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综述882024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期免疫检查点抑制剂相关甲状腺不良事件的研究进展郑欣晔1，张韶君1，任跃忠2*（1 浙江大学医学院附属第四医院，浙江义乌 322000；2 浙江大学医学院附属第二医院，杭州 310009）【摘要】免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）是又一里程碑式抗肿瘤方法。但随着 ICIs 的广泛应用，有关免疫治疗相关不良反应（Immune-related adverse events，irAEs）的报告也逐渐增加。ICIs 可影响体内多种内分泌腺体，其中甲状腺不良事件最常见。临床医生在治疗过程中需权衡 ICIs 的免疫毒性程度和肿瘤对药物的敏感程度。本文回顾了近年文献关于 ICIs 引起的甲状腺不良事件的临床特点、潜在发病机制以及治疗策略。【关键词】免疫检查点抑制剂；甲状腺；免疫治疗相关不良反应 Research progress on immune checkpoint inhibitors-related thyroid adverse eventsZHENG Xin-ye*,ZHANG Shao-jun,REN Yue-zhong.*The Fourth Affiliated Hospital of Zhejiang University Schlool of Medicine,Yiwu 322000,China.【Abstract】Immune checkpoint inhibitors(ICIs)has been considered as a breakthrough in cancer treatment.However,a wide range of immune-related adverse events(irAEs)are reported during the wide application of ICIs.ICIs can affect various endocrine organs,among which adverse events are the most common.Clinicians should weigh the degree of immunotoxicity of ICIs and the sensitivity of tumors to drugs during treatment.This article reviews the clinical characteristics,potential pathogenesis and treatment strategies of thyroid adverse events caused by ICIs in recent years.【Key words】Immune checkpoint inhibitors；Thyroid；Immune-related adverse events1 免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）概述ICIs 是一种单克隆抗体，其中抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原4（Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）的 伊 匹 木 单抗、抗程序性细胞死亡 1（Programmed-cell death-1，PD-1）的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和抗程序性细胞死亡 1 配体（Programmed-cell death-1 ligand 1，PD-L1）的阿特珠单抗已被批准用于多种癌症类型的治疗。ICIs 通过结合和抑制CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 免疫检测点打破肿瘤细胞的免疫耐受，重新激活人体对恶性肿瘤的免疫反应，但在 ICIs 增强 T 细胞识别和杀伤肿瘤细胞的同时，也可能累及自身正常的组织，导致免疫治疗相关不良反应（Immune-related adverse events，irAEs）的发生1，其中甲状腺功能减退是最为常见的内分泌毒性事件2-3。CTLA-4 是第一个在 T 细胞上发现的负调控受体3，在活化的细胞毒性 T 细胞的细胞表面高表达，与抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells，APC）表面的 B7 分子的结合力高于 T 细胞表面的共刺激因子 CD28。CTLA-4 与 B7 结合后阻断 T细胞的激活，导致“T 细胞衰竭”4。PD-1 是免疫球蛋白超家族中的一种 1 型跨膜蛋白，在静息情况下低表达，但在促炎因子刺激下可在免疫细胞上广泛表达。PD-1 与其配体 PD-L1 或 PD-L2的结合可诱导负调控信号，从而抑制 T 细胞增殖、细胞因子的产生和细胞毒性活性5。针对 CTLA-4、PD-1/PD-L1 的单抗可阻断上述的负调节通路，导致细胞毒性 T 细胞活性的去抑制和/或重新激活，这在癌症患者中可转化为有效的抗肿瘤免疫反应。2 甲状腺不良事件的流行病学特点在接受单抗治疗的患者中，各种类型 irAEs 的发生率约为80%90%，免疫相关内分泌不良事件的发生率约为 40%，甲*通信作者：任跃忠，Email：tolvaptan with reduction of loop diuretics ameliorates congestion with improving renal dysfunction in patients with congestive heart failure and renal dysfunctionJ.Heart Vessels,2017,32(3):287-294.27王旭辉,周兴其.托伐普坦对ADHF合并轻中度肾功能损伤患者利尿效果及电解质指标的影响J.浙江创伤外科,2022,27(1):125-127.28Kin H,Matsumura K,Yamamoto Y,et al.Renoprotective effect of tolvaptan in patients with new-onset acute heart failureJ.ESC Heart Fail,2020,7(4):1764-1770.29赵亚会,翟丽萍,高乃坤,等.托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗急性心力衰竭伴慢性肾功能不全疗效J.疑难病杂志,2022,21(2):130-133,138.2024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 882024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 882024/2/20 10:25:502024/2/20 10:25:50综述892024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期状腺为最常见的受影响的内分泌器官，胰腺、肾上腺和垂体病变则相对罕见，其中抗 PD-1/PD-L1 单抗致甲状腺 irAEs 的发生率约为 10%，抗 CTLA-4 单抗约为 5%，两种单抗联合使用发生irAEs 风险增加至 15%20%3，这可能归因于 PD-1/PD-L1通路和 CTLA-4 对免疫系统具有不同的影响6。在 411 例晚期黑色素瘤行帕博利珠单抗治疗的患者中，约 1.2%的患者发生甲状腺功能亢进，8.3%的患者发生甲状腺功能减退，甲状腺功能减退的中位发病时间为 3.5 月（0.7 周 19 月）7。内分泌 irAEs 的发生率因所使用的 ICIs 类型而异，例如垂体炎多见于抗 CTLA-4 单抗的使用，而甲状腺不良事件则多见于抗 PD-1/PD-L1 单抗的使用，其发病机制可能与 CTLA-4、PD-L1 在垂体细胞、甲状腺细胞上表达相关8-9。各种 irAEs 的严重程度也不相同，甲状腺功能减退症通常无症状，而 ICIs 相关的糖尿病起病类似于暴发型糖尿病（Fulminant diabetes，FD），对患者有致命的危险。与大部分内分泌irAEs是永久性的、不可逆的、需长期激素补充治疗不同的是，ICIs 相关的甲状腺疾患可逆转，甚至经治疗后可停药9。3 甲状腺不良事件的病理生理学在接受抗 PD-1/PD-L1 单抗治疗过程中发生甲状腺 irAEs的患者中，甲状腺功能减退伴一过性甲状腺毒症的患者占30%40%3。ICIs 相关的 Graves 病相当罕见，只有少数病例报告10-11。本文甲状腺 irAEs 主要探究 ICIs 相关的甲状腺功能减退。虽然甲状腺功能减退 irAEs 的临床表现类似于桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT），但与超过 99%的 HT 患者甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）阳性12 不同的是，在 ICIs 相关的甲状腺功能减退患者中通常缺乏有关抗体13，这表明 ICIs 相关的甲状腺破坏可能主要由细胞免疫主导，而不是体液免疫（抗体介导）。但是有研究14 发现，基线抗体阳性的患者比缺乏这些抗体的患者发生ICIs 相关的甲状腺功能减退的风险更高，这表明，对于原先存在无症状性慢性甲状腺自身免疫的患者，其后的单抗治疗可能打破了原先的免疫平衡，进而引起甲状腺功能减退。ICIs 相关的甲状腺炎患者的细针穿刺病理提示甲状腺被大量 T 细胞浸润，其中以 CD8+T 细胞主导15。在临床前模型中16，CD4+T 细胞的衰竭完全阻止了抗 PD-1 诱导的破坏性甲状腺炎，而 CD8+T 细胞的衰竭则部分阻止这个过程，但CD20+B 细胞衰竭不影响抗 PD-1 导致的甲状腺 irAEs 的发生，这也支持了在甲状腺 irAEs 中细胞免疫的主导作用。另一项研究6 通过比较甲状腺和脾脏中常驻记忆 T 细胞的变化发现，单抗小鼠组甲状腺浸润的 CD4+T 细胞数量高于脾脏，但是 CD8+T 细胞则相反，这一发现提示前者可能为甲状腺局部激活浸润，后者可能是由系统激活。另外，Anupam 等15 发现在甲状腺irAEs 患者中，血液循环中的 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞几乎未被检测到，但这两种细胞被发现存在于患者的甲状腺组织中，这表明甲状腺处的 T 细胞很有可能是从循环中招募而来，虽然纳入标本量较少。上述发现都表明 T 细胞在甲状腺 irAEs 的发病中可能存在局部和系统激活两种机制。在基因层面，研究17 发现部分甲状腺功能减退 irAEs 与HT 的人群易感基因位点之间存在重叠。探究个体对单抗免疫毒性的异质性表现发现除了基因易感性，可能也与其基础代谢状况18-19、肿瘤微环境20、转移情况和既往用药情况21 等相关。4 甲状腺不良事件的临床表现和诊断甲状腺 irAEs 发病的中位时间约是单抗使用后 6 周22，但实际上起病时间跨度较大，可发生于单抗治疗过程中的任一时间段3。甲状腺 irAEs 的临床表现与 HT 类似1：无痛性甲状腺炎起病；短暂性甲状腺毒症往往会在几周内消失；最终结局常为甲状腺功能减退。甲状腺功能减退严重时可发生认知能力改变，但绝大多数患者症状轻微或没有症状。甲状腺功能减退 irAEs 前发生的一过性甲亢可无症状，但也可出现甲状腺毒症的典型症状（如躁动或心悸）。ICIs 相关的甲状腺危象可见类似暴发型 1 型糖尿病的高血糖症状23，故鉴别诊断 ICIs 治疗后出现的高血糖时也需考虑这一病因。甲状腺 irAEs 患者常见促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）水平升高，但 TSH 水平低伴游离甲状腺素（Free thyroxine，FT4）低则需考虑继发性甲状腺功能减退，例如 irAEs 中的垂体功能障碍。对 ICIs 引起的甲状腺功能减退的鉴别诊断有利于接下来的激素治疗方案的选定，例如发生垂体 irAEs 时可暂不补充甲状腺素9。抗甲状腺球蛋白抗体（Antithyroglobulin antibody，TgAb）和 TPOAb 对于甲状腺功能减退 irAEs 的诊断帮助不大，因为超过 10%的甲状腺功能正常的普通人群中可检测到上述抗体阳性24。若甲状腺毒症在 4 6 周内未缓解，且伴明显突眼震颤等临床表现，则需考虑单抗引起的 Graves 病10-11，评估应包括检测促甲状腺激素受体抗体（Thyrotropin receptor antibody，TRAb）和/或甲状腺放射性碘摄取成像，虽然此类病例较为罕见。5 甲状腺不良事件的处理策略根据美国临床肿瘤学会针对 ICIs 相关的甲状腺疾患的管理指南（2018年版）25，对所有行ICIs治疗的患者，应每46周例行测量TSH和FT4水平筛查甲状腺功能，若为高风险人群，则可以适当缩短筛查时间间隔。在每次单抗治疗前应例行检查2024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 892024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 892024/2/20 10:25:502024/2/20 10:25:50综述902024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期甲状腺功能。如果复查 TSH 浓度皆显著升高（10 mIU/L），或 TSH 升高伴 FT4降低，即可诊断原发性甲状腺功能减退，应开始甲状腺激素补充治疗。如果呈现 TSH 轻度升高，FT4正常的亚临床甲减表现，则需综合考虑患者的症状、年龄和其他共病再行决定是否补充甲状腺素。低 TSH 值可作为预测甲状腺毒症（FT4升高）或继发性甲状腺功能减退（FT4较低或在正常范围内）的信号。甲状腺功能减退 irAEs 可根据严重程度来制定治疗方案（表 1），但 TSH 的水平并不是对垂体障碍继发的甲状腺疾患的准确评估。甲状腺素替代治疗甲状腺功能减退 irAEs 后，可根据 TSH 水平帮助调整替代剂量，但垂体障碍继发甲状腺功能减退的甲状腺素补充剂量应根据 FT4水平调整。在 irAEs 患者中，继发性甲状腺功能减退或怀疑发生肾上腺 irAEs 的患者应确认其皮质醇状态，及时开始糖皮质激素替代治疗，以避免诱发肾上腺危象。ICIs 导致的一过性甲状腺毒症的治疗通常是支持性的，例如使用受体阻滞剂治疗心动过速。糖皮质激素是临床上常用的免疫抑制剂，其被推荐应用于治疗多项 ICIs 相关的免疫毒性事件，但目前尚缺乏足够的临床证据推荐在 ICIs 治疗前预防性使用糖皮质激素26。6 甲状腺不良事件的可能机制在人体内，由抗 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 通路药物引起的自身免疫性表现似乎依赖于靶向的通路，例如使用伊匹木单抗治疗后最常见的内分泌 irAEs 是垂体炎，而垂体炎在抗 PD-1/PD-L1 治疗中罕见，这可能与垂体中 CTLA-4 的异位表达相关8。同样，在人体正常甲状腺可见 PD-L1、PD-L2 表达，其中 PD-L1 表达量与部分人类肿瘤细胞系相似，PD-L1 分子的异位表达可能也是甲状腺疾患易发生在抗 PD-1/PD-L1 治疗中的原因9，随后抗体依赖细胞介导的细胞毒性（Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）与补体皆可能参与了内分泌腺的破坏。在正常人体内，PD-1/PD-L1 被证实能维持局部器官的免疫平衡，保护和维持器官正常功能，实验显示若阻断小鼠体内这一通路，可提高甲状腺炎的发生率6。目前尚不明确拮抗 PD-1/PD-L1 通路导致甲状腺不良事表 1 2018 年美国临床肿瘤学会针对 ICIs 诱导的甲状腺疾患的管理指南25等级实验室指标（mIU/L）临床表现ICIs 治疗治疗措施1 级TSH 10无症状继续治疗每 2 3 周复查甲状腺功能2 级TSH 10症状轻微，日常活动不影响中止治疗至症状缓解以下情况可补充甲状腺素，在 2 周内恢复正常甲状腺功能：无症状患者TSH 水平持续升高（间隔 4 周）；患者症状明显且 TSH 水平升高 3 级-症状严重，危及生命或无法进行日常生活活动中止治疗补充甲状腺素，若有黏液水肿（心动过缓、低温）的迹象，给予静脉治疗件的明确机制。回顾既往文献和数据，ICIs 相关的甲状腺不良事件的发病机制可能为以下方面：肿瘤浸润物和正常甲状腺组织中存在某些共享抗原，例如在肿瘤和经单抗联合治疗后出现暴发性心肌炎患者的心肌细胞和骨骼肌细胞上发现有许多共享的、高频的 T 细胞受体序列27，尚未如甲状腺过氧化物酶（TPO）、甲状腺球蛋白（Tg）等被发现和常规检测。另一方面，ICIs 治疗后重新激活的 T 细胞对甲状腺抗原的免疫反应可能是间接的，ICIs 治疗过程中激活了淋巴细胞库中少部分针对自身抗原的未成熟 T 淋巴细胞，这些 T 细胞会识别自身抗原的隐蔽表位，即表位扩展（Epitope spreading，ES）28，进而促进自身免疫疾病的发生；肿瘤微环境可诱导 T 细胞进行种类和功能的切换29，例如在人体正常免疫环境下维持免疫耐受的调节性 T 细胞（Treg）被发现在发生 irAEs 的单抗治疗患者体内数量下降；微生物触发：例如研究发现肠道定植菌群与 ICIs 相关的结肠炎发病风险相关30。7 总结及展望ICIs 相关的甲状腺不良事件的临床表现与原发肿瘤相关症状不易区分，临床医生在制定抗肿瘤方案时不仅需考虑抗肿瘤效应和患者的生存结局，还应警惕内分泌毒性的发生风险和严重程度，做到早发现、早处理。探索 ICIs 相关的内分泌免疫毒性发展机制可能有助于个体化抗肿瘤治疗的进展，对患者生存质量的提高有积极意义。参考文献1Elia G,Ferrari SM,Galdiero MR,et al.New insight in endocrine-related adverse events associated to immune checkpoint blockadeJ.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2020,34(1):101370.2Barroso-Sousa R,Barry WT,Garrido-Castro AC,et al.Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens:A Systematic Review and Meta-analysisJ.JAMA Oncol,2018,4(2):173-182.3Wright JJ,Powers AC,Johnson DB.Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitorsJ.Nat Rev Endocrinol,2021,17(7):389-399.4Wu Y,Guo Y,Huang A,et al.CTLA-4-B7 interaction is sufficient to costimulate T cell clonal expansionJ.J Exp Med,1997,185(7):1327-1335.5Chang LS,Barroso-Sousa R,Tolaney SM,et al.Endocrine Toxicity of Cancer Immunotherapy Targeting Immune CheckpointsJ.Endocr Rev,2019,40(1):17-65.6Ippolito S,Di Dalmazi G,Pani F,et al.Distinct Cytokine 2024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 902024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 902024/2/20 10:25:502024/2/20 10:25:50综述912024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期Signatures in Thyroiditis Induced by PD-1 or CTLA-4 Blockade:Insights from a New Mouse ModelJ.Thyroid,2021,31(12):1839-1849.7Keytruda(pembrolizumab)(2014)package insert Merck&Co.,Inc.,Whitehouse Station,NJ.8Iwama S,De Remigis A,Callahan MK,et al.Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibodyJ.Sci Transl Med,2014,6(230):230ra245.9Yamauchi I,Sakane Y,Fukuda Y,et al.Clinical Features of Nivolumab-Induced Thyroiditis:A Case Series StudyJ.Thyroid,2017,27(7):894-901.10Iadarola C,Croce L,Quaquarini E,et al.Nivolumab Induced Thyroid Dysfunction:Unusual Clinical Presentation and Challenging DiagnosisJ.Front Endocrinol(Lausanne),2019,9:813.11Brancatella A,Viola N,Brogioni S,et 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