特发性炎性肌病误诊11例分析及文献复习.pdf

28 医药前沿 2024年3月 第14卷第8期 临床医学特发性炎性肌病误诊 11 例分析及文献复习黄荣姬，周 妍，王 实，蔡小青（广州中医药大学顺德医院风湿免疫科 广东 佛山 528300）【摘要】目的：探讨特发性炎性肌病（IIM）的临床表现及误诊、误治原因，提高对该病早期正确诊治的水平。方法：回顾性分析 2015 年 6 月2020 年 12 月广州中医药大学顺德医院误诊为其他疾病的 11 例 IIM 患者的临床资料，根据临床特点、影像学资料、实验室检查结果和临床诊治情况，分析其误诊、误治原因。结果：11 例患者首发症状（7例患者初诊时出现2种或2种以上症状）分布：皮疹6例、近端肌无力6例、发热4例、咳嗽4例、肢体疼痛症状3例、吞咽困难 1 例、关节疼痛 1 例、精神症状 1 例，肌酶升高 7 例，肺部受累 8 例（其中快速进展性间质性肺炎 3 例），肌炎特异性抗体阳性 8 例，最后确诊抗合成酶抗体综合征 4 例，皮肌炎 7 例（其中 2 例为无肌病性皮肌炎）。所有患者均使用了大剂量糖皮质激素和（或）联合免疫抑制剂治疗，其中 9 例缓解，2 例无肌病性皮肌炎患者死亡。结论：IIM 起病方式多样，重症患者常合并间质性肺炎，临床医生要重视多系统损害的临床表现，尤其合并间质性肺炎的患者，需尽早开展肌炎抗体谱及肌肉活检检查，避免误诊、误治。【关键词】特发性炎性肌病；肌炎特异性抗体；间质性肺炎【中图分类号】R685【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）08-0028-03特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy,IIM）是一组异质性的自身免疫性肌病，以进行性肌无力、肌酶升高、肌肉炎症细胞浸润、肌电图异常为主要特征，常伴有肌肉以外的系统受累，如发热、皮疹、吞咽困难、间质性肺病等1-2。IIM 临床表现多样，可出现上肢抬举困难、上楼梯困难、蹲起或站立困难等症状，累及颈屈肌时可出现抬头困难，累及咽部肌肉时可出现吞咽困难；IIM 患者还可出现特异性皮肤表现，包括向阳性皮疹、Gottron 征、甲周病变、钙质沉着等。上述症状可存在于多种疾病中，因此十分容易出现误诊和漏诊，进而延误治疗时机3-4。现对 11 例被误诊为其他疾病的 IIM 患者的诊治过程进行回顾性分析，旨在总结经验，吸取教训，提高 IIM 的诊治水平。1 资料与方法1.1 一般资料收集 2015 年 6 月2020 年 12 月广州中医药大学顺德医院误诊为其他疾病的 11 例 IIM 患者的临床资料，其中男 2 例，女 9 例；发病年龄 24 82 岁，平均年龄（59.76.9）岁；病程124个月，平均（16.45.9）个月。纳入标准：（1）全程在本院接受诊断和治疗，且初次就诊科室为非风湿科；（2）各项资料完整。排除标准：（1）合并其他自身免疫性疾病者；（2）合并遗传性肌无力者。1.2 临床表现1.2.1 临床症状 近端肌无力 6 例，皮疹 6 例（向阳疹 3 例、披肩征 2 例、字征 3 例、皮肤异色症 1 例），咳嗽 4 例，发热 4 例，肢体疼痛 3 例，吞咽困难 1 例，关节疼痛 1 例，精神症状 1 例。初诊时出现 2 种或 2 种以上症状者 7 例。1.2.2 肌力检查 肌力 4 级 5 例，5 级 6 例。1.3 医技检查1.3.1 实验室检查（1）自身抗体检查：11 例患者肌炎特异性抗体（myositis specific antibodies,MSAs）阳性者 8 例，其中抗 JO-1 抗体阳性 3 例，抗 PL-12 抗体阳性 1 例，抗 Mi-2 抗体阳性 1 例、抗 MDA5 抗体阳性 2 例；其余 3 例患者 MSAs 阴性，但抗核抗体均阳性。（2）肌酶检查：11 例患者肌酸激酶水平为 296.4 3 870.7 IU/mL，其中 7 例肌酶升高。1.3.2 肌电图检查 肌电图检查异常者 6 例，肌源性损害 4 例，腰椎神经根损伤 1 例，腕管综合征 1 例。1.3.3 肺部CT检查11例患者中出现肺部病变者8例，其中3例为突发快速进展性间质性肺炎，出现呼吸衰竭，CT 表现为双肺多发斑片状实变影者 4 例，条索状影 2 例，磨玻璃样改变 2 例。1.4 首诊科室康复科1例、普通内科1例、神经内科2例、骨科2例、呼吸科 2 例、皮肤科 3 例。1.5 误诊和确诊情况11 例患者从初诊至确诊间隔时间最短为 2 周，最长为 24 个月。初诊为腕管综合征 1 例、脑梗死合并肺感染1 例、抑郁状态并躯体化障碍 1 例、支气管炎 1 例、肺炎 1 例、类风湿关节炎 1 例、神经根型颈椎病 2 例、湿疹 3 例。最终确诊为抗合成酶综合征 4 例，皮肌炎 7 例，其中 2 例为无肌病性皮肌炎。1.6 治疗及转归所有患者均使用了大剂量糖皮质激素治疗，其中甲强龙冲击治疗 2 例，丙种球蛋白冲击治疗 1 例，基金项目：2022 年佛山市自筹经费类科技创新项目（2220001004444）。医药前沿 2024年3月 第14卷第8期 临床医学 29体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）治疗 1 例。1 例误诊为腕管综合征患者行手术治疗。10 例患者应用免疫抑制剂治疗，其中环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）3 例、环孢素 2 例、甲氨蝶呤 4 例、沙利度胺 1 例。3 例患者病情危重，其中 1 例为抗合成酶综合征患者，确诊时出现急性进展间质性肺炎，经过激素、丙球冲击及 ECMO 治疗后获得缓解；2 例抗 MDA5 抗体阳性患者死亡，1 例确诊时即出现了急性进展性间质性肺炎，经激素冲击治疗无效后死亡，1 例治疗中出现间质性肺炎的进展合并感染死亡。8 例患者积极治疗后缓解。2 讨论IIM 是一组异质性的系统性自身免疫性风湿病，其特点为慢性对称性近端肌无力、肌肉疲劳和骨骼肌内单个核细胞浸润，伴或不伴皮肤受损，并常有其他系统损害，多伴有血清肌酶升高及肌电图异常，组织学表现为不同程度的炎症和肌纤维的变性和再生，部分患者常存在抗蛋白质合成相关分子的自身抗体5。随着对 IIM 的认识加深，以及更多肌炎特异性抗体和肌炎相关性抗体（myositis associated autoantibodies,MAAs）被识别，散发性包涵体肌炎、无肌病性皮肌炎、免疫介导坏死性肌炎等炎性肌病亚型逐渐被识别，IIM 的分类标准不断更新，2017 年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会提出了最新的 IIM 分类及诊断标准，将 IIM 分为多发性肌炎（包含免疫介导的坏死性肌炎）、包涵体肌炎、皮肌炎、幼年型多发性肌炎和幼年型皮肌炎6。目前，对于 IIM发病机制尚未完全清楚，其潜在发病机制可能包括免疫介导、感染及非感染环境因素等，包括乙型肝炎病毒、柯萨奇病毒、流行性感冒病毒、巨细胞病毒和 EB 病毒等与 IIM 发生有关；已有研究发现特定的人白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）亚型会导致患该病的风险增加，而紫外线辐射强度、吸烟等也可能造成 IIM患病风险增加，另有报道发现遗传易感性与环境因素对IIM 发生存在相互作用，如存在 HLA-DRB103:01 等位基因且吸烟的人群，则发生间质性肺疾病和多发性肌炎的风险显著增加；另有高达 20%的患者被发现存在各种自身抗体7-8。IIM 容易被误诊的原因可能跟以下因素有关：（1）IIM 除近端肢体疼痛、乏力起病等主要症状以外，也表现出皮疹、发热症状或呼吸道症状等，因此患者首诊常常选择皮肤科、感染科、呼吸科等科室，易被误诊、误治，增加经济、心理和生理负担。（2）部分患者的肌酶正常或仅轻度升高，尤其在无肌病性皮肌炎患者中，患者表现为严重的肺部病变，但肌酶仅轻度升高，易被忽视。本研究中 8 例患者肺部 CT 检查异常，多表现为间质性肺病，但肌酶显著升高的仅 3 例，故仅以肌酶情况评估病情易造成误诊，误诊时间最长达 12 个月。（3）非专科医生对IIM认识不足，对多系统损害不够重视，如就诊于神经内科的患者存在咳嗽、吞咽困难、肢体乏力，因头颅CT显示脑梗死而误诊为脑血管疾病、吸入性肺炎，就诊于呼吸科的患者以肺部病变为主要表现而忽略皮肤表现，或者就诊于骨科的患者因影像学提示颈椎病变而忽视肌酶升高及肺部病变，以上多种情况均可导致误诊。（4）对间质性肺病不够重视。本研究中有 6 例患者初诊时已经出现肺部 CT 异常表现，3 例表现为快速进展性间质性肺炎，均因接诊医生不够重视或经验不足，仅考虑肺部感染，导致诊治的延误。因此，IIM 需要与多种类型的肌病鉴别区分，主要包括：感染相关性肌病、包涵体肌炎、代谢性肌病、药物性肌病、激素性肌病、肌营养不良以及肿瘤相关性肌病等。减少 IIM 误诊误治的措施可从以下几方面着手：（1）重视多系统损害的临床表现，尤其对弥漫性肺病变合并皮肤、骨骼肌或消化系统症状的患者，要注意到IIM 可能。有肿瘤病史者出现皮疹、弥漫性肺病变时要想到肿瘤相关性炎性肌病。皮疹、远端肌无力、高龄、ANA 阴性是肿瘤患者发生 IIM 的高危因素9。本研究中 3 例危重患者出现快速进展性间质性肺病，其中 2 例抗 MDA5 抗体阳性，均无明显肌酶升高及皮肤表现。李梦圆等10发现抗 MDA5 抗体阳性的 IIM 患者间质性肺病和皮损发生率明显增高，包括溃疡性皮疹、向阳疹和 Gottron 征等，而 CK 水平较抗 MDA5 抗体阴性患者明显降低，故弥漫性肺部病变患者，要重视 IIM 的筛查。（2）重视肌炎抗体谱的检测尤其是 MSAs。大部分 IIM 患者会出现自身抗体，这些自身抗体中有部分为IIM 所特有，称为肌炎特异性自身抗体（myositis specific autoantibodies,MSA），MSA与不同的临床表型密切相关。另一部分抗体可见于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、系统性硬化症或干燥综合征（sicca syndrome,SS）等免疫相关性疾病，称为肌炎相关抗体（myositis-associated autoantibody,MAA），如抗Ro52抗体、抗 PM-Scl 抗体、抗 Ku 抗体和抗 U1RNP 抗体。20%30%的 IIM 患者没有这些自身抗体，被归类为血清阴性IIM。MSAs 包括抗氨酰-tRNA-合成酶抗体、抗 Mi-2 抗体、抗 SRP 抗体、抗 TIF1-/抗体、抗 MDA5 抗体、抗 SAE 抗体等，这些抗体与疾病的临床表现和预后都有密切关系。仅有抗 Ro-52 抗体阳性的患者可发生快速30 医药前沿 2024年3月 第14卷第8期 临床医学进展性间质性肺炎，影像学表现为机化性肺炎，并且抗Ro-52 抗体和抗 MDA5 抗体在识别多发性肌炎或皮肌炎合并间质性肺炎中有重要作用11-12。TAKANASHI S等13发现多发性肌炎或皮肌炎患者基线高水平 KL-6 与间质性肺炎的发生和复发相关。抗转录中间因子-1 抗体在肿瘤相关性皮肌炎患者中具有较高阳性率，并且在肿瘤及皮肌炎治愈后消失，支持皮肌炎是一种副肿瘤现象14。通过进行 MSA 检查还可预测患者预后，如抗 Mi-2 抗体阳性的皮肌炎患者血清肌酸激酶通常较高，近期疗效较好，但经常复发；抗 TIF1 抗体阳性患者通常有广泛的皮疹表现，肌炎症状轻，发生恶性肿瘤风险较高。（3）影像学检查有助于区分 IIM 亚型。磁共振显示免疫介导的坏死性肌病患者在疾病早期就有严重和广泛的下肢肌肉水肿、脂肪替代和萎缩。骨盆肌肉和内收肌受到的影响明显。包涵体肌炎的特征是大腿前部显著受累，在后续成像中稳定或进展。磁共振 T1WI 信号可清晰显示脂肪浸润病变，T2WI 和 STIR 成像则对炎性水肿、肌肉萎缩及肌筋膜炎有较高鉴别价值，可用于临床早期诊断。磁共振还可以帮助肌肉活检定位，减少假阴性。（4）早期治疗。糖皮质激素仍然是多发性肌炎及皮肌炎的一线治疗药物，常用的免疫抑制剂有硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、钙调磷酸酶抑制剂、环磷酰胺和霉酚酸酯等。抗 MDA5 抗体阳性快速进展性间质性肺炎依然是治疗的难点。相比于传统治疗，早期大剂量糖皮质激素、他克莫司、环磷酰胺联合使用可提高抗 MDA5 抗体阳性间质性肺炎患者6 个月后的生存率。有研究发现，与使用常规免疫抑制剂治疗相比，早期接受托法替布治疗的抗 MDA5 抗体阳性间质性肺炎患者 6 个月生存率更高15。对于危重病例，除了风湿科医师以外，应尽早开展多学科合作，包括呼吸科、ICU、感染科等进行救治，甚至使用 ECMO 治疗，为糖皮质激素和免疫抑制剂的起效争取时间和机会。综上所述，IIM 可累及多个系统，起病方式多样，有些患者缺乏典型的皮疹、肌痛及肌无力表现，CK 升高程度不一，容易误诊。对于出现皮肤（消化系统）、呼吸系统、运动系统 3 个系统中 2 个系统同时受累的患者，要高度警惕为 IIM 发病的可能，尽早完善肌炎抗体谱、磁共振及肌肉活检等检测，进行正确诊断，避免延误治疗。【参考文献】1 潘蕾，谢娟，李嘉欣，等特发性炎性肌病的评估与监测 J临床内科杂志，2023,40(3):148-151.2 LABEIT B,PERLOVA K,PAWLITZKI M,et al.Predictors,outcome and characteristics of oropharyngeal dysphagia in idiopathic inflammatory myopathyJ.Muscle Nerve,2021,63(6):874-880.3 林进从特发性炎性肌病分类到治疗的思考J内科理论与实践，2022,17(3):190-194.4 冯长静，刘王琰，孙晓萱，等心脏 MR 鉴别急性病毒性心肌炎与特发性炎性肌病心肌受累 J实用放射学杂志，2022,38(2):222-226.5 栗占国，左晓霞，朱平，等凯利风湿病学 M.10 版北京：北京大学医学出版社，2020:1598-1627.6 LUNDBERG IE,TJRNLUND A,BOTTAI M,et al.2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies and their major subgroupsJ.Ann Rheum Dis,2017,76(12):1955-1964.7 王俊狄，张培玉，胡舜杰，等固有免疫细胞在特发性炎症性肌病发病中的作用及机制的研究进展 J中华风湿病学杂志，2021,25(8):559-563.8 夏邢宇，高名士，朱雯华 特发性炎性肌病的分子病理研究进展J临床内科杂志，2023,40(3):145-148.9 ANDRS C,BODOKI L,NAGY-VINCZE M,et al.Retrospective analysis of cancer-associated myositis patients over the past 3 decades in a Hungarian myositis cohort J.Pathol Oncol Res,2020,26(3):1749-1755.10 李梦圆，陈斌锋，周绵菁，等抗 MDA5 阳性的特发性炎性肌病的临床特征 J广东医学，2020,41(7):683-687.11 FIDLER L,DOUBELT I，KANDEL S,et al.Screening for myositis antibodies in idiopathic interstitial lung diseaseJ.Lung,2019,197(3):277-284.12 LI LB,WANG H,WANG Q,et al.Myositis-specific autoantibodies in dermatomyositis/polymyositis with interstitial lung disease J.J Neurol Sci,2019,397:123-128.13 TAKANASHI S,NISHINA N,NAKAZAWA M,et al.Usefulness of serum Krebs von den Lungen-6 for the management of myositis-associated interstitial lung disease J.Rheumatology,2019,58(6):1034-1039.14 DANI L,HOLMQVIST M,MARTNEZ MA,et al.Anti-transcriptional intermediary factor 1 gamma antibodies in cancer-associated myositis:a longitudinal study J.Clin Exp Rheumatol,2020,38(1):67-73.15 MOGHADAM-KIA S,CHARLTON D,AGGAR W AL R,et al.Management of refractory cutaneous dermatomyositis：potential role of Janus kinase inhibition with tofacitinibJ.Rheumatology(Oxford)，2019,58(6):1011-1015.