血清eCIRP、suPAR预测脓毒症致急性呼吸窘迫综合征患者预后的价值分析 (1).pdf

疑难病杂志2 0 2 4年5月第2 3卷第5期Chin J Diffic and Compl Cas,May 2024,Vol.23,No.5557D01】10.396 9/j.i s s n.16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 5.0 10血清 eCIRP、s u PA R 预测脓毒症致急性呼吸窘迫综合征患者预后的价值分析论著临床王雷，应佑国,夏正新，丁艳芬，董锦秀，袁慧敏，张志飞基金项目：上海市卫生行业临床研究专项项目（2 0 194Y0039）作者单位：2 0 1999上海交通大学医学院附属第九人民医院急诊科通信作者：张志飞,E-mail:【摘要】目的探讨血清细胞外冷诱导RNA结合蛋白（eCIRP）、可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR)预测毒症致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者预后的价值。方法选取2 0 19年1月一2 0 2 3年6 月上海交通大学医学院附属第九人民医院急诊科收治的脓毒症致ARDS患者8 4例（ARDS组），按照1:1比例选取单纯脓毒症患者8 4例（非ARDS组），根据预后将脓毒症致ARDS患者分为死亡亚组（37 例）和存活亚组（47 例）。采用酶联免疫吸附法检测血清eCIRP、s u PA R 水平。通过多因素 Logistic回归和受试者工作特征（ROC）曲线分析脓毒症致ARDS患者死亡的因素及血清eCIRP、s u PA R 水平预测价值。结果与非ARDS组比较,ARDS组血清eCIRP、s u PA R 水平升高（t/P=14.330/0.001、10.6 32/0.0 0 1）；8 4例脓毒症致ARDS患者90 d死亡率为44.0 5%（37/8 4）；死亡亚组患者血清eCIRP、s u PA R、脓毒性休克比例、机械通气时间3d比例、序贯器官衰竭评估（SOFA)评分、降钙素原、血乳酸均高于存活亚组(x/t/P=13.805/0.001、5.2 2 9/0.0 0 1、10.932/0.0 0 1、4.334/0.0 37、4.8 50/0.0 0 1、7.592/0.0 0 1、5.926/0.001;SOFA评分高、血乳酸高及血清eCIRP、s u PA R 高为脓毒症致ARDS患者死亡的独立危险因素OR(95%CI)=1.523(1.123 2.067)、2.558(1.12 3 5.8 2 4)、1.0 94(1.0 17 1.17 8)、1.36 5(1.117 1.6 7 0)。血清eCIRP、s u PA R 及二者联合预测脓毒症致ARDS患者死亡的AUC分别为0.7 8 7、0.7 7 9、0.8 7 1,二者联合的AUC大于血清eCIRP、s u PA R 水平的单独预测（Z/P=2.005/0.045、2.2 0 5/0.0 2 8）。结论血清eCIRP、s u PA R 水平升高与脓毒症致ARDS患者预后不良有关,且二者联合预测的价值较高。【关键词】脓毒症；急性呼吸窘迫综合征；细胞外冷诱导RNA结合蛋白；可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体；预后【中图分类号】R563.9Analysis of the value of serum eCIRP and suPAR in predicting prognosis in patients with sepsis-induced acute respir-atory distress syndrome Wang Lei,Ying Youguo,Xia Zhengxin,Ding Yanfen,Dong Jinxiu,Yuan Huimin,Zhang Zhifei.Department of Emergency,Ninth Peoples Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai201999,ChinaFunding program:Shanghai Health Industry Clinical Research Special Project(20194Y0039)Corresponding author:Zhang Zhifei,E-mail:713743 Abstract Objective To investigate the prognostic value of serum extracellular cold-induced RNA-binding protein(eCIRP)and soluble urokinase plasminogen activator receptor(suPAR)in patients with sepsis-induced acute respiratory dis-tress syndrome(ARDS).Methods A total of 84 patients with sepsis-induced ARDS(ARDS group)admitted to Ninth Peo-ples Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from January 2019 to June 2023 were enrolled,and 84 patients with pure sepsis(non-ARDS group)were selected in a 1:1 ratio.According to the prognosis,the patientswith sepsis-induced ARDS were divided into death subgroup(37 cases)and survival subgroup(47 cases).Enzyme-linkedimmunosorbent assay was used to measure serum levels of eCIRP and suPAR.The factors causing mortality in ARDS pa-tients with sepsis and the predictive value of serum eCIRP and suPAR levels were analyzed through multiple Logistic re-gression and ROC curve analysis.Results Compared with the non ARDS group,the serum eCIRP and suPAR levels in theARDS group increased(t/P=14.330/0.001,10.632/0.001);The 90 day mortality rate of 84 patients with sepsis inducedARDS was 44.05%(37/84);The serum eCIRP,suPAR,proportion of septic shock,proportion of mechanical ventilation【文献标识码】A558time 3d,sequential organ failure assessment(SOFA)score,procalcitonin,and blood lactate in the death subgroup wereall higher than those in the survival subgroup(x/t/P=13.805/0.001,5.229/0.001,10.932/0.001,4.334/0.037,4.850/0.001,7.592/0.001,5.926/0.0 5）,具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（2 0 18 年第6 8 号），患者或家属知情同意并签署疑难病杂志 2 0 2 4 年5 月第2 3卷第5期Chin J Diffic and Compl Cas,May 2024,Vol.23,No.51.2病例选择标准（1)纳人标准:年龄18 岁以上;初次发生脓毒症;脓毒症符合Sepsis-39标准;ARDS符合柏林新定义 10 标准。（2)排除标准：合并心、脑、肾等其他重要器官损害；合并肺结核、先天性肺发育不良等其他肺疾病；资料不完整；恶性肿瘤;自身免疫性疾病;哺乳期、妊娠期妇女;入住重症监护室时间 48 h;自动出院或放弃治疗；精神病患者。1.3观测指标与方法1.3.1血清eCIRP、s u PA R 水平检测：采集所有脓毒症患者入住重症监护室时床旁静脉血4ml，离心留取上层血清，使用上海康朗生物科技有限公司提供的eCIRP、s u PA R 酶联免疫吸附法试剂盒（编号：LS-F33535、k l-E2 17 3H U)检测eCIRP、s u PA R 水平。1.3.2预后评估：自患者人院开始随访90 d,起始于2019年1月，截止至2 0 2 3年9月，观察记录患者生存状况,根据脓毒症致ARDS患者预后分为死亡亚组和存活亚组。1.4统计学方法选用SPSS28.0软件统计分析数据。计数资料以频数或率（%）表示，比较行x检验；符合或近似正态分布的计量资料以xs表示，比较行t检验;多因素Logistic 回归分析脓毒症致ARDS患者死亡的因素;受试者工作特征(ROC)曲线分析血清eCIRP、s u PA R 水平预测脓毒症致ARDS患者死亡的价值,Delong检验比较血清eCIRP、s u PA R 水平单独与联合预测的曲线下面积（AUC）。P 0.0 5为差异有统计学意义。2 结 果2.12组血清eCIRP、s u PA R 水平比较ARDS组脓毒症患者血清 eCIRP、Su PA R 水平高于非 ARDS 组(P0.01),见表1。知情同意书。疑难病杂志2 0 2 4年5月第2 3卷第5期Chin JDiffic and Compl Cas,May2024,Vol.23,No.5表1ARDS 组与非 ARDS 组脓毒症患者血清eCIRP、s u PA R 水平比较(s,g/L)Tab.1Comparison of serum eCIRP and suPAR levels betweenARDS group and non ARDS group sepsis patients组别例数非ARDS组84ARDS组84t值P值2.22亚组血清eCIRP、s u PA R 水平比较84例脓毒症致ARDS患者死亡37 例（44.0 5%）。死亡亚组患者血清eCIRP、s u PA R 水平均高于存活亚组(P0.01),见表2。2.3不同预后脓毒症致 ARDS 患者临床/病理特征比较死亡亚组患者脓毒性休克比例、机械通气时间3d、SO FA 评分、降钙素原、血乳酸均高于存活亚组(P0.05),见表3。Tab.3Comparison of clinical/pathological characteristics of sepsis induced ARDS patients with different prognosis项目性别 例(%)年龄(xs,岁)病情程度 例(%)感染部位 例(%)基础疾病 例(%)机械通气时间 例（%）SOFA评分(元s,分)白细胞计数(xs,10%/L)血红蛋白(xs,g/L)降钙素原(xs,g/L)血肌酐(xs,mol/L)i血尿酸(xs,mol/L)血小板计数(xs,10%/L)血乳酸(xs,mmol/L)C反应蛋白(xs,mg/L)注：SOFA.序贯器官衰竭评估。559.表2存活亚组与死亡亚组患者血清eCIRP、s u PA R 水平比较(s,g/L)Tab.2Comparison of serum eCIRP and suPAR levels in survivalsubgroup and death subgroup patientseCIRPsuPAR6.81 2.429.36 3.3817.26 6.2315.65 4.2414.33010.6320.0013 d16(34.04)3d31(65.96)10.13 1.4614.26 6.1598.57 14.388.25 2.0281.85 13.02381.26 145.58185.47 63.032.30 0.93114.52 22.03组别例数存活亚组47死亡亚组37t值P值2.4多因素 Logistic 回归分析脓毒症致 ARDS 患者死亡的因素以脓毒症致 ARDS 患者预后（死亡/存活=1/0)为因变量，上述结果中有差异的项目病情程度（脓毒性休克/脓毒症=1/0）、机械通气时间（3 d/3d=1/O）、SO FA 评分、血乳酸、降钙素原、eCIRP、suPAR为自变量，进行Logistic回归分析,结果显示：SOFA评分高、血乳酸高及血清eCIRP、s u PA R 高为脓毒症致ARDS 患者死亡的独立危险因素(P0.05),见表4。19(51.35)18(48.65)61.84 9.998(21.62)29(78.38)18(48.65)10(27.03)3(8.11)2(5.41)2(5.41)2(5.41)10(27.03)11(29.73)3(8.11)6(16.22)4(10.81)15(40.54)21(56.76)16(43.24)11.71 1.5112.98 5.2296.84 15.1212.73 3.1186.52114.21438.15 152.23183.04 51.933.571.03110.05 21.52eCIRP10.04 4.6826.44 6.2113.8050.001X/值0.1311.71110.9321.7810.3771.9100.0000.1820.0000.1684.3344.8501.0110.5357.5921.5681.7430.1895.9260.933SuPAR13.84 3.7517.94 3.325.2290.001P值0.7170.0910.0010.8790.5390.1671.0000.6701.0000.6820.0370.0010.3150.5940.0010.1210.0850.8500.0010.354反应 15。实验表明,eCIRP 能通过降低巨噬细胞的吞560表 4多因素 Logistic 回归分析脓毒症致 ARDS 患者死亡的因素Tab.4Multivariate Logistic regression analysis of factors leadingto mortality in ARDS patients caused by sepsis变量值SE值WWald值直P值OR值95%CI毒性休克0.865 0.878机械通气3d0.986 0.805SOFA评分高0.421 0.156降钙素原高0.134 0.070血乳酸高0.939 0.420eCIRP高0.090 0.037suPAR高0.311(0.1039.2190.002 1.365 1.117 1.6702.5血清eCIRP、s u PA R 水平预测脓毒症致 ARDS 患者死亡的价值绘制血清eCIRP、s u PA R 水平单独与联合预测脓毒症致 ARDS 患者死亡的 ROC 曲线,并计算和比较AUC。结果显示：血清eCIRP、s u PA R 及二者联合预测脓毒症致ARDS 患者死亡的AUC分别为0.787、0.7 7 9、0.8 7 1，二者联合的AUC大于血清eCIRP、s u PA R 水平单独预测（Z=2.005、2.2 0 5,P=0.045、0.0 2 8），见表5、图1。表5血清eCIRP、s u PA R 水平预测脓毒症致ARDS患者死亡的价值分析Tab.5 Value analysis of serum eCIRP and suPAR levels in pre-dicting mortality in sepsis induced ARDS patientsYouden指标Cut-offeCIRP19.36 g/L0.787 0.684 0.869SuPAR14.78 g/L 0.779 0.675 0.862二者联合0.871 0.780 0.9341.0F0.80.60.4F0.20图1血清eCIRP、s u PA R 水平预测脓毒症致ARDS患者死亡的ROC曲线Fig.1ROC curve of serum eCIRP and suPAR levels predictingmortality in sepsis induced ARDS patients疑难病杂志 2 0 2 4 年5 月第2 3卷第5期Chin J Diffic and Compl Cas,May2024,Vol.23,No.5ARDS 是多种因素引起肺泡一毛细血管通透性增强和弥漫性损伤,进而导致的弥漫性肺部炎性反应综合征,可引起难治性低氧血症、进行性呼吸窘迫症,最0.9710.324 2.375 0.42513.2631.4990.221 2.861 0.553 12.9967.3050.007 1.523 1.123 2.0673.6550.056 1.143 0.997 1.3125.0050.0252.5581.1235.8245.8160.016 1.094 1.017 1.178AUC95%CIeCIRPSuPAR二者联合0.20.40.61-特异度3 讨 论终引起多器官系统功能衰竭 。肺脏是呼吸系统最重要的器官,也是脓毒症病理变化过程中最易受到损伤的靶器官之一,患者常因肺损伤引起ARDS,尽管针对脓毒症致ARDS的诊疗方法取得一定进展，但截止目前仍以肺保护性通气、俯卧位通气等对症处理为主，缺乏有效的治疗措施,导致脓毒症致ARDS 患者病死率依然很高，世界范围内病死率约43%12-13。探索能早期、准确预测脓毒症致ARDS 患者预后的指标,对指导临床工作者个性化干预和降低病死率的意义重大。失控性炎性反应是脓毒症致 ARDS 发生发展的核心机制,脓毒症过程中炎性反应消退延迟、自限性破坏、消退障碍等引起炎性反应失控，进而损伤肺泡内皮细胞和肺血管内皮细胞导致 ARDS14。CIR P 是一种RNA结合蛋白,生理状态下分布于细胞核内即“细胞内冷诱导RNA结合蛋白”，起到稳定RNA的作用，但在冷应激、缺氧、炎性反应等条件下,细胞内CIRP可被大量释放到细胞外即“eCIRP”。e CIR P 能在血液中检测到,其作为损伤相关分子模式能激活Toll样受体4（Toll-likereceptor 4,TLR4)/核因子-kB(nuclear factor-kB,NF-kB)敏感度特异度信号通路，引起大量炎性细胞因子释放导致失控性炎性指数0.9730.5320.5050.730 0.723 0.4530.7570.9370.6940.81.0噬能力增加脓毒症小鼠细菌负荷,下调eCIRP表达能降低小鼠细菌负荷,改善脓毒症进程 16 。提示eCIRP在脓毒症发病过程中扮演重要角色。脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤模型中,eCIRP能通过抑制M2巨噬细胞极化以延迟炎性反应消退，并通过促进M1巨噬细胞极化增强肺部炎性反应 17 。近年来有研究指出,血清eCIRP升高与新型冠状病毒肺炎患者急性呼吸衰竭独立相关 18 ;同时血清eCIRP可以预测脓毒性休克患者预后。然而关于血清eCIRP与脓毒症致 ARDS 患者预后的关系尚未可知。本研究结果显示,脓毒症致ARDS患者血清eCIRP水平升高,会增加患者死亡风险。究其原因,eCIRP升高能激活TLR4/NF-kB信号通路刺激多种促炎细胞因子释放,放大全身炎性反应，加剧多器官功能损害,导致死亡风险增加 19;同时eCIRP升高能破坏巨噬细胞红细胞生成素受体信号,阻断M2巨噬细胞介导的炎性反应消退作用,导致炎性反应失控,加剧肺及其他器官损害,进而增加死亡风险 17 。实验也显示，阻断eCIRP 与 TLR4 结合能通过抑制炎性反应,抑制脓毒症小鼠急性肺损伤 2 0 1疑难病杂志2 0 2 4年5月第2 3卷第5期Chin J Diffic and Compl Cas,May2024,Vol.23,No.5uPAR是由成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、骨髓细胞、足细胞等表达的一种信号糖蛋白,通过结合尿激酶纤溶酶原激活物调节细胞迁移、侵袭、黏附、纤维化、炎性反应等过程 2 1。正常状态下uPAR于细胞表面分布,但炎性反应状态下uPAR能从细胞表面裂解释放到体液成为 suPAR,因此 suPAR被认为是一种新型的炎性反应指标 7 。曾勉等 2 2 研究显示,血清 su-PAR水平升高与脓毒症病情加重有关,并且有助于脓毒症鉴别诊断。一项前瞻性研究报道 2 3,血浆 suPAR高表达与脓毒症患者的不良结局独立相关。Fan等 2 4 研究显示，血清suPAR水平升高与脓毒症合并ARDS独立相关。因此推测血清 suPAR可能影响脓毒症致ARDS患者预后。本研究结果显示,脓毒症致ARDS患者血清 suPAR水平升高,会增加患者死亡风险。究其原因，SuPAR由uPAR受炎性反应刺激而释放，血清 suPAR水平越高说明脓毒症致ARDS患者炎性反应越强，通过引起多器官功能损害导致死亡风险增加。此外,suPAR虽然不能结合尿激酶纤溶酶原激活物,但还能与甲酰肽受体相互作用,促进更多炎性细胞趋化和炎性介质释放,导致炎性反应进一步增强，进而增加脓毒症致 ARDS患者死亡风险 2 5-2 6 。本研究结果还显示,SOFA评分增加和血乳酸升高会增加脓毒症致ARDS患者死亡风险,分析原因：SOFA评分越高提示脓毒症致ARDS患者病情越严重，血乳酸越高提示患者组织器官灌注更差，故死亡风险更高 2-2 8 。ROC曲线显示，血清eCIRP、s u PA R 水平预测脓毒症致ARDS 患者死亡的AUC大于血清eCIRP、s u PA R 水平单独预测，说明血清eCIRP、s u PA R水平有助于脓毒症致ARDS患者预后预测。综上所述,脓毒症致 ARDS 患者血清 eCIRP、Su-PAR水平升高与预后不良有关,二者联合对脓毒症致ARDS 患者死亡有较高的预测价值。但本研究受样本量所限，还需进一步研究。利益冲突：所有作者声明无利益冲突作者贡献声明王雷：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；应佑国：提出研究思路，实施研究过程，资料搜集整理；夏正新：文献调研与整理，论文修改；丁艳芬：分析试验数据，论文审核；董锦秀：资料搜集整理；袁慧敏：进行统计学分析；张志飞：参与论文撰写、修改参考文献1】中国医疗保健国际交流促进会急诊医学分会，中华医学会急诊医学分会，中国医师协会急诊医师分会，等中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识 J.中国急救医学,2 0 2 0，40（7）：57 7-588.D0I:10.3969/j.issn.1002-1949.2020.07.001.561 2王伊帆,陈燕,彭劲民，等.中国脓毒症流行病学的研究进展 J.中华重症医学电子杂志，2 0 2 3,9（1）：8 9-94.D01:10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2023.01.015.3张书娟，王勇，代晓明，等.脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征的危险因素及预后分析 J.中国急救医学,2 0 2 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