脂肪因子网膜素在激素依赖性肿瘤中的研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学脂肪因子网膜素在激素依赖性肿瘤中的研究进展盛腈腈周云晓(.浙江大学医学院附属第四医院妇科浙江 义乌 .浙江大学医学院附属第一医院妇科杭州):/通信作者:周云晓:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:脂肪组织除具有储能作用外还具有强大的内分泌功能其可分泌多种生物活性因子且其分泌的脂肪因子网膜素可能与激素依赖性肿瘤()的发生发展密切相关 肥胖可能增加子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌等 患者的死亡风险但目前其相关作用机制仍不明确 新型脂肪因子网膜素可能在不同类型肿瘤中发挥不同作用其本身结构特点与肿瘤部位和(或)肿瘤类型可能是其发挥不同作用的重要因素未来有望成为有价值的肿瘤标志物及肿瘤治疗新靶点关键词:激素依赖性肿瘤脂肪因子网膜素子宫内膜癌乳腺癌前列腺癌 .:.:.()./.:肥胖已经成为一种流行病 近年来包括肿瘤在内的与肥胖相关代谢性疾病的发生率也随之上升尤其是激素依赖性肿瘤()即部分肿瘤的生长与一定的激素水平相关如雌孕激素依赖的乳腺癌、雄激素依赖的前列腺癌、雌激素依赖的子宫内膜癌()等 现有研究表明肥胖可能会增加 的发病及死亡风险但目前其相关机制尚不明确 肥胖与肿瘤的发生发展可能存在共同的信号代谢通路除促进肿瘤细胞的生长和分化外脂肪组织特别是肿瘤微环境中的脂肪组织可能主要通过分泌脂肪因子(瘦素、脂联素、白细胞介素、趋化因子等)参与并诱导机体处于慢性炎症状态进而触发基因突变促进肿瘤细胞的发生发展 然而目前熟知的脂肪因子(脂联素、瘦素等)多在不同类型肿瘤中发挥相似的作用如肿瘤细胞巨噬细胞之间的相互作用缺乏组织器官靶向的作用 而新型脂肪因子网膜素可能在不同类型肿瘤中发挥不同作用其本身结构特点与肿瘤部位和(或)肿瘤类型可能是其发挥不同作用的重要因素 现就网膜素的结构功能特点及其对不同 的作用予以综述 网膜素的结构与功能特点.结构特点网膜素最初于 年由美国马里兰大学的 等从人网膜脂肪组织的互补 文库()鉴定出其是一种分子量为医学综述 年 月第 卷第 期 的脂肪因子 网膜素 及网膜素 基因均位于染色体 且均由 个内含子和 个外显子组成 表达后的网膜素由 个氨基酸组成其分子量为.网膜素 的 端不稳定通常其第 位和第 位氨基酸之间易发生断裂表现为脱去 个高度疏水区的分泌信号肽后形成相对稳定的分泌性多肽这种多肽的相对分子量为.网膜素 与网膜素 为同系物两者的氨基酸具有 的同一性故称原始网膜素为网膜素 网膜素 通常在间皮细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达特别是在多种细胞(脂肪细胞、潘氏细胞及肠道杯状细胞等)以及多种组织器官(胸腺、卵巢、睾丸、气管)中表达 肠道中通常可以检测到可溶性和刷状缘膜结合型的网膜素其中膜结合形式被认为是肠乳铁蛋白受体故又称为肠凝集素 等.功能特点网膜脂肪组织是循环网膜素的主要来源优先表达网膜素因此网膜素 是血液循环中循环网膜素的主要形式且网膜素 是目前主要的研究对象 网膜素 主要由潘氏细胞分泌并释放入小肠内腔因此其在小肠内高表达在循环中几乎检测不到 内凝集蛋白()同系物可以结合微生物糖链但不能结合人类糖链因此脂肪因子可能在抗菌防御中发挥作用 网膜素 是一种新的脂肪储备特异性分泌型脂肪因子其通过蛋白激酶(/)依赖机制在某些细胞中发挥促增殖、促生长、促进血管生成功能从而导致一系列有利于肿瘤发展和进展的细胞事件 肥胖与部分癌症的患病风险增加有关部分研究认为低循环 水平可能只是肥胖代谢效应的标志而不是网膜素通过促进磷脂酰肌醇激酶()/通路促进肿瘤的发生发展 基础实验发现网膜素 可通过促进间充质干细胞增殖、抑制细胞凋亡以及/信号通路促进间充质干细胞生长 而现有研究认为间充质干细胞作为肿瘤微环境的组成部分可以促进肿瘤生长且间充质基因程序的激活也是晚期肿瘤的特征之一 综上网膜素可通过局部增强癌细胞的/信号通路激活肿瘤细胞摄取葡萄糖从而促进肿瘤的发生但健康个体和肿瘤个体的网膜素水平存在高度差异 不同类型肿瘤的网膜素水平也存在高度差异 评估不同肿瘤组织中网膜素 表达情况的研究发现雄激素依赖的前列腺癌患者的循环网膜素水平升高而雌孕激素依赖的乳腺癌患者的循环网膜素 水平较低 网膜素在 中的作用.网膜素与 发生在子宫内膜上皮大部分为雌激素依赖性属于典型的 网膜素在 中可能发挥抗肿瘤作用 近年来 的发病率和死亡率逐年升高预计 年的致死率较 年增加.在中国 作为女性常见恶性肿瘤之一其发病率亦逐年攀升且平均发病年龄趋于年轻化 近年来 的手术方式得到改进出现了前哨淋巴结定位以及微创子宫、输卵管和卵巢切除术等标准术式 癌症基因组图谱数据加深了人们对 生物异质性的理解也为复发性 及晚期 的靶向治疗提供了更多选择 发病率和死亡率均呈上升趋势但目前其病因还不明确 随着代谢性疾病及肥胖症发生率的持续上升亟待寻找新的预防和治疗方法以解决 的诊治 目前最多见的 通常为型 其机制通常为 雌二醇对肿瘤细胞/信号转导通路的激活作用肥胖和多囊卵巢综合征等多为 的高危因素 等的 分析发现多囊卵巢综合征患者的循环网膜素 水平明显低于健康女性表明网膜素 可能在多囊卵巢综合征的病理过程中发挥作用亦可能在 中发挥作用 等进一步研究发现多囊卵巢综合征中网膜素 水平的下降可能与循环中某些促炎性细胞因子的上调有关说明网膜素 可能在其中发挥抗炎性细胞因子的作用 而脂联素的抗炎性细胞因子作用与胰岛素样生长因子 和胰岛素样生长因子 受体信号通路有关 研究显示 患者的循环网膜素 水平较低 另有研究认为 基因的稳定表达对子宫内膜样腺癌细胞有抑制作用增加 的表达可抑制环加氧酶 和 细胞淋巴瘤/白血病 的表达等从而达到抗肿瘤增殖、促凋亡的目的但其确切机制有待进一步研究 另一项关于绝经后女性循环 水平及其与 预后的相关性研究表明高循环 水平与 患者更好的预后相关医学综述 年 月第 卷第 期 但以上研究结果均需进一步研究的验证.网膜素与前列腺癌前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一是最常诊断的男性非皮肤肿瘤也是雄激素依赖的 网膜素可能在其中发挥保护性作用 研究表明超重和肥胖男性的前列腺癌复发风险增加且与更高的全因死亡率和前列腺癌特异性死亡率相关 前列腺癌患者的循环网膜素水平呈升高趋势但是目前肥胖与前列腺癌预后欠佳相关的生理机制仍不明确可能与肥胖前列腺癌患者体内的促炎性细胞因子水平升高以及脂肪量过剩相关的代谢异常有关 目前根治性治疗前列腺癌的治愈率高但大部分患者在根治性治疗后 年内复发或发生转移进展 局部前列腺癌患者的长期生存率很高但即使在强化多模式治疗后转移性前列腺癌在很大程度上仍然无法治愈 目前学者对于晚期前列腺癌的促癌机制的研究正在衍生出更为有效的治疗策略 雄激素对前列腺癌细胞生长具有刺激作用雄激素剥夺治疗是前列腺癌发生转移的主要治疗方法之一可抑制雄激素受体信号转导但接受雄激素剥夺治疗前列腺癌患者的代谢综合征、心血管疾病和糖尿病的患病风险增加目前还不清楚这是治疗的直接结果还是与之前存在的代谢特征(如高胰岛素血症和肥胖)有关肥胖和代谢综合征也与前列腺癌的进展和更差的预后有关这可能由高胰岛素血症、高炎症因子血症、高瘦素血症和菌血症驱动 网膜素作为新型抗炎脂肪因子是促进前列腺癌发生发展的原因之一张力等的研究显示前列腺癌组网膜素水平升高且与高密度脂蛋白、前列腺特异性抗原水平升高呈正相关 回归分析发现血清网膜素 可能是前列腺癌的独立影响因素其与前列腺的发生发展密切相关 进一步的研究显示前列腺癌患者的循环 水平明显高于良性前列腺增生患者且根据受试者工作特征曲线发现网膜素 诊断前列腺癌的灵敏度达.特异度达.表明网膜素 可作为诊断前列腺癌的指标之一另有研究显示前列腺癌患者的循环网膜素水平明显高于前列腺增生患者且与前列腺增生患者相比前列腺癌患者除了网膜素和前列腺特异性抗原水平升高外其血管内皮生长因子等相关指标亦升高 但上述研究没有进一步深入探讨网膜素 水平升高的原因及其与雄激素水平和代谢的相关性.网膜素与乳腺癌乳腺癌是世界范围内最常见的女性恶性肿瘤之一 研究发现乳腺癌患者循环网膜素呈低水平 目前乳腺癌的治疗需同时考虑分子亚型和局部肿瘤负荷初级常规手术不再是所有患者的最佳选择 转移性乳腺癌的治疗目标是延长患者生存期和维持其生活质量 内分泌疗法、人类表皮生长因子受体 靶向治疗以及新的其他靶向疗法的进一步成熟和应用使转移性乳腺癌的长期控制日益成为现实 乳腺癌多发生于乳腺上皮组织其发病机制通常包括乳腺癌基因突变、促癌相关通路的激活及肿瘤免疫微环境的改变等研究认为肥胖、细胞代谢失调与乳腺癌之间存在联系 肥胖可能与雌激素受体阳性乳腺癌有关其原因可能是循环胰岛素和葡萄糖水平的上升以及脂肪组织衍生的雌激素、脂肪因子和炎症介质等的改变 等在中枢性肥胖与乳腺癌相关性机制的研究中发现肥胖患者产生的网膜素水平较低其通过调节非编码 改变了癌细胞与脂肪细胞的转录谱由细胞外囊泡介导的癌细胞和脂肪细胞之间的持续信息交换使脂肪细胞转变为致癌细胞 可见网膜素水平的下降可能间接促使脂肪细胞转变为癌细胞 有研究发现循环网膜素 可能是绝经后女性乳腺癌发生以及心脏代谢风险交叉点的生物标志物之一网膜素 与乳腺肿瘤代谢、炎症生物标志物水平以及癌症分期和浸润淋巴结数量呈负相关 但其在诊断、预后以及治疗潜力评估方面的应用有待进一步研究 等发现乳腺癌组织中 基因的表达明显低于邻近正常组织 但目前尚无相关实验验证不同类型乳腺癌与网膜素之间的关系 尽管目前评估 基因表达水平与乳腺癌关系的数据有限但已在乳腺癌中观察到循环 水平较低的趋势.网膜素与其他肿瘤 除了典型的(、乳腺癌、前列腺癌等)外 基因在其他肿瘤中可能通过影响 介导的肿瘤促生长途径发挥作用结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤发病率和死亡率均较高 等对循环网膜素与结直肠癌患者预后相关性的研究发现循环网膜素水平与医学综述 年 月第 卷第 期 结肠癌的 分期和淋巴结转移密切相关其中高水平血浆网膜素 是结直肠癌术后复发以及患者生存预后更差的独立危险因素 等进一步发现跨膜蛋白 在结直肠癌中表达其功能与网膜素 等有关 表达缺失时网膜素 产生不足这可能导致结直肠癌的发生 等发现 基因的异常表达与胃癌的临床病理特征相关通常胃癌组织中的 基因水平高于正常胃黏膜组织 以上研究结果表明 基因可能具有作为抗癌药物的潜力且可能具有预测肿瘤预后的作用 但 等认为循环 水平与癌症之间没有特定关系综上在不同肿瘤以及不同个体中循环 水平的变化可能不同 基因可能只是肿瘤发生的局部因素 小 结网膜素为新型的脂肪因子之一主要来源于内脏脂肪组织其在不同类型肿瘤中发挥不同作用而肿瘤部位和(或)肿瘤类型可能是其发挥不同作用的重要因素 目前认为在雄激素依赖的肿瘤中患者局部或全身的 表达增加而在雌孕激素依赖的肿瘤中 的表达下调 此外网膜素的稳定表达能否作为妇科肿瘤的保护性因素且其能否进一步应用于妇科肿瘤的诊治需要深入研究 另外网膜素水平的改变与肿瘤相关体脂改变的关系有待确定且其能否进一步影响 预后也需要进一步探讨 深入研究 基因及其在信号通路中的作用将有助于确定其对肿瘤生物学和代谢后果的机制 未来网膜素有望成为有价值的肿瘤标志物及肿瘤治疗新靶点参考文献 .:.()():.():.():.:.():.:.()():.().():.:.():.():.()/.:.():.():.:.():.张力梁朝朝张礼刚等.血清网膜素 与前列腺癌的相关性研究.现代泌尿生殖肿瘤杂志():.:.():.():.:.():.:.:.():.():.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .:.姚兰陈书成.过表达 能抑制人子宫内膜癌 细胞的增殖并诱导其凋亡.肿瘤():.陈书成姚兰.肠凝集素 稳定表达对裸鼠人子宫内膜癌 细胞移植瘤生长的影响.肿瘤():.()():.:.():.:.:.():.(/):.:.():.:.:.:.():.:.():.():.():.:.():.():.():.():.:.():.:.():.收稿日期:修回日期:编辑:李瑾医学综述 年 月第 卷第 期