皮肤常驻记忆T细胞参与白癜风皮损发生、发展研究.pdf

基金项目:国家自然科学基金资助项目(81972919)作者单位:430060武汉大学人民医院皮肤科通信作者:雷铁池,主任医师,教授,博士生导师,电子信箱:皮肤常驻记忆 T 细胞参与白癜风皮损发生、发展研究董炳琦雷铁池摘要白癜风是一种因黑素细胞丢失造成的色素障碍性皮肤病,治疗较困难,目前相对有效的治疗方案包括窄谱中波紫外线、局部外用或口服糖皮质激素、外用免疫抑制剂,外科疗法等,但大多疗效不能令人满意,且存在复发率高等问题;随着人们对白癜风的发病机制研究的不断深入,白癜风已被证实为自身免疫性疾病,白癜风的发展与皮肤中常驻记忆 T 细胞和再循环记忆 T 细胞有关。本文就近年来有关皮肤常驻记忆 T 细胞参与白癜风皮损发生、发展的研究做出综述。关键词白癜风自身免疫常驻记忆 T 细胞中图分类号R751 文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.035白癜风是一种常见的难治性慢性自身免疫性色素脱失性疾病,在世界范围内的患病率为 0.5%1.0%,其黑素细胞的破坏造成皮肤色素脱失,形成白斑,严重影响患者美观,给患者带来严重的心理和精神压力,甚至会导致抑郁1。目前白癜风的总体治疗选择有限,缺乏持续的疗效,停止治疗后复发概率高(大约 40%的白癜风患者在停止治疗后 1 年内复发)等问题仍亟待解决,这些问题促使人们不断探索白癜风的发病机制2,3。然而目前对于白癜风的发病机制尚不明确,自身免疫、氧化应激、神经精神等多种因素可能参与了疾病的发生和发展,其中异常的免疫应答导致白癜风黑素细胞破坏的免疫学机制被认为在白癜风发病中具有突出作用,特别是 T 细胞4。记忆 T 细胞最初被认为是仅存在于循环系统的,只有在机体需要时才会进入组织,以清除感染或炎症。近年来,一个新发现的记忆 T 细胞亚群,它长期维持在皮肤、肠道、肺、肾脏和生殖道等外周组织中,被称为组织常驻记忆 T 细胞(tissueresident memory Tcells,TRM),TRM 有对试图破坏皮肤上皮细胞的病原体或外来抗原产生快速反应的倾向5。然而,TRM异常对炎症性疾病有害,很多研究报道了白癜风患者皮肤中存在 TRM,并表明他们在白癜风的发生和发展中发挥一定的作用。一、白癜风皮损中存在常驻记忆 T 细胞在 2011 年 的 国 际 色 素 细 胞 大 会(InternationalPigment Cell Conference,IPCC)期间,白癜风全球问题共识会议明确指出白癜风是一种自身免疫性疾病,所有形式 的 白 癜 风 都 可 能 涉 及 自 身 免 疫 或 炎 症 机制6。Boorn 等7通过皮肤外植体技术,证实白癜风是由 CD8T 细胞攻击黑素细胞导致的色素脱失;临床上,白癜风通常在治疗停止后在同一部位再复发,表明皮肤中存在常驻记忆细胞,当相同抗原再次刺激后重新被激活8。多面研究已经证实了白癜风中 TRM 的存在,例如 Malik 等9一项关于皮肤中的介导对黑色素瘤的持久免疫的研究结果显示,黑色素瘤相关白癜风小鼠模型皮肤中存在 TRM,且对于黑素细胞有持久攻击性;Stanley Cheuk 等10对白癜风患者的病灶皮肤活检检出含有抗原特异性 CD8TRM,且 CD8+TRM 位于基底角质形成细胞之间的基膜。Richmond 等11对白癜风患者的皮损进行了分析显示病变皮损中含有表达 IL-15 受体的 TRM,这种 TRM 在白癜风小鼠模型中也存在,且在表皮和真皮中可持续存在 1 年以上,通过给患白癜风的小鼠注射针对 IL-15 受体的抗体,阻断 IL-15 的表达,可使 TRM 减少或耗尽,恢复小鼠皮肤的色素沉着。Kok 等12通过对效应 T 细胞、循环记忆 T 细胞和 TRM 池进行谱系追踪和单细胞转录组分析,证实 T 细胞克隆的一个亚群具有较高的形成 TRM 的能力,且该亚群在进入皮肤前生成TRM 的能力是永久性的。二、皮肤常驻记忆 T 细胞的演化及其发育过程皮肤中存在大量的效应记忆 T 细胞,TRM 是这些效应记忆 T 细胞的亚群,它们在组织中长期存在,对病原体的入侵做出及时反应,对防止病原体再感染发挥重要保护作用。然而,越来越多的证据表明,这771医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期综述与进展些细胞的异常激活可能会导致自身免疫性疾病和炎症性疾病,不同部位或不同疾病的常驻记忆 T 细胞表型不尽相同,CD69 和 CD103 通常是 TRM 细胞的关键表面标记,如在肠和肺部中存在不表达 CD103 的TRM,而胰脏、唾液腺和阴道发现很大比例的 TRM 中CD69 和 CD103 都 是 阴 性13 16。这 些 研 究 说 明,TRM 亚群间可能存在较大的表型异质性,它说明了组织来源的信号是确定 TRM 功能及其适应局部环境的关键17。在白癜 风 的 皮 损 中 TRM 的 免 疫 表 型 主 要 是CD8+CD103+CD49a+,TRM 借助 CD103+和 CD49a+牢固的定植在表皮,不再进入血液循环18。TRM 是由未成熟的 CD8+T 细胞在受到抗原刺激后增殖、分化成效应 CD8+细胞,进一步分化为短寿命效应细胞(short-lived effector cells,SLECs)和记忆前体效应细胞(memory-precursor effector cells,MPECs),这些效应 T 细胞在抗原被清除后在血液及次级淋巴器官形成循环记忆 T 细胞,在病原体进入的部位则形成组织常驻记忆 T 细胞16,19。在这一演化过程中(图 1),SLECs/MPECs 的命运取决于 T-bet 的水平,在 T 细胞启动过程中,低水平的 T-bet 会促进 MPECs 形成,对 T 细胞的命运起决定作用20。Mackay 等21研究结果表明,T-box 转录因子与细胞因子转化生长因子 TGF-和 IL-15 结合,控制组织驻留记忆 T细胞的命运;Eomesodermin(Eomes)是一种 T-box 转录因子(TF),与它同源的 T-bet 一起,二者协同调节细胞发育方向,在长寿命细胞中 Eomes 表达高,短寿命细胞中 T-bet 表达高,在 TRM 发育过程中,二者协调下调,成熟后的 CD8+CD103+TRM 中 Eomes 消失,残留部分 T-bet,此时 T-bet 通过促进白细胞介素-15 受体(IL-15R)链(CD122)的表达,与角质形成细胞分泌的 IL-15 结合,通过 IL-15 信号通路维持 TRM 的生存22。而 TGF-信号负向调节 T-bet 表 达,缺 乏 TGF-的 细 胞 表 达 高 水 平 的Eomes 和 T-bet,TFs 和细胞因子 TGF-受体信号在 Trm 细胞发育构成前馈环路。TGF-增加使 T-box 下调,T-box 的下调又进一步增加 TGF-受体数量,使 T-box 进一步减少,促进 TRM 形成。图 1皮肤常驻记忆 T 细胞的演化及其发育过程示意图三、常驻记忆 T 细胞在白癜风发生和发展中的作用TRM 具有中等程度的细胞毒性活性,在 IL-15刺激后分泌促炎性细胞因子 IFN-、肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-,TNF-)、穿孔素和颗粒酶 B 等,这些分子对于诱导白癜风的黑素细胞凋亡至关重要,通过分泌这些细胞因子,TRM 可能具有定向细胞毒性,尽管它具有细胞毒性,但是单独的TRM 并不足以诱导和维持色素脱失,它必需与再循环记忆 T 细胞(recirculating memory T cells,TCM)一起发挥作用10,23,24。TRM 能够分泌趋化因子 CXCL9和 CXCL10,将黑素细胞特异性的再循环的记忆 T 细胞募集到表皮组织,靶向杀伤再生的黑素细胞,Wil-lemsen 等25在小鼠白癜风模型中用 FTY720 阻断TCM 招募到皮肤或低剂量 Thy1.1 抗体消耗 TCM 会逆转疾病也支持了这一观点。此外,皮肤中存在调节性 T 细胞已被证明对毛囊干细胞的再生至关重要,常驻记忆 T 细胞分泌的细胞因子和趋化因子可以通过871综述与进展J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3局部调节性 T 细胞(regulatory cell,Treg)干扰毛囊中干细胞再生来阻止黑素细胞的补充,从而使白斑区域缺乏来自毛囊的黑素细胞迁移,使白斑面积扩大26。四、针对白癜风皮肤中常驻记忆 T 细胞的潜在治疗靶点白癜风的治疗存在已复色皮损再次复发、复色进程阻滞等问题,这表明白癜风的发展与皮肤中 TRM和 TCM 有关,因此针对 TRM 和 TCM 的治疗成为新的研究方向8。例如,Azzolino 等27研究发现,JAK抑制剂(如托法替尼和鲁索替尼)可抑制白癜风皮损中 TRM 的功能,但不能减少或删除 TRM。如前所述,TRM 的发育和维持是一个极其复杂的过程,对TRM 的形成和驻留机制仍不十分清楚,目前研究已经证实 T-box 转录因子对于形成 TRM 至关重要,IL-15 和 TGF-等是 TRM 的维持必不可少的18;因此,笔者针对 TRM 的发育和生存,提出如下可能存在的治疗靶点。1.减少 TGF-信号,干扰 T-box 转录因子:T-box 转录因子调节细胞发育方向。设想,在细胞发育起始,干扰 Eomes 和 T-bet 的表达水平,可以调节细胞向短寿命细胞分化,致长寿命细胞所占比例较小,从而减少 TRM 数量,可能对白癜风的治疗有帮助。由于 TGF-信号负向调节 T-bet 表达,也可通过降低 TGF-的水平或者阻 TGF-受体减少TRM 形成。2.阻断 IL-15 信号通路:IL-15 信号通路维持TRM 的生存,因此通过阻断 IL-15R b 链(CD122)成为一种治疗靶点。Richmond 等11通过对白癜风小鼠模型每周 3 次腹腔注射 100g 抗鼠 CD122 抗体,阻断 IL-15 信号转导通路,证实 CD122 阻断剂可用于治疗白癜风,可导致自反应性 TRM 和其他记忆 T 细胞池的耗尽。目前 John Harris 实验室正在开发研制 CD122 单克隆抗体生物制剂可删除皮损中的TRM。另一方面,减少角质形成细胞分泌 IL-15,使IL-15 信号通路受损,可加速 TRM 的死亡,从而清除皮肤中已存在 的 TRM,对白癜风 的治疗有积 极意义。3.调节脂质代谢:Pan 等28,29研究表明,TRM 的生存率依赖于外源性脂肪酸的摄取和代谢,利用脂肪酸-氧化磷酸化来支持其使用寿命这表明调节脂质代谢也可以消除皮肤中 TRM 以治疗白癜风。4.阻 断 CXCL9/10-CXCR3 通 路:Willemsen等25研究发现,趋化因子受体 CXCR3(趋化因子类CXCL9 和 CXCL10 的受体)对效应器 T 细胞的表皮定位和 TRM 的发育很重要,针对 CXCL9/10-CX-CR3 通路也可能是治疗白癜风的一种策略。另一方面,通过抑制循环记忆 T 细胞进入皮肤,也对白癜风的治疗有一定帮助,例如 Richmond 等30在白癜风小鼠模型中发现发现不仅皮肤 TRM,而且TCM 在白癜风的发展中起着重要作用,并证 FTY720可抑制循环记忆体细胞进入皮肤。综上所述,本研究进一步揭开了 TRM 在白癜风发病中所扮演的角色,为白癜风的治疗提供了一种新的理论支持。希望通过靶向 TRM 能为白癜风患者提供更为有效、复发率低的治疗策略。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Elbuluk N,Ezzedine K.Quality of life,burden of disease,co-mor-bidities,and systemic effects in vitiligo patients J.Dermatol Clin,2017,35(2):117-1282 Abdel-Malek ZA,Jordan C,Ho T,et al.The enigma and challen-ges of vitiligo pathophysiology and treatment J.Pigment Cell Mela-noma Res,2020,33(6):778-7873 Cavali M,Ezzedine K,Fontas E,et al.Maintenance therapy of a-dult vitiligo with 0.1%tacrolimus ointment:a randomized,doubleblind,placebo-controlled study J.J Invest Dermatol,2015,135(4):970-9744 Boniface K,Jacquemin C,Darrigade AS,et al.Vitiligo skin is im-printed with resident memory CD8 T cells expressing CXCR3 J.JInvest Dermatol,2018,138(2):355-3645 Li L,Liu PP,Chen C,et al.Advancements in the characterization oftissue resident memory T cells in skin disease J.Clin Immunol,2022,245:1091836 Ezzedine K,Lim HW,Suzuki T,et al.Revised classification/no-menclature of vitiligo and related issues:the Vitiligo Global IssuesConsensus Conference J.Pigment Cell Melanoma Res,2012,25(3):E1-137 Van den Boorn JG,Konijnenberg D,Dellemijn TA,et al.Autoim-mune destruction of skin melanocytes by perilesional T cells from viti-ligo patients J.J Invest Dermatol,2009,129(9):2220-22328 Riding RL,Harris JE.The role of memory CD8+T cells in vitiligoJ.J Immunol,2019,203(1):11-199 Malik BT,Byrne KT,Vella JL,et al.Resident memory T cells in theskin mediate durable immunity to melanoma J.Sci Immunol,2017,2(10):eaam634610Cheuk S,Schlums H,Gallais Srzal I,et al.CD49a expression de-fines tissue-resident CD8+T cells poised for cytotoxic function inhuman skin J.Immunity,2017,46(2):287-30011Richmond JM,Strassner JP,Zapata L,et al.Antibody blockade ofIL-15 signaling has the potential to durably reverse vitiligo J.SciTransl Med,2018,10(450):aam771012Kok L,Dijkgraaf FE,Urbanus J,et al.A committed tissue-residentmemory T cell precursor within the circulating CD8+effector T cell971医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期综述与进展pool J.J Exp Med,2020,217(10):e2019171113Wu H,Liao W,Li Q,et al.Pathogenic role of tissue-resident mem-ory T cells in autoimmune diseases J.Autoimmun Rev,2018,17(9):906-91114Bergsbaken T,Bevan MJ.Proinflammatory microenvironments withinthe intestine regulate the differentiation of tissue-resident CD8 Tcells responding to infection J.Nat Immunol,2015,16(4):406-41415Anderson KG,Sung H,Skon CN,et al.Cutting edge:intravascularstaining redefines lung CD8 T cell responses J.J Immunol,2012,189(6):2702-270616Steinert EM,Schenkel JM,Fraser KA,et al.Quantifying memoryCD8 T cells reveals regionalization of immunosurveillance J.Cell,2015,161(4):737-74917Mueller SN,Mackay LK.Tissue-resident memory T cells:local spe-cialists in immune defence J.Nat Rev Immunol,2016,16(2):79-8918Tokura Y,Phadungsaksawasdi P,Kurihara K,et al.Pathophysiologyof skin resident memory T cells J.Front Immunol,2021,11:61889719Gebhardt T,Wakim LM,Eidsmo L,et al.Memory T cells in nonlym-phoid tissue that provide enhanced local immunity during infectionwith herpes simplex virus J.Nat Immunol,2009,10(5):524-53020Joshi NS,Cui W,Chandele A,et al.Inflammation directs memoryprecursor and short-lived effector CD8+T cell fates via the gradedexpression of T-bet transcription factor J.Immunity,2007,27(2):281-29521Mackay LK,Wynne-Jones E,Freestone D,et al.T-box transcrip-tion factors combine with the cytokines TGF-and IL-15 to controltissue-resident memory T cell fate J.Immunity,2015,43(6):1101-111122Kaech SM,Cui W.Transcriptional control of effector and memoryCD8+T cell differentiation J.Nat Rev Immunol,2012,12(11):749-76123Khalil S,Bardawil T,Kurban M,et al.Tissue-resident memory Tcells in the skin J.Inflamm Res,2020,69(3):245-25424Chen J,Li S,Li C.Mechanisms of melanocyte death in vitiligo J.Med Res Rev,2021,41(2):1138-116625Willemsen M,Linkute R,Luiten RM,et al.Skin-resident memoryT cells as a potential new therapeutic target in vitiligo and melanomaJ.Pigment Cell Melanoma Res,2019,32(5):612-62226Boniface K,Seneschal J.Vitiligo as a skin memory disease:the needfor early intervention with immunomodulating agents and a mainte-nance therapy to target resident memory T cells J.Exp Dermatol,2019,28(6):656-66127Azzolino V,Zapata L,Garg M,et al.Jak Inhibitors reverse vitiligo inmice but do not deplete skin resident memory T cells J.J InvestDermatol,2021,141(1):182-18428 Pan Y,Kupper TS.Metabolic reprogramming and longevity oftissue-resident memory T cells J.Front Immunol,2018,9:134729Pan Y,Tian T,Park CO,et al.Survival of tissue-resident memoryT cells requires exogenous lipid uptake and metabolism J.Nature,2017,543(7644):252-25630Richmond JM,Strassner JP,Rashighi M,et al.Resident memory andrecirculating memory T cells cooperate to maintain disease in a mousemodel of vitiligoJ.J Invest Dermatol,2019,139(4):769-778(收稿日期:2023-01-05)(修回日期:2023-01-29)(上接第 33 页)19Ni T,Huang X,Pan S,et al.Inhibition of the long non-codingRNA ZFAS1 attenuates ferroptosis by sponging miR-150-5p andactivates CCND2 against diabetic cardiomyopathy J.J Cell MolMed,2021,25(21):9995-1000720Zhang X,Li X.Abnormal iron and lipid metabolism mediated ferrop-tosis in kidney diseases and its therapeutic potential J.Metabolites,2022,12(1):5821Kim S,Kang SW,Joo J,et al.Characterization of ferroptosis in kid-ney tubular cell death under diabetic conditions J.Cell Death Dis,2021,12(2):16022Wu Y,Zhao Y,Yang HZ,et al.HMGB1 regulates ferroptosisthrough Nrf2 pathway in mesangial cells in response to high glucoseJ.Biosci Rep,2021,41(2):BSR2020292423Zhang Q,Hu Y,Hu JE,et al.Sp1-mediated upregulation of Prdx6expression prevents podocyte injury in diabetic nephropathy via mitiga-tion of oxidative stress and ferroptosis J.Life Sci,2021,278:11952924Feng X,Wang S,Sun Z,et al.Ferroptosis enhanced diabetic renaltubular injury via HIF-1/HO-1 pathway in db/db mice J.Front Endocrinol(Lausanne),2021,12:62639025Li S,Zheng L,Zhang J,et al.Inhibition of ferroptosis by up-regu-lating Nrf2 delayed the progression of diabetic nephropathy J.FreeRadic Biol Med,2021,162:435-44926Wang Y,Bi R,Quan F,et al.Ferroptosis involves in renal tubularcell death in diabetic nephropathy J.Eur J Pharmacol,2020,888:17357427Huang B,Wen W,Ye S.Dapagliflozin ameliorates renal tubular fer-roptosis in diabetes via SLC40A1 stabilization J.Oxid Med CellLongev,2022,2022:973555528Zhou Y.The protective effects of cryptochlorogenic acid on -cellsfunction in diabetes in vivo and vitro via inhibition of ferroptosis J.Diabetes Metab Syndr Obes,2020,13:1921-193129Wei Z,Shaohuan Q,Pinfang K,et al.Curcumin attenuates ferropto-sis-induced myocardial injury in diabetic cardiomyopathy through theNrf2 pathway J.Cardiovasc Ther,2022,2022:315971730关锡梅,解勇圣,倪伟建,等.Nrf2/HO-1/GPX4 对高糖诱导足细胞铁死亡的影响及小檗碱的干预机制研究J.中国药理学通报,2021,37(3):396-403(收稿日期:2022-11-04)(修回日期:2023-02-15)081综述与进展J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3