循环微RNA在卵巢癌中的研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学循环微 在卵巢癌中的研究进展柏萍娟叶璐秦赟娜揭由坤(江西省妇幼保健院病理科南昌):/基金项目:江西省中医药管理局科技计划项目()通信作者:揭由坤:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:卵巢癌症状出现较晚目前尚缺乏早期筛查及有效治疗方法病死率居女性生殖道肿瘤首位 因此全面了解卵巢癌进展的分子机制、识别新型生物标志物、发现新药的潜在靶点尤为重要 微()异常表达参与卵巢癌的发生发展 肿瘤细胞分泌的 可在体液中检测出来循环 水平与临床疾病的发生发展密切相关可用于预测卵巢癌的预后和疗效 未来明确循环 在卵巢癌中的作用机制、发现新型肿瘤标志物可以为疾病的治疗提供新思路关键词:卵巢癌循环微 生物标志物 :.:.().:卵巢癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一超过 的卵巢癌患者确诊时即为晚期期和期患者的 年生存率不足 癌胚抗原()和人类附睾蛋白()是目前监测卵巢癌较成熟的标志物但其敏感性、预测性和特异性均较有限 因此目前急需寻找新型的灵敏度高、非侵入性的卵巢癌生物标志物 微(/)是一类进化上相对保守的长度为 个核苷酸的单链内源性非编码 通过与信使 靶标的 非翻译区或开放阅读框区结合参与转录后调控导致其降解或翻译抑制 研究发现卵巢癌组织中的 表达异常这对于卵巢癌的预测、治疗和预防具有重要意义 此外来自单核细胞、血浆和外泌体的 可通过血流在细胞、组织和器官间相互作用 循环 在肿瘤的发生和转移中具有重要作用可作为经济有效的非侵入性肿瘤生物标志物 现就循环 在卵巢癌中的研究进展予以综述医学综述 年 月第 卷第 期 信号通路调控 在卵巢癌病理机制中的作用.人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因()/磷脂酰肌醇激酶()/蛋白激酶(/)信号通路 通过与靶基因相互作用在分子信号通路中发挥调控作用 是/信号通路的负调节因子也是肿瘤抑制因子参与肿瘤细胞增殖、侵袭和凋亡 等研究发现在卵巢癌 和 细胞中下调 表达可抑制 表达并通过抑制/信号转导通路减少细胞增殖增加细胞凋亡 可通过抑制 表达和/信号转导增加导管形成和细胞迁移 此外 可直接靶向磷脂酰肌醇二磷酸 激酶催化亚基 和磷脂酰肌醇二磷酸激酶催化亚基 阻断/轴激活抑制卵巢癌细胞增殖 等发现 与表皮生长因子受体表达呈负相关 丢失可通过激活表皮生长因子受体/通路促进卵巢癌细胞迁移和侵袭.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白()/与转化生长因子()/信号通路 是 的下游途径受结节性硬化症负调控 可通过靶向 非翻译区下调结节性硬化症 表达促进卵巢癌细胞增殖和侵袭 此外、和 可通过阻断卵巢癌中的 表达增强肿瘤细胞对顺铂治疗的敏感性/信号通路在卵巢癌的发展过程中起关键作用特别是上皮间充质转化()过程既往研究表明 可通过直接靶向 抑制 在卵巢癌细胞中触发的 等研究发现 可通过/信号通路调控 表达以及细胞生长和死亡过程 另有研究表明 可通过阻断其功能靶点 诱导高级别浆液性卵巢癌的 过表达可增强细胞的存活、迁移和侵袭能力以及对化疗药物的抵抗力./促分裂原活化的蛋白激酶()信号通路 簇在不同肿瘤中通常低表达 可与 基因结合包括、和 家族通过靶向高迁移率族蛋白 基因抑制肿瘤活性 可直接阻断细胞周期调节因子和 信号组件包括生长因子受体结合蛋白 和核糖体蛋白 激酶 研究表明 可通过靶向/信号通路恢复卵巢癌细胞的药物敏感性 核因子()是一种参与细胞免疫、增殖、炎症和肿瘤进展的转录因子 可直接与(一种 调节因子)结合并通过激活 信号通路介导顺铂耐药还有研究显示 可通过调控细胞周期、和细胞凋亡抑制卵巢癌的发生还可通过与 激酶 的 非翻译区结合增强 激酶 和 信号的活性 此外 可通过调控 激酶 的表达影响肿瘤微环境调节卵巢癌的炎症反应和卵巢癌细胞增殖 循环 在卵巢癌早期诊断中的应用.子宫内膜异位症相关卵巢癌的循环 近年关于/互补 微阵列或组织阵列的研究揭示了卵巢癌的全基因组转录改变 不同的 在卵巢癌中过表达或表达下调提示 可能参与恶性肿瘤细胞的转化和增殖目前已发现多种有效定量 的方法主要包括克隆测序、印迹法、蛋白质印迹法、微阵列芯片、反转录定量聚合酶链反应等这些定量方法在卵巢癌诊断中具有较高的灵敏度和特异度可提高诊断的准确率 等发现血清、和 可用于浆液性卵巢癌的诊断 位于染色体.上在 肿瘤抑制中发挥重要作用可调节、细胞周期蛋白、和 基因增强子同源物 等与转化相关因子的表达 另有研究通过比较正常对照者、子宫内膜异位症患者和子宫内膜异位症相关卵巢癌患者、水平发现 是所有肿瘤类型中扩增最高的癌基因之一因此循环 过表达可能参与子宫内膜异位症相关卵巢癌的发生 这些差异表达的循环 或可成为早期卵巢癌诊断的生物标志物医学综述 年 月第 卷第 期 .血清循环 在卵巢癌中的表达差异肿瘤特异性循环 可作为筛查早期卵巢癌的非侵入性生物标志物 等采用反转录定量聚合酶链反应检测 例卵巢癌患者与 例正常对照者血清 表达情况结果发现卵巢癌患者的、和 表达异常 等评估全血 图谱发现卵巢癌患者的 高表达、和 的表达水平则显著降低 另有研究证实卵巢癌患者血清中 个(、和)表达下调 个 (、和)表达上调此外与健康对照者相比卵巢癌患者的、和 表达上调 等报道显示 和 联合检测是高级别浆液性卵巢癌患者手术完全切除的潜在指标 作为 的成熟形式可直接靶向野生型 而 是一种在高级别浆液性卵巢癌中发生突变的蛋白 是一种循环炎症 在疾病分期较高的卵巢癌患者中表达下调 等提出与健康对照者相比上皮性卵巢癌患者血清中的、和 表达下调而 和 表达上调由此认为血清 可能是一种诊断卵巢早熟的特异性生物标志物 可通过靶向真核翻译起始因子 结合蛋白 抑制卵巢癌细胞的侵袭和迁移 另有研究发现高级别浆液性卵巢癌患者的循环(、和)表达上调 家族通过调节 参与肿瘤的启动和肿瘤细胞增殖 此外锌指 盒结合蛋白 和锌指 盒结合蛋白 可调节上皮钙黏素的表达和肿瘤细胞的极性 综上 家族在卵巢癌诊断和预后方面具有一定应用价值 循环 在卵巢癌中的预后价值.与卵巢癌组织类型和分期相关的循环 循环 水平的改变与卵巢癌患者的预后相关 家族不仅可作为上皮性卵巢癌的诊断标志物还可作为评估预后和治疗反应的有效指标 等研究表明循环、和 的表达水平与疾病分期和组织类型有关此外 和 高表达与上皮性卵巢癌患者的疗效和总生存期()降低有关 等研究 家族成员(和)在卵巢癌中的预后价值发现 高表达与患者 年 显著相关而 低表达与 延长相关 和 研究表明在/期卵巢癌患者中血浆 水平降低与较差的无进展生存期相关表明 可作为卵巢癌患者预后的预测指标 此外 表达上调与卵巢癌患者较高的国际妇产科联盟分期、晚期肿瘤分级、较低的 以及较差的预后有关 另有研究表明肿瘤抑制因子 表达上调可诱导人卵巢癌细胞凋亡.与卵巢癌临床预后相关的循环 研究表明 与淋巴结转移和疾病分期显著相关血清 的表达水平与卵巢癌患者预后相关虽然目前关于 过表达与肿瘤发生发展相关性的分子机制尚不清楚但其潜在靶点(如/和/、和)可能参与其中 此外血清 水平在卵巢癌早期(/期)和术后无残留肿瘤患者中显著升高且卵巢癌患者血清 水平升高与无进展生存期和 呈正相关表明 与卵巢癌患者预后密切相关 循环 在卵巢癌治疗中的潜力近年 图谱技术不断完善 图谱有助于更好地识别和制订个性化的卵巢癌治疗方案循环 表达谱不仅可补充患者治疗信息还可用于监测治疗和预测耐药性动态监测循环 有助于提示卵巢癌的疗效及药物耐药的机制和预后 研究发现 家族成员与卵巢癌的化疗敏感性有关且与接受标准化疗的患者相比接受贝伐单抗治疗的患者 水平与 相关 等研究显示 可直接靶向 微管蛋白并抑制其表达增加其对微管结合型化疗药物埃坡霉素、紫杉醇和长春新碱的敏感性 等分析地西他滨和卡铂治疗的复发性卵巢癌患者血浆标本的 图谱结果发现、和 水平改变进一步比较对顺铂敏感和顺铂耐药卵巢癌细胞的 表达谱发现肿瘤细胞对顺铂的耐药性与、医学综述 年 月第 卷第 期 、和 水 平 升 高 以 及 水平降低有关 与卵巢癌相关的外泌体源性循环.外泌体源性 外泌体是多囊泡体分离的直径 的膜结合型脂蛋白纳米颗粒外泌体与质膜融合并释放到细胞外空间 外泌体存在于所有细胞外液中包括血液、母乳、尿液、精液、脑脊液和卵泡液约 的循环 被包裹在外泌体中可携带蛋白质、信使 和 通过在细胞间移动蛋白质组和基因组物质参与细胞间通信 外泌体可在相邻细胞与远距离细胞之间运输 外泌体中的 有助于细胞间通信并可作为人类疾病的标志物 总之富集于外泌体中并通过外泌体转移至靶细胞调控其靶基因的表达水平、信号转导和生物学行为在卵巢癌细胞增殖、侵袭、迁移、血管生成以及调节免疫等方面起关键作用.卵巢癌相关的外泌体 有研究发现卵巢癌患者、良性肿瘤患者和健康对照者表达上皮细胞黏附分子的外泌体存在显著差异且卵巢癌患者全血来源性外泌体中的、和 表达水平升高 此外外泌体 家族的表达可能与肿瘤的进展有关且与国际妇产科联盟/期患者相比国际妇产科联盟/期患者 和 水平显著升高 外泌体 通过与凋亡蛋白酶激活因子结合抑制卵巢癌细胞凋亡并导致化疗耐药且外泌体、与卵巢癌的不良结局相关 尿液 可能起源于血液循环并通过肾脏排泄 等研究发现尿液 是一种肿瘤抑制因子与健康对照者相比卵巢癌患者的尿液 水平显著升高 等研究发现、水平升高与卵巢癌患者无进展生存期相关而 水平升高与 相关 因此检测体液中差异表达的外泌体 是一种无创检测手段可根据其表达水平变化指导个性化治疗在卵巢癌诊疗中具有一定潜力 小 结循环 作为卵巢癌的生物标志物主要应用于卵巢癌患者的筛查、早期诊断、预后监测及对化疗的敏感性等方面 目前关于循环 的研究仍处于初级阶段且关于卵巢癌患者循环 水平变化的研究样本量较小相关研究结果也缺乏一致性 卵巢癌中的 表达谱定量数据具有高度重复性血液中的 与其他体液中 表达的相关性目前尚未完全阐明 未来进一步探讨循环 与卵巢癌生物标志物的关系、提高其诊断的灵敏度和特异度可以为疾病的治疗提供新依据参考文献 .():.:.():.():.().():.():.():.:.():.:./.():.():./.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .:.()().():.():.():./.:.():.():.:.():./.():.:.:.:.:.:./().:.():.():.():.:.():.:.():.():.():.():.:.():.():.:.():.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():./.():.():.():.():.():.():.():.:.:.()():.():.():.:.()():./.():.():.:.():.():.:.():.():.():.():.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪医学综述 年 月第 卷第 期