偏头痛脑代谢物改变及与认知情绪关系的MRS研究.pdf

医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024偏头痛脑代谢物改变及与认知情绪关系的 MRS 研究杨静1，2，徐隆基2，3，任福欣2，3，高飞1，2，31.山东大学 山东 济南 250012；2.山东省立医院医学影像科 山东 济南 250021；3.山东第一医科大学附属省立医院医学影像科 山东 济南 250021【摘 要】目的探讨利用 MRS 技术分析偏头痛患者大脑中的神经递质变化及其与认知、情绪改变的关系。方法选取 31 例偏头痛（MA）患者为 MA 组，28 例健康受试者作为对照组。使用 MRS 分析前扣带回皮层（ACC）、小脑齿状核（DN）及左侧岛叶（LINS）的 氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）和谷胱甘肽（GSH）水平的变化，并观察其与认知、情绪及偏头痛特征的相关性。结果与对照组比较，MA 组表现出认知损害和焦虑症状；ACC 中 GSH 水平增高（P=0.010），DN 中GABA（P=0.043）和 LINS 中 GABA（P=0.029）水平降低；DN 中 GABA 与连线试验呈负相关（r=-0.542，P=0.002），LINS中 GABA 与 MSQ（r=-0.441，P=0.017）、PHQ-9（r=-0.400，P=0.031）呈负相关。结论本文为偏头痛患者认知、情绪变化的分析提供了新的视角。【关键词】偏头痛；磁共振成像；氨基丁酸；谷胱甘肽中图分类号：R747.2；R445.2 文献标识码：A 文章编号：1006-9011（2024）03-0016-04MRS study on changes in brain metabolites in migraine and their relationship with cognitive and emotionsYANG Jing1，2，XU Longji2，3，REN Fuxin2，3，GAO Fei1，2，31.Shandong University，Jinan 250012，China2.Department of Medical Imaging，Shandong Provincial Hospital，Jinan 250021，China3.Department of Medical Imaging，Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University，Jinan 250021，China【Abstract】ObjectiveThis study aims to use MRS technology to investigate the changes in neurotransmitters in the brain of migraine patients and their relationship with cognitive and emotional changes.MethodsThirty-one migraine patients were selected as MA group and 28 healthy subjects as control group.Using MRS，we analyzed the changes of gamma-aminobutyric acid（GABA），glutamic acid（Glu）and glutathione（GSH）levels in anterior cingulate cortex（ACC），cerebellar dentate nucleus（DN）and left insula（LINS），and then，observed their correlation with cognitive performance，mood and migraine characteristics in migraine patients.ResultsCompared with the normal group，the MA group showed cognitive decline and anxiety increased；GSH level increased in ACC（P=0.010），GABA level decreased in DN（P=0.043）and LINS（P=0.029）.In DN，GABA was negatively correlated with TMT_A（r=-0.542，P=0.002），while，in LINS，GABA was negatively correlated with MSQ（r=-0.441，P=0.017）and PHQ-9（r=-0.400，P=0.031）.ConclusionThis study provides a new perspective for the analysis of cognitive and emotional changes in migraine patients.【Key words】Migraine；Magnetic resonance imaging；Gamma-aminobutyric acid；Glutathione偏头痛是一种常见的致残性脑部疾病，认知功能障碍作为偏头痛的一个重要问题引起了人们的关注1，偏头痛患者有更高的焦虑风险2，共病性焦虑被认为是偏头痛进展的重要危险因素3。偏头痛引起认知和情绪改变的神经机制仍不清楚，因此 本 文 测 量 前 扣 带 回（anterior cingulate cortex，ACC）、小脑齿状核（dentate nucleus，DN）及左侧岛叶（left insula，LINS）三个脑区GABA、Glu和GSH水平，探讨偏头痛患者的GABA、Glu和GSH及神经递质水平的改变与偏头痛患者认知损害、情绪变化和偏头痛特征的相关性。1资料与方法1.1一般资料选取2022年7月至2023年8月在山东省立医院确诊的偏头痛（migraine，MA）患者31例为MA组，其基金项目：泰山学者建设工程（编号：tsqn201812147）；山东省自然科学基金（编号：ZR2021MH030）；山东第一医科大学“学术提升计划”项目（编号：2019QL023）作者简介：杨静（1986-），女，山东大学在读医学硕士，主要从事磁共振技术工作通信作者：高飞 E-mail：16医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024中男性 6 例，女性 25 例，年龄 2055 岁，平均年龄（35.4 9.8）岁。同时选取年龄、受教育程度与之相匹配的健康受试者28例作为正常对照（normal control，NC）为NC组，男性5例，女性23例，年龄2354岁，平均年龄（38.5 10.7）岁。纳入标准（MA组）：1）汉族，右利手；2）受试者本人同意参与；3）符合 国际头痛疾病分类 第三版的诊断标准4，且处于发作间期；4）无药物滥用史。两组共同排除标准：1）MRI检查禁忌证；2）酒精及药物滥用史；3）有精神或神经疾病。所有被试者进行人口学特点、蒙特利尔认知评估（MoCA）、体重指数（IBM）、医院焦虑抑郁量表（HADS）的记录。MA组进行头痛特征、偏头痛患者特异性生活质量评分（MSQ）、头痛影响测试-6（HIT-6）、患者健康问卷9（PHQ-9）评分。本文经医院医学伦理委员会的审核通过。1.2检查方法采用 Ingenia CX，Philips Healthcare 3.0 T 扫描仪，32 通道头线圈。采用三维 T1WI（TR/TE 8.2/3.8 ms，FOV 256 mm 240 mm，160 层，各向同性体 素 为 1 mm）获 取。PRESS 序 列（TR/TE 2000/30 ms，带宽2000 Hz，64个平均值）和HERMES序列（TR/TE 2000/80 ms，带宽2000 Hz，320个平均值）在人脑每个体素中估计 Glu、GABA、GSH水平。体素定位都以大脑中线为中心，远离颅骨（图 13）。ACC 体素大小 30 mm30 mm20 mm，DN 体素大小25 mm25 mm25 mm，LINS 体 素 大 小 40 mm25 mm25 mm。使用内源参照物脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）相对量化GABA、Glu、GSH，即GABA/CSF、Glu/CSF、GSH/CSF。1.3统计学分析使用 SPSS 25.0 软件进行数据统计分析与处理，独立样本t检验评估各组代谢物水平和神经心理测试评分的差异，性别分布采用2检验。在MA组中，认知评分、偏头痛特征与代谢物水平之间的关系采用Pearson相关系数进行评估。经FDR校正后，相关性分析以P0.05）。与NC组相比，MA组表现出认知能力下降，听觉词语学习测验（AVLT）能力降低差异有统计学意义（P=0.034），连线测试（TMT_A）时间延长差异有统计学意义（P=0.033）。HDAS中MA组焦虑风险高于NC组差异有统计学意义（P=0.040），见表1。MA组ACC中GSH/CSF高于NC组，差异有统计学意义（P=0.010），MA组DN中GABA/CSF（P=0.043）和LINS中GABA/CSF（P=0.029）低于NC组，差异均有统计学意义（P 0.05），见表2。MA组患者的DN中GABA/CSF与TMT_A呈负相关（r=-0.542，P=0.002），LINS中GABA/CSF与MSQ（r=-0.441，P=0.017）、PHQ-9（r=-0.400，P=0.031）分 别 均 呈 负 相 关（P0.05）。所 有 偏 头 痛 患 者DN、LINS 中 Glu/CSF、GSH/CSF 及 ACC 所有递质与其他偏头痛特征、认知情绪无相关性（图4）。表1受试者的人口统计学和临床数据比较（-x s）项目年龄（岁）性别（男/女）受教育程度（年）焦虑抑郁BMIMoCAMoCA校正值AVLTTMT-A（s）TMT-B（s）SDMTStroop（s）MA（n=31）35.4 9.86/2513.81 3.836.10 3.975.10 3.7223.26 3.4626.58 4.3526.90 4.1250.94 15.0546.97 21.2690.45 44.5352.19 12.41126.26 34.10NC（n=28）38.5 10.75/2315.14 3.214.25 2.694.29 2.7722.98 3.2127.89 1.9928.18 1.9159.43 14.9935.82 17.3993.50 44.5953.21 9.56113.79 20.672/t-1.1530.883-1.4462.1090.9410.318-1.514-1.550-2.1692.190-0.262-0.3511.717自由度5715753.022575742.92743.2205757575750.145P0.2540.5750.1540.040*0.3500.7520.1370.1280.034*0.033*0.7940.7270.092注：*表示P 0.05。SDMT：符号数字模式测试；Stroop：颜色词语干扰测试。17医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 20243讨论本文结果显示偏头痛患者中神经递质水平的变化，并发现焦虑、认知、不同偏头痛特征与神经化学水平密切相关。大部分MRS文献5-6集中于研究中脑导水管周围灰质、丘脑等，但结果高度可变，使得解释困难。本文结果表明，与NC组相比，MA组ACC中GSH含量升高，表明偏头痛患者的大脑中存在氧化应激反应。据文献7报道，大部分偏头痛的诱因都可能与氧化应激的脆弱性增加有关，大脑中有离子通道可以检测氧化应激，触发神经源性炎症，偏头痛的诱因可以增加氧化应激的共同能力。GABA浓度的改变可能导致偏头痛大脑中抑制-兴奋过程的失衡。本文结果显示偏头痛患者DN和LINS中GABA水平降低。最近一项MRS研究8结果显示慢性偏头痛患者DN的GABA水平显著低于对照组，这与本文的结果是一致的，并提示DN中GABA水平的降低可能削弱了小脑在疼痛调节中的抑制作用，从而参与了偏头痛的慢性过程。MA 组 AVLT、TMT-A 较 NC 组比较差异有统计学意义（P 0.05），DN中GABA水平与TMT-A呈显著负相关，说明认知功能下降。一项前瞻性横断面研究9证实 165例偏头痛患者中，89.7%的患者在头痛时出现认知下降，频率类似于偏头痛的症状和情绪抱怨。AVLT是评估记忆功能的，在偏头痛发作间期进行的研究证实，患者工作记忆、即时和持续注意力、语言学习等测试是下降的1。作为大脑中主要的抑制性神经递质，GABA 水平下降后，抑制功能减弱，信息处理速度和注意力不能得到保护，偏头痛患者完成 TMT-A 所需的时间更长10。本文结果显示偏头痛患者存在更高的焦虑风险。一项大样本研究11中，调整了包括高血压、糖尿病和高胆固醇血症在内的共病后，偏头痛患者也观察到焦虑的高风险。一项关于儿童和青少年偏头痛表2MA组和NC组的磁共振波谱数据（-x s）代谢指标ACC GABA/CSF（mmol/kg）Glu/CSF（mmol/kg）GSH/CSF（mmol/kg）LINS GABA/CSF（mmol/kg）Glu/CSF（mmol/kg）GSH/CSF（mmol/kg）DN GABA/CSF（mmol/kg）Glu/CSF（mmol/kg）GSH/CSF（mmol/kg）MA2.25 0.498.28 0.770.78 0.172.10 0.658.10 0.990.99 0.353.07 0.996.17 0.640.87 0.41NC2.37 0.558.49 0.750.64 0.242.95 1.888.05 0.981.09 0.373.85 1.846.16 1.130.97 0.54t-0.879-1.0492.669-2.2830.205-1.045-2.0670.042-0.810自由度57575732.7805757575655P0.3830.2990.0100.0290.8390.3010.0430.9670.4221A1B1C2A2B2C3A3B3C4A4B4C图13MRS体素定位。图1A1C 显示ACC皮层体素；图2A2C 显示右侧DN体素；图3A3C 显示LINS体素。图4MA组中患者的相关性分析。图4A MA组中DN GABA和TAT_A呈负相关（P=0.002，r=-0.542）；图4B 显示 LINS GABA和MSQ呈负相关（P=0.017，r=-0.441）；图4C 显示LINS GABA和PHQ9呈负相关（P=0.031，r=-0.400）。18医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024系统回顾和综合分析中，结果表明与健康对照组相比，患有偏头痛的儿童和青少年更可能出现焦虑和抑郁症状12。神经递质水平与偏头痛特征之间的相关性尚不很清楚。PEEK等13证明了偏头痛频率、强度和残疾的改善与前扣带皮层GABA+水平的增加有关。最近 WANG 等8研究表明 DN 中 Glx水平与偏头痛相关的残疾呈负相关。本文结果表明 LINS 中 GABA水平的下降与抑郁程度（PHQ-9）呈负相关，并与偏头痛患者的生活质量（MSQ）呈负相关。本文结果表明岛叶中的神经递质水平参与了抑郁情绪的调节，并与患者生活质量下降的程度密切相关。本文的局限性：首先，由于编辑波谱所需的感兴趣区较大，因此不能避免周围脑区对波谱定量的影响。其次，作为一项横断面的单中心分析，结果不能提供这些神经递质在一个连续的时间进程是否变化的信息。未来的研究需要有大量人群的多中心分析来验证神经递质水平在偏头痛诊断中的作用。综上所述，偏头痛患者的 ACC 中 GSH 水平升高，DN、LINS中GABA水平下降。特别是认知障碍方面，DN中GABA水平与TMT-A观察到显著的相关性，进一步强化了偏头痛发病机制中神经递质水平失调的发现，为偏头痛患者认知、情绪改变的病理生理学机制的探讨提供了新的视角，并可能为制订治疗策略奠定基础。参考文献：1GIL-GOUVEIA R，MARTINS I P.Cognition and Cognitive Impairment in MigraineJ.Pain Headache，2019，23（11）：84-89.2BUSE D C，REED M L，FANNING K M，et al.Comorbid and co-occurring conditions in migraine and associated risk of increasing headache pain intensity and headache frequency：results of the migraine in America symptoms and treatment（MAST）study J.Headache Pain，2020，21（1）：23-29.3SMITHERMAN T A，PENZIEN D B，MAIZELS M.Anxiety disorders and migraine intractability and progressionJ.Pain Headache，2008，12（3）：224-229.4Headache Classification Committee of the International Headache Society（IHS）.The International Classification of Headache Disorders，3rd editionJ.Cephalalgia，2018，38（1）：1-211.5郝会粉，李新瑜，李莹莹，等.月经性偏头痛患者发作间期脑代谢的磁共振波谱研究 J.医学影像学杂志，2023，33（4）：549-553.6谷涛，林磊，焦晟，等.针刺预防性治疗偏头痛脑内代谢变化的磁共振波谱研究 J.医学影像学杂志，2013，23（3）：345-349.7BORKUM J M.Migraine Triggers and Oxidative Stress：A Narrative Review and Synthesis J.Headache，2016，56（1）：12-35.8WANG W，ZHANG X，BAI X，et al.Gamma-aminobutyric acid and glutamate/glutamine levels in the dentate nucleus and periaqueductal gray with episodic and chronic migraine：a proton magnetic resonance spectroscopy study J.Headache Pain，2022，23（1）：83-89.9GIL-GOUVEIA R，OLIVEIRA A G，ISABEL P M Subjective cognitive symptoms during a migraine attack：a prospective study of a clinic-based sampleJ.Pain Physician，2016，19（1）：137-150.10VALLESI A.On the utility of the trail making test in migraine with and without aura：a meta-analysisJ.Headache Pain，2020，21（1）：63-68.11LUO J.Association between migraine and anxiety symptoms：Results from the study of womens health across the nation J.Affect Disord，2021，295（1）：1229-1233.12FALLA K，KUZIEK J，MAHNAZ S R，et al.Anxiety and Depressive Symptoms and Disorders in Children and Adolescents With MigraineJ.JAMA Pediatrics，2022，176（12）：1176-1187.13PEEK A L，LEAVER A M，FOSTER S，et al.Increase in ACC GABA+levels correlate with decrease in migraine frequency，intensity and disability over timeJ.Headache Pain，2021，22（1）：150-157.（收稿日期：2023-10-22）19