血液透析患者发生高磷血症风险预测模型的构建与评估 (1).pdf

基金项目:湖北省教育厅自然科学研究计划项目(B2017024);湖北省宜昌市医疗卫生研究项目(A20-2-002)作者单位:443003三峡大学第一临床医学院(宜昌市中心人民医院)肾内科(李轩维、李文来、马聪媛、朱平);443001 宜昌,三峡大学第二临床医学院(三峡大学附属仁和医院)内分泌科(李玥)通信作者:朱平,电子信箱:topgan2000 血液透析患者发生高磷血症风险预测模型的构建与评估李轩维李文来李玥马聪媛朱平摘要目的分析尿毒症患者血液透析期间发生高磷血症的危险因素,构建列线图模型,并验证模型的预测效果。方法选取2019 年 1 月 2022 年 5 月在三峡大学第一临床医学院(宜昌市中心人民医院)规律血液透析的患者为研究对象,收集其血液透析的临床资料,经最小绝对收缩和选择算子(Lasso)回归、十折交叉验证法获得高磷血症最佳危险预测因子子集,并采用多因素 Logistic 回归分析确定高磷血症的危险预测因子,建立预测模型。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线、C 指数、校准曲线图和决策曲线分析来评估预测模型的预测能力、区分度、校准和临床实用性。结果共纳入 200 例血液透析患者,发生磷高磷血症 166 例,发生率为 83%。多因素 Logistic 回归分析结果显示,甲状旁腺素、血肌酐、转铁蛋白饱和度为血液透析患者发生高磷血症的独立危险因素。基于以上影响因素建立列线图模型,构建的列线图预测模型预测尿毒症患者血液透析期间发生高磷血症的曲线下面积为 0.824(95%CI:0.750 0.897),经内部验证 C 指数可达到 0.784,具有良好的区分度与一致性。结论基于尿毒症患者血液透析期间发生高磷血症的危险因素建立列线图预测模型,可为临床医生评估血液透析患者高磷血症发生率提供理论依据,具有临床指导价值。关键词血液透析高磷血症风险预测模型中图分类号R459.5文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.04.027Construction and Evaluation of Risk Prediction Model for Hyperphosphatemia in Hemodialysis Patients.LI Xuanwei,LI Wenlai,LI Yue,et al.Department of Nephrology,The First College of Clinical Medical Science,China Three Gorges University(Yichang Central PeoplesHospital),Hubei 443003,ChinaAbstractObjectiveTo analyze the risk factors of hyperphosphatemia in patients with uremia during hemodialysis,construct a no-mogram model,and verify the prediction effect of the model.MethodsPatients receiving maintenance hemodialysis in the First Collegeof Clinical Medical Science,China Three Gorges University(Yichang Central Peoples Hospital)from January 2019 to May 2022 were en-rolled,and their clinical data of hemodialysis were collected.The optimal risk predictor subset of hyperphosphatemia were obtained byminimum absolute contraction and selection operator(Lasso)regression,and 10-fold cross validation method.Multivariate Logistic re-gression analysis was used to determine the risk predictors of hyperphosphatemia,and the prediction model was established.Receiver op-erating characteristic(ROC)curves,consistency index(C-index),calibration curve,and decision curve analysis were used to evaluatethe predictive power,differentiation,calibration,and clinical utility of the prediction model.ResultsAmong 200 hemodialysis patients,166 cases with hyperphosphatemia occurred,with an incidence of 83%.The results of multivariate Logistic regression analysis showed thatparathyroid hormone,serum creatinine and transferrin saturation were independent risk factors for hyperphosphatemia in hemodialysis pa-tients.A nomogram model was established based on the above influencing factors.and it demonstrated that the area under the curve of hy-perphosphatemia in patients with uremia during hemodialysis was 0.824(95%CI:0.750-0.897),and the C-index was up to 0.784after internal verification,with good differentiation and consistency.ConclusionBased on the risk factors of hyperphosphatemia in pa-tients with uremia during hemodialysis,the establishment of a nomogram prediction model can provide a theoretical basis for clinicians toevaluate the incidence of hyperphosphatemia in hemodialysis patients,which has clinical guiding value.Key wordsHemodialysis;Hyperphosphatemia;Risk prediction model慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)目前已成为全球第 16 位可致死亡增加的疾病1。终末期肾病(end-stage kidney disease,ESKD)是 CKD 的终末阶段,此时患者需选择血液透析、肾移植、腹膜透析等任意一种肾脏替代方式来延长生存时间2。据报341医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期论著道,2030 年全球预计需要进行肾脏替代治疗的患者人数将达到 400 万,而未来需进行血液透析治疗的患者更会逐年增加3,4。高磷血症作为血液透析患者的常见并发症,其患病率可高达 55%,所带来的危害可使心血管钙化、出现代谢性骨病(肾性骨营养不良)和继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyper-parathyroidism,SHPT),此外它还与心血管疾病的患病率和病死率增加有关1,5 7。多项研究曾表明高磷血症与死亡风险具有紧密联系,并且既往未有建立高磷血症的临床预测模型研究8 10。故本研究以开发一种有效但简单的预测工具,为临床预测高磷血症提供理论依据。资料和方法1.一般资料与入选标准:选取 2019 年 1 月 2022 年 5 月在宜昌市中心人民医院血液透析的 200例患者为研究对象。其中高磷血症 166 例,血磷正常34 例。终末期肾脏病是指慢性肾脏病发展阶段为GFR 18 岁;确诊为终末期肾脏病;规律性行血液透析治疗 3 个月以上,透析频率3 次/周;2个月内至少有 1 次行电解质及肾功能检查;未服用降磷药物。排除标准:纳入的数据缺失;肾脏替代治疗方式中途更换者;在笔者医院未规律血液透析或死亡患者。本研究已通过笔者医院医学伦理学委员会审核批准(伦理学审批号:2022-157-01)。2.方法:(1)临床资料收集:收集患者性别、年龄、透析后体重、超滤量、是否合并糖尿病、高血压等临床资料。(2)实验室资料收集:收集的资料数据是2019 年 1 月 2022 年 5 月在笔者医院行规律血液透析患者,根据血磷情况分为高磷血症、正常血磷组,收集其临床指标。纳入血液透析的患者于每月初抽血,抽血分为透析前与透析后。透析前抽血的相关指标为血红蛋白(hemoglobin,Hb)、白细胞计数(whiteblood cell,WBC)、血小板计数(platelet,PLT)、二氧化碳(CO2)、磷(P)、钾(K)、钙(Ga)、甲状旁腺素(para-thyroid hormone,PTH)、血 肌 酐(serum creatinine,Scr)、白蛋白(albumin,ALB)、C 反应蛋白(C-reac-tive protein,CRP)、碱性磷酸酶(alkalin phosphatase,AKP)、血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、铁蛋白等;透析后抽血的指标为尿素清除指数(KT/V)、尿素下降率(urea reduction rate,URR)、尿素氮等。以上指标采用迈瑞 BC-6800 全自动血液细胞分析仪与西门子医学全自动仪 ADVIA2400 进行分析。仪器分别购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司和 Siemens Healthcare Diagnostics INC 有限公司,所有的实验检测均由宜昌市中心人民医院检验科完成。(3)列 线 图 模 型 的 创 建 与 验 证:运 用 R 语 言(R4.2.1)中的“glmnet”包进行 Lasso 回归,筛选出的独立危险因素采用十折交叉验证法确定最佳危险预测因子子集,Lasso 模型中的最优参数(lamb-da)通过选择最小标准进行交叉验证,纳入多因素Logistic 回归分析建立风险预测模型。模型的预测能力通过 使 用 受 试 者 工 作 特 征(receiver operatingcharacteristic,ROC)曲线和曲线下面积(area underthe curve,AUC)进行评估。对列线图预测模型的验证采用 Bootstrap 法(重复抽样 1000 次自举重复采样)以计算相对校正的 C 指数。决策曲线分析,通过量化不同阈值概率的净收益来确定列线图预测模型的临床实用性。3.统计学方法:应用 R 语言(R4.2.1)对收集来的数据进行统计分析。计数资料以例数(百分比)n(%)表示并采用 2检验进行组间比较。当计量资料为正态分布时,以均数 标准差(x s)表示,两组间采用 t 检验比较;当计量资料不符合正态分布时,以中位数(四分位数间距)M(Q1,Q3)表示,两组间使用秩和检验比对;对 Lasso 模型筛选出的最优危险因素进一步进行单因素分析,将 P 0.05 的独立危险因素纳入 Logistic 回归进行多因素分析并进行C 指数、Calibration 校正曲线、ROC 曲线、临床决策曲线及列线图的计算与绘制。结果1.血液透析患者的一般资料与回归分析:将收集的资 料 进 行 统 计 分 析,血 磷 正 常 组 男 性 占 20 例(59%),患者平均年龄为 63.82 13.71 岁;高磷血症组男性占 84 例(51%),患者平均年龄为 57.30 3.44 岁。两组患者年龄、甲状旁腺素、尿素氮、血肌酐、转铁蛋白饱和度、铁蛋白、超滤量、透析后体重比较,差异有统计学意义(P 0.05),详见表 1。结合患者资料进行 Lasso 回归,十折交叉验证法分析(图 1),得出误差最小惩罚 +1(0.024),最终筛选出年龄、甲状旁腺激素、血肌酐、转铁蛋白饱和度、超滤量和透析后体重作为预测高磷血症的自变量。441论著J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4表 1高磷血症组和血磷正常组患者的基本资料比较n(%),x s,M(Q1,Q3)项目总数(n=200)血磷正常组(n=34)高磷血症组(n=166)P性别0.493女性96(48)14(41)82(49)男性104(52)20(59)84(51)高血压0.176无17(8)5(15)12(7)有183(92)29(85)154(93)糖尿病0.068无156(78)22(65)134(81)有44(22)12(35)32(19)年龄(岁)58.41 13.6763.82 13.7157.30 3.440.011血红蛋白(g/L)112.98 13.31112.18 13.49113.14 13.310.700血小板计数(g/L)163.70 55.36157.82 52.19164.90 56.070.499CO2(mmol/L)23.95 3.2224.29 2.5823.88 3.340.506钾(mmol/L)4.76 0.684.59 0.744.79 0.660.117钙(mmol/L)2.25 0.212.26 0.212.25 0.210.892PTH(pg/ml)287.50(113.50,577.50)112.00(38.70,242.25)372.50(166.50,631.50)0.001尿素氮(mmol/L)6.36(5.37,7.80)5.96(4.56,6.85)6.60(5.58,7.99)0.015血肌酐(mol/L)900.00(763.75,1044.00)741.50(618.00,887.50)926.50(807.25,1058.00)0.001血清铁(mol/L)11.45(7.70,14.45)13.45(8.60,16.50)11.20(7.60,14.00)0.064总铁结合力(mol/L)53.20(44.80,64.38)51.40(43.92,60.60)53.95(44.85,66.38)0.134转铁蛋白饱和度0.21(0.13,0.29)0.26(0.16,0.42)0.20(0.12,0.28)0.024铁蛋白(g/L)156.00(58.12,415.50)256.00(82.78,492.75)139.00(52.35,393.75)0.047ALB(g/L)39.12(37.20,41.53)38.58(36.78,40.70)39.30(37.36,41.54)0.260CRP(mg/L)2.97(1.38,6.59)2.12(1.14,4.31)3.28(1.43,7.17)0.153AKP(IU/L)88.00(73.00,120.00)102.50(79.25,117.75)88.00(69.25,120.75)0.275超滤量(L)1.70(1.28,2.20)1.45(0.65,2.00)1.70(1.40,2.40)0.009透析后体重(kg)57.00(49.00,65.65)51.35(47.05,62.08)57.35(50.60,66.07)0.045URR68.47(64.54,72.71)68.39(61.34,74.19)68.47(65.05,72.18)0.775KT/V1.35(1.19,1.53)1.36(1.07,1.55)1.35(1.23,1.50)0.628白细胞计数(g/L)5.52(4.40,6.63)5.27(3.96,6.14)5.54(4.50,6.69)0.154图 1采用 Lasso 回归进行危险因素筛选A.24 个特征的 Lasso 系数曲线。针对 log Lambda 序列生成了系数分布图;B.Lasso 模型中的最佳参数(Lambda)选择使用通过最低标准的五重交叉验证 2.多因素 Logistic 回归分析与 Nomogram 图建立:将筛选出的 6 个自变量纳入多因素 Logistic 回归分析,所得结果显示甲状旁腺激素、血肌酐、转铁蛋白饱和度(P 0.05)可作为高磷血症的独立危险因素,结果详见表 2,并使用 R 语言对上述 3 个独立危险因素构建高磷血症风险预测模型(图 2)。541医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期论著表 2血液透析患者发生高磷血症的 Logistic多因素回归分析因素回归系数OR(95%CI)P年龄-0.0300.969(0.937 1.002)0.072甲状旁腺激素0.0021.002(1.000 1.003)0.013血肌酐0.0031.003(1.000 1.005)0.007转铁蛋白饱和度-4.1120.016(0.001 0.400)0.001超滤量0.4861.625(0.881 3.085)0.126透析后体重0.0071.007(0.971 1.047)0.695 3.风险预测模型的评估:构建的列线图预测模型预测尿毒症患者血液透析期间发生高磷血症的 ROCAUC 值为 0.824(95%CI:0.750 0.897),详见图 3。列线图预测模型的验证采用 Bootstrap 法重复抽样1000 次 自 举 重 复 采 样,计 算 得 出 C 指 数 可 达 到0.784,表明构建的模型具有良好的区分度、一致性。Calibration 校准曲线显示真实值和模型预测值具有良好的一致性(图 4),决策曲线显示,在高磷血症患者的阈值概率为 16%98%时采取措施,可获益程度最大,详见图 5。图 2血液透析患者高钾血症风险预测模型 Nomogram 图图 3血液透析患者高磷血症风险预测模型 ROC 曲线图 4拟合的列线图预测模型 Calibration 校准曲线图 5高磷血症风险预测模型决策曲线A.没有患者为高磷血症决策曲线的假设;B.模型的决策曲线的假设,细粗实线代表所有患者均为高磷血症的假设讨论磷是人体中最常见的矿物质之一。正常的血磷浓度对于许多生物过程的正常功能至关重要,包括细胞能量产生、红细胞向外周组织释放氧气以及骨矿化,而异常的血磷升高则增加了血液透析患者死亡风险13,14。随着全球人口老龄化以及糖尿病和高血压等关键风险因素的增加,需要透析的患者人数快速增长,高磷血症作为透析常见并发症15,16。目前认为,不论是腹膜透析还是血液透析,对透析患者磷的清除641论著J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4都是不足的。例如血液透析的次数有限、腹膜透析清除磷的能力有限以及透析设备的有限和透析的时长不足都妨碍了磷的排除,进而导致高磷血症的发生率6,17。所以如何早期、快速、准确地预测终末期肾病患者血液透析期间发生高磷血症,显得十分重要。在本研究中甲状旁腺激素、血肌酐、转铁蛋白饱和度是高磷血症的独立危险因素。由于肾功能受损,血磷升高经常出现在 CKD 后期18。PTH 和成纤维细胞生长因子 23(fibroblast growth factor 23,FGF-23)水平在 CKD 早期升高并增加血磷的排泄以维持正常血磷浓度19,20。然而,随着肾功能恶化,肌酐值增高,这些代偿机制最终变得不足以阻止血磷水平升高。此外血磷水平的改变与循环甲状旁腺激素水平和钙稳态的破坏有关,因为在病理情况下甲状旁腺激素合成增多以及甲状旁腺细胞增殖,会导致 PTH 的大量分泌,使破骨细胞亢进,骨吸收大于骨形成,大量磷释放入血,使血磷增高,并有研究证明甲状旁腺激素和血 磷 在 基 线 下 降 时 差 异 有 统 计 学 意 义(P 0.9 时表明诊断价值高32。但本研究仍然存在一些不足:(1)本研究是一项回顾性研究可能在数据纳入,质量把控存在一定偏倚。(2)未能纳入新的数据集做外部验证,需今后进一步优化并完善。综上所述,甲状旁腺激素、血肌酐、转铁蛋白饱和度为血液透析患者发生高磷血症的独立危险因素。本研究建立了一种可快速、简便地应用于临床的预测模型,以期实现对血液透析患者发生高磷血症进行早期评估和干预治疗,帮助临床医生做出更科学的临床决策。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Chen TK,Knicely 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