:In recent years,the country has paid close attention to the service quality of primary medical institutions,but the current situation of basic primary care for diabetes is not satisfactory.This is related to the insufficient understanding of basic insulin in primary healthcare in China.This review starts with the current application status of basal insulin in primary medical institutions in China and the analysis of the reasons for its applicable plight,with a focus on comparing the effectiveness and safety of basal insulin analogues(including insulin degludec and insulin glargine).Based on the introduction of volume-based insulin procurement in recent years,it is hoped that the review will help to rationally select basal insulin and improve blood glucose control in primary medical institutions in China.Key words:Basal insulin;Degludec;Glargine;Primary healthcare institution新视野2023 年 4 月，国家卫生健康委召开 2023 年全国卫生健康工作会议。会议强调，要全面贯彻落实党的二十大精神，“增强农村卫生服务能力，兜住兜牢底线；全面加强基层卫生健康管理，提升服务水平”“推动医疗服务重心下移、资源下沉”1。目前，中国基层医疗机构的总体服务质量不高，尤其是糖尿病患者的血糖控制不佳。这与药物使用不足或者不当相关，尤其中国基层医护对基础胰岛素的认识还不足。本文就基础胰岛素的有效性与安全性评价做一简单评价，结合胰岛素带量采购的新政，希望为中国基层医疗机构的血糖控制提供一个新的思路。1 基层医疗机构的糖尿病防控现状2023 年 4 月 7 日，国家卫生健康委召开全国卫生健康工作会议，再次强调“全面加强基层卫生健康管理，推动健全短缺药供应保障能力”“加强基层和紧缺人才队伍培养”1。可见，我国医疗改革正向基层医疗机构深入开展。基层医疗卫生机构已作为国民“健康守门人”，包括乡镇卫生院、社区卫生服务中心(站)、村卫生室、医务室、门诊部和诊所等2。我国糖尿病就诊现状也是以基层为主力军，87%糖尿病患者在基层就诊3。目前，我国糖尿病的控制现状仍处于“一高三低”，即患病率高、知晓率低、治疗率低、控制率低4。农村地区人群的糖尿病知晓率（24.6%vs38.7%）、治疗率（21.5%vs32.7%）及控制率（38.6%vs40.8%）低于城市人群3。我国城市社区的血糖达标率只有 40.84%，远低于美国国家健康营养调查数据的糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）达标率（20032006 年：57.1%）3。中国农村糖尿病的死亡风险高于城市糖尿病患者（RR：2.17vs1.83）5。2药品评价 Drug Evaluation 2024,21（1）医疗资源配置不均、区域经济发展不平衡、用药理念差异5-7等，是导致我国农村糖尿病防控不佳的深层原因。全国 298 个监测点、8109 例糖尿病的调查研究显示，城市的规范管理率远高于农村（42.5%vs36.8%），经济略强的东部地区规范管理率也高于中部地区（42.6%vs34.6%）8。从药物使用的角度看，农村地区以口服降糖药为主（56.25%）、胰岛素使用率为 18.65%7，农村糖尿病患者胰岛素使用比例不及城市患者的一半（7.4%vs18.2%）3。城市的社区用药也同样以口服药为主（86.83%），仅 5.83%的患者使用胰岛素9。目前这种以口服药为主的用药结构无法全面控制长期血糖，随着老年化程度加深，1 亿多糖尿病人群的病程逐渐延长，细胞功能逐渐衰减，血糖达标就会变得越来越难。因此，近期的国内指南基层口服降糖药物联合及起始胰岛素治疗 2 型糖尿病中国专家共识指出：当口服药无法控制控制血糖，就应该及早启用联用胰岛素控制血糖10。2 基础医疗机构的胰岛素使用现状中国 2 型糖尿病防治指南（2020 版）推荐早期应严格安全的降糖、开启胰岛素或胰岛素联合不同机制的口服降糖药治疗11。但是，我国胰岛素的起始使用普遍存在临床惰性，即 2 型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）未能在适当的时机起始胰岛素治疗或胰岛素强化治疗12。中国 T2DM 起始胰岛素较晚，平均病程达到 7.94 年，且起始胰岛素多采用预混人胰岛素（38.1%）或预混胰岛素类似物（31.3%），基础胰岛素类似物只占 3.96%，上述起始方案的重度低血糖发生率分别 0.11、0.05、0.02 事件/人年13。A1chieve 研究的中国亚组分析也显示：中国人群口服降糖药无法血糖达标的T2DM 患者采用门冬胰岛素 30，总体低血糖在 1.35事件/人年，且增重 0.3kg14。而国内 ORBIT 研究（甘精胰岛素、地特胰岛素、中效胰岛素治疗口服药无法实现血糖达标的 T2DM 患者）也提示，我国的基础胰岛素低血糖发生率为 2.07 事件/人年，甚至略高于预混胰岛素。因此，我国基础胰岛素种类也需要进一步改进15。当前基层糖尿病用药现状存在多个原因，包括：医生对早期使用胰岛素认识不足，医生和患者对于低血糖的恐惧，认为注射方式繁琐，护士对胰岛素知识和技能掌握较弱，忽视患者教育，这就导致基层机构使用胰岛素的比例低于城市16。长期血糖控制不佳严重影响持续性糖尿病管理，最终导致并发症出现，反而进一步追加糖尿病的治疗费用。目前对于基础胰岛素的剂量方面方案明显优化不足，在基础胰岛素临床应用常见问题指导建议三十三问17指出：我国基础胰岛素的起始剂量偏低，基础胰岛素治疗的优化方案存在不足，调整剂量不及时。为了解决基层医疗机构的胰岛素使用困局，就必须推荐简单方便、依从性更高的胰岛素制剂。下文从新型基础胰岛素德谷胰岛素举例提出解决新的思路。3 新型基础胰岛素的有效性与安全性评价自 1922 年胰岛素首次用于治疗糖尿病以来，胰岛素已经在临床上应用 100 余年。尽管胰岛素注射不太方便，价格略贵，但降糖幅度最强18。目前糖尿病的治疗理念是要模拟生理性胰岛素分泌，推荐方案是基础胰岛素联合餐时胰岛素19。基础胰岛素更推荐基础胰岛素类似物；与人胰岛素相比，基础胰岛素类似物的低血糖更少20。目前中国上市的基础胰岛素类似物有甘精胰岛素 U100、甘精胰岛素 U300、地特胰岛素、德谷胰岛素。下文就以德谷胰岛素为主，比较不同基础胰岛素类似物的特点。3.1 药代动力学/药物效应动力学方面德谷胰岛素是目前半衰期（t1/2）最长的胰岛素类似物，t1/2长达 25.4h，远高于地特胰岛素（t1/2：57h）、甘精胰岛素 U100（t1/2：12h）、甘精胰岛素 U300（t1/2：19h），起效时间大约是 24h，作用持续时间 42h，远高于其他基础胰岛素类似物（地特胰岛素为 2024h，甘精胰岛素 U100 为 24h，甘精胰岛素 U300 为 36h），能真正做到浓度分布更均匀，作用曲线更平缓、平稳无峰20-22。经过多次注射后，德谷胰岛素的血糖变异性最小，其日内变异率比甘精胰岛素 U100 低 40%，比甘精胰岛素U300 低 37%；德谷胰岛素的日间变异性也显著低于甘精胰岛素 U100、甘精胰岛素 U30023。3.2 降糖疗效多项临床研究及真实世界研究均显示，德谷胰岛素对空腹血糖（fastingplasmaglucose,FPG）的控制优于甘精胰岛素 U100/U300 的降糖疗效。DEVOTE研究24（德谷胰岛素或甘精胰岛素 U100 治疗 T2DM的心血管安全性研究，观察时间 24 周）显示，长病程 T2DM（平均病程 16.4 年）有心血管高风险的患者，德谷胰岛素降低 FPG 的幅度更大终点 FPG（7.13.1）mmol/Lvs（7.73.2）mmol/L，P0.001。BEGINONCELONG 研究（观察德谷胰岛素或甘精胰3药品评价 Drug Evaluation 2024,21（1）岛素 U100 在未使用过胰岛素的 T2DM 患者中的长期疗效与安全性）也提示，通过 104 周的治疗，德谷胰岛素对 HbA1c 降幅类似于甘精胰岛素 U100，但是 FPG 降幅更明显（两者降幅差值为 0.36mmol/L，P=0.02），两者胰岛素用量、对体重的影响也均相似25；BRIGHT 研究是头对头比较德谷胰岛素与甘精胰岛素 U300 在未使用过胰岛素的 T2DM 患者中的治疗达标（treat-to-target）临床研究，以第 24 周的HbA1c 达标率（7%）（不伴有低血糖）、FPG 达标（4.45.6mmol/L）为评估终点。结果显示，未使用胰岛素治疗的 T2DM 患者经过 24 周的治疗，起始德谷胰岛素比甘精胰岛素 U300 改善 FPG 更为显著（两组 FPG 的降幅差值为 0.43mmol/L），对 HbA1c 降幅、HbA1c 达标率（且无低血糖）与甘精胰岛素 U300 相似，而两者胰岛素用量和对体重影响也没有显著差异26。EU-TREAT 是一项多中心、回顾性、非干预数据的临床研究，旨在评估临床上成年 T2DM 从其他基础胰岛素（餐时胰岛素联用口服降糖药）转换为德谷胰岛素治疗的疗效，结果提示：德谷胰岛素治疗 6 个月可进一步有效降低 HbA1c。T2DM 治疗 12个月后的 HbA1c 能进一步降低 0.5%，FPG 进一步降低 1.5mmol/L，胰岛素使用剂量也减少 2.7U/d27。一项真实世界研究（ReFLecT）也表明，对于血糖控制不佳的 T2DM 患者，在从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗一年后，均可进一步降低 HbA1c、FPG，并且降低胰岛素使用量28。总之，对于不同病情的糖尿病患者，起始使用德谷胰岛素或转为德谷胰岛素均进一步降低 HbA1c、FPG，降低胰岛素使用量28。3.3 药物安全性药物安全性是影响临床医师尤其是基层医生选择药物的重要因素。SWITCHPRO 研究（交叉设计德谷胰岛素与甘精胰岛素 U100 对血糖波动的研究）显示，德谷胰岛素可有效改善低血糖风险的 T2DM 患者的血糖波动，葡萄糖目标范围内时间（timeinrange，TIR）高于甘精胰岛素 U100（72.1%vs70.7%，P=0.03），德谷胰岛素能减少夜间的低于目标范围时间（timebelowrange，TBR）（血糖 3.9mmol/L，TBR 差值为 12.7min/夜）、减少夜间的低血糖事件（血糖 11.1mmol/L 或 HbA1c9%）或伴明显高血糖症状的新诊断 T2DM 患者；1 种口服降糖药规范治疗 3 个月以上，HbA1c 仍未达标的患者。胰岛素起始剂量可根据体重计算，通常0.10.3U kg-1 d-1起始基础胰岛素；HbA1c8%者，0.20.3U kg-1 d-1起始；体质量指数25kg/m2者，0.3Ukg-1d-1起始。5 药品带量采购后的价格可及2021 年，我国开展药品集中采购（VBP）后，药品平均降价 47.67%。部分胰岛素降价均在 70%左右；从全国来看，医疗机构首年采购需求量约 2.1亿支，涉及采购金额约 170 亿元，节约超 90 亿元。中选产品价格均降到 80 元/支以下，部分中选产品低于20元/支，惠及全国1000万使用胰岛素患者33。基础胰岛素的降价也同样令人瞩目。甘精胰岛素注射液从 163.1 元/支降至 69 元/支；U300 的价格是 U100 的 1.4 倍。德谷胰岛素经过多次调价，2019 年 3 月，我国部分省份集中采购后德谷胰岛4药品评价 Drug Evaluation 2024,21（1）素从 222.72 元/支调整为 191.44 元/支。2022 年，德谷胰岛素注射液价格也从 191.44 元/支降至 82.2元/支，而笔芯的价格仅为 79.2 元/支33。目前多省的德谷胰岛素价格 80 多元/支，极大减少了患者负担。国内的药物经济学研究也显示34：我国使用德谷胰岛素组的各种慢性并发症累积发病率均有所降低，患者生命年增加，生命年、质量调整生命年增加 0.049 年、0.076 年，直接医疗成本降低 24377 元/年。胰岛素降价后还需要保证药品质量，原研胰岛素在安全性和疗效方面有大量的临床证据积累。2022 年落实国家组织胰岛素专项集中带量采购政策专家共识指出35：对于初次使用胰岛素的患者或部分轻症患者，建议优先使用中选胰岛素产品。6 结语胰岛素是实现基层医疗机构血糖进一步达标的有力工具。目前我国的基层机构存在胰岛素使用惰性问题，必须从观念上和经济上来解决这一问题。基础胰岛素能够很好地改善基层机构的血糖控制，尤其是德谷胰岛素疗效肯定，安全性好，是基层医生的优选降糖武器。相信随着胰岛素带量采购的推广，胰岛素将让更多患者获益，未来几年基础医疗机构的糖尿病控制将会提升一个新的台阶。参考文献1 国家卫生健康委员会.健康中国公众号 EB/OL.https:/ 陈倩,冯磊.我国基层医疗卫生机构患者安全问题及其解决路径研究 J.中国全科医学,2021,24(13):1585-1591.3 孙子林,李红,李凯利,等.基层糖尿病微血管病变筛查与防治专家共识 J.中国医学前沿杂志(电子版),2018,10(2):17-25.4 邢小燕,陈琳,史玲,等.提升基层胰岛素应用能力,推进社区糖尿病规范化管理 J.中华全科医师杂志,2021,20(7):723-725.5 BRAGGF,HOLMESMV,IONAA,etal.Associationbetweendiabetesandcause-specificmortalityinruralandurbanareasofChinaJ.JAMA,2017,317(3):280-289.6 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Hospital,Tianjin 300121,China.Abstract:Objective To analyze the use of narcotic drugs in a hospital from 2019 to 2022,in order to strengthen the standardized management of the use of narcotic drugs and ensure the rational use of narcotic drugs in clinical practice.Methods The use data of narcotic drugs from 2019 to 2022 were retrieved from the hospital information system,including the name,specification,quantity and consumption amount of drugs,and the proportion of sales amount,frequency of medication(DDDs),limited daily cost(DDC),and the ranking ratio of consumption amount and DDDs(B/A)were calculated for each 基金项目：天津市人民医院科研项目（2022YJ020）作者简介：高靓，硕士，主管药师。研究方向：抗肿瘤药物临床研究。E-mail:通信作者：赵振营，博士，主任药师。研究方向：心血管药物临床研究。E-mail:Metab,2018,20(3):689-697.28 FADINIGP,FEHERM,HANSENTK,etal.Switchingtodegludecfromotherbasalinsulinsisassociatedwithreducedhypoglycemiarates:aprospectivestudyJ.JClinEndocrinolMetab,2019,104(12):5977-5990.29 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定稿日期：2024-01-19