老年肝癌患者系统治疗策略.pdf

老年肝癌患者系统治疗策略孙伊婷滕赞刘云鹏曲秀娟(.中国医科大学附属第一医院肿瘤内科沈阳.辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室沈阳.辽宁省恶性肿瘤临床医学研究中心沈阳)摘 要 衰老是促进慢性肝病不同阶段发展的主要风险因素与肝细胞癌的发生密切相关老年和年轻肝癌患者的临床病理学特征及肿瘤微环境有显著区别 肝癌系统治疗领域发展日新月异免疫检查点抑制剂联合靶向治疗极大改善了晚期肝癌患者的预后 老年肝癌患者治疗决策的选择需要考虑年龄相关的独特问题在决策前需进行充分沟通和必要评估 通过大型临床研究的年龄亚组分析可以推测老年肝癌患者能够从免疫联合治疗中获益不应将高龄作为治疗策略选择的限制因素 然而将临床试验中获得的疗效和安全性数据外推到真实世界中的老年人群具有一定局限性针对老年肝癌患者的最佳诊疗方案仍有待大规模前瞻性临床研究进一步探索关键词 肝癌患者/老年系统治疗策略免疫检查点抑制剂中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.)./肝细胞癌是全球癌症相关死亡第三大原因随着人口增长和老龄化老年肝癌患者数量逐年增加目前已成为重要的公共卫生问题和抗肿瘤治疗策略的重点关注人群 目前包括局部、系统治疗等多种手段结合的综合诊疗模式是肝癌治疗的整体方向本文通过临床研究的年龄亚组分析结果对目前高龄肝癌患者的治收稿日期 修回日期 基金项目沈阳市恶性肿瘤综合治疗临床医学研究中心(年沈阳市科技创新平台)作者简介 孙伊婷()女辽宁沈阳人讲师博士研究方向:肿瘤学:电话:.通信作者 曲秀娟()女辽宁大连人教授主任医师博士研究方向:肿瘤学:电话:.疗选择尤其是以免疫检查点抑制剂()为核心的免疫联合治疗策略进行探讨 此外细胞衰老与肝癌的发生发展密切相关并逐渐成为该领域的研究热点为肝癌治疗提供了新的策略和靶点 与年轻患者相比老年肝癌具有独特的流行病学、临床和肿瘤微环境特征因此可能影响其对抗肿瘤治疗的反应和耐受性在治疗决策过程中应通过多学科联合会诊()对老年肝癌患者的综合状态包括精神心理、营养风险等进行多维度评估以改善其疗效与生活质量 老年肝癌的特点及衰老在肝癌中的重要作用.老年肝癌患者的流行病学与临床特征肝癌是中国第 位常见恶性肿瘤及第 位肿瘤致死病因全球约一半新发和死亡肝癌患者来自中国 根据 年全球疾病负担研究数据全球原发性肝癌病例数量 在 岁年龄段人数逐年增加由 年的约 万例上升至 年的约 万例 肝癌发病率随年龄增长而上升因此肝癌疾病负担的增加与中国人口老龄化进程相关 年中国人口老龄化归因死亡病例数较高的恶性肿瘤中肝癌位于第 位在女性中占比最高达.老年和年轻肝细细胞癌具有不同临床病理学特征老年患者中女性占比更多而年轻患者以男性为主 慢性丙型肝炎病毒感染是老年患者最常见的病因其次是非酒精性脂肪性肝炎 一项大规模多中心队列研究对比了大于和小于 周岁肝细胞癌患者的临床特征研究发现两组患者肿瘤大小相似老年患者肝功能较好而年轻患者通常为多结节型肝癌 此外年龄仅在巴塞罗那分期 期的早期肝细胞癌中对患者的总生存期()有显著影响.衰老的标志及其对肝癌的影响 年 等首次提出衰老的 大特征包括基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变 在 最近发表的综述中研究者新增了 个衰老的重要特征包括巨自噬障碍、慢性炎症及微生态失调 衰老与癌症存在明显的共有特征因此可能在老年肿瘤的发生发展中起到关键作用衰老的肝脏包含了衰老大部分特征并与肝脏结构和功能的进行性变化以及各种肝细胞改变相关 衰老是促进慢性肝病进展的主要风险因素包括炎症、纤维化、肝硬化因此与肝细胞癌的发生密切相关肝硬化的发生率在高龄患者中明显增加在 周岁以上患者中发生率高达是 周岁以下患者发生率的 倍以上 肝细胞癌发病率也随年龄增长而增加并在 周岁达到高峰.细胞衰老在肝癌治疗中的意义细胞衰老主要包括癌基因诱导的衰老和治疗诱导的衰老其在肝癌发生发展过程中具有双面作用这主要依赖于衰老细胞分泌的一系列被称为衰老相关分泌表型()的特异性蛋白组分 早期研究发现在动物模型中移植正常肝细胞导致衰老肝细胞的清除从而抑制肝癌发生 衰老的肝细胞通过表达 细胞白血病()促进 分泌和巨噬细胞活化等多种机制促进肝癌发生 此外多项研究已经表明衰老星状细胞的分泌蛋白成分促进了由非酒精性脂肪性肝炎纤维化进展到肝细胞癌的恶性转化细胞衰老的特征是细胞周期阻滞、细胞分裂停止因此诱导细胞衰老被认为是一种潜在的肿瘤治疗策略 例如核富集转录体()和驱动蛋白家族成员()在肝癌细胞中抑制衰老标志物细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂()表达从而抑制细胞衰老并促进肿瘤进展 近年来有研究者提出“”疗法即诱导肿瘤细胞衰老随后选择性消除这些衰老细胞 一项发表在杂志的研究在多种肝癌小鼠模型中对其进行了验证研究发现舍曲林抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白()信号传导从而诱导因细胞分裂周期()抑制导致衰老的肝癌细胞凋亡即 与 抑制剂组合疗法可显著抑制肝癌为诱导衰老的肝癌治疗提供了新的策略和靶点细胞衰老在抗肿瘤免疫、肿瘤微环境重塑中同样发挥了关键作用 衰老的肝脏通常表现出更高的免疫细胞浸润导致更高的炎症水平从而加剧肝脏衰老并增加对衰老相关肝病的易感性 近来几项研究对衰老细胞如何增益于肝癌抗肿瘤免疫反应进行了探索结果提示神经母细胞瘤 病毒癌基因同源物()诱导衰老的肝细胞分泌多种细胞因子如趋化因子(基序)配体()、白细胞介素()等募集巨噬细胞、细胞等炎性细胞对癌前肝细胞进行清除 此外在肝癌小鼠模型中 抑制诱导的衰老不仅重塑肿瘤微环境将冷肿瘤转变为热肿瘤并且通过增强 信号敏感性与主要组织相容性复合体 类()分子表达提高其抗原呈递能力多种机制共同作用促进肿瘤免疫监视并导致肝癌退缩 目前肝癌中细胞衰老及其相关肿瘤治疗策略尚未完全阐明仍有待更多基础实验进一步研究 老年肝癌患者治疗策略选择.肝癌的主要治疗策略及其在高龄患者中的应用 综合诊疗模式是肝癌治疗探索的整体方向肝切除、肝移植、介入、放疗、系统抗肿瘤治疗等多种治疗手段不断革新并且多维度联合极大改善了肝癌患者预后考虑到老年患者群体的特殊性大量研究关注了高龄对各种抗肿瘤治疗疗效和安全性的影响在根治性治疗方面老年患者接受手术治疗、射频医药导报 年 月第 卷第 期消融及微波消融具有与其他患者相当的疗效和安全性 肝动脉化疗栓塞术()是无法手术的肝细胞癌患者最常用的治疗方法既往研究已经证明 治疗在岁老年患者中获得了令人满意的疗效并且耐受性良好 我国约 的肝细胞癌患者确诊时已为晚期且约 根治性术后的患者在 年内出现复发转移因此系统治疗在延长晚期肝细胞癌患者预后方面尤为重要 包括大分子单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂()的分子靶向药物是肝细胞癌系统治疗的重要手段 既往研究提示老年肝癌患者应用索拉非尼或仑伐替尼均能获得与年轻患者相当的疗效和安全性 此外瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼在索拉非尼耐药的肝细胞癌高龄患者中均显示出与年轻患者相似的生存获益 以上结果均说明高龄本身并不是特定根治性或姑息性治疗的限制因素.在老年肝癌患者治疗决策制定中的重要作用 肝癌领域的综合治疗模式不仅体现在多种治疗手段的联合或序贯治疗还在于 模式的广泛应用老年肝癌患者的治疗选择需要考虑到与老龄化相关的具体问题如合并症、精神心理状态、社会经济情况等多维度影响因素因此包括老年医学科等在内的 对高龄患者综合状态的评估至关重要 老年综合评估()和老年评估()是目前最为公认和常用的老年患者整体情况评估手段前者用于一般老年患者诊疗工作的前期以改善患者 及生活质量等而后者侧重老年肿瘤患者急症和并发症的评估其中包括多方面用于衡量老年患者各水平功能状态的评估内容包括跌倒风险、多药治疗、心境障碍以及预立医疗意愿等 既往研究发现基于 的风险预测模型与 评分相比能更好地预测老年实体瘤患者(平均年龄 岁)的化疗毒性 此外 和 已被发现在多个癌症类型中具有预测患者预后的作用营养不良在老年人群和肿瘤患者中普遍存在尤其是消化道肿瘤患者 根据患者主观整体营养评估(评分)我国肝癌患者中重度营养不良发生率高达.既往研究发现包括肝癌在内的多个癌种患者接受抗肿瘤治疗后营养不良及营养风险发生率均进一步提高 多项研究提示营养不良尤其是肌肉减少症是肝癌预后的独立危险因素影响手术、介入、放疗、靶向治疗等多种治疗手段的疗效增加术后并发症及不良反应发生风险降低患者生活质量 对于老年肝癌患者在抗肿瘤综合治疗过程中应尤为注重营养风险筛查及时进行营养评估及营养综合评定尽早给予营养支持与治疗 在老年肝癌患者中的应用.单药与双药 年首个肝癌领域的免疫治疗临床试验发现应用替西木单抗阻断细胞毒性 淋巴细胞相关蛋白()在肝细胞癌患者中具有抗肿瘤作用疾病控制率.中位进展时间.个月此后 在肝癌系统治疗中的应用飞速发展 研究和 研究分别评估了纳武利尤单抗在晚期肝细胞癌亚洲人群和一线治疗中的疗效研究结果提示在大于和小于 岁患者中纳武利尤单抗具有相似的疗效和预后作用 研究发现帕博利珠单抗在索拉非尼耐药的肝癌二线治疗中不同年龄亚组客观缓解率无显著差异 研究也提示帕博利珠单抗治疗晚期肝癌患者与安慰剂相比 有所改善但在总人群和各年龄亚组中均差异无统计学意义 尽管如此晚期肝癌患者对单药 应答率仅为 与标准治疗索拉非尼或安慰剂相比均无显著优势在双免联合治疗中 研究在未经系统治疗的晚期肝癌患者中对比了 方案(度伐利尤单抗联合替西木单抗)、度伐利尤单抗、索拉非尼的疗效和安全性 组患者中位年龄均 岁研究发现联合治疗组与索拉非尼相比改善了患者 成为肝癌晚期一线治疗的新选择 年龄亚组分析也提示与索拉非尼相比 岁患者更能从 方案治疗中获益(.)而在 岁(.)、感染、肝外转移亚组更能从联合治疗中获益卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼是另一组备受关注的靶免联合治疗策略 研究和 研究均提示这种联合治疗策略在晚期一线肝癌患者中显示出良好的疗效和可控的安全性对比索拉非尼单药中位 由.个月延长至.个月基于以上结果卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼被 年中国临床肿瘤学会()指南推荐作为晚期肝细胞癌的一线标准治疗方案 然而两项研究纳入老年患者比例较低一线联合治疗患者的中位年龄分别为 岁(岁)、岁(岁)因此该靶免联合治疗策略在老年肝癌患者中的疗效与耐受性仍需进一步研究.联合 目前 疗法长期生存率仍不理想部分患者复发后重复进行 治疗应答率低存在肝功能受损风险提示应积极探索 联合治疗最优方案 治疗与系统治疗具有良好协同机制一方面 术后出现血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子升高为抗血管生成药物提供靶点另一方面 治疗能够通过增加 等肿瘤抗原释放、/细胞活化等重塑肿瘤微环境在 联合免疫治疗方面既往研究在 例晚期肝细胞癌患者接受替西木单抗足疗程治疗后第 天进行了 或部分射频消融 高达 其中 以 上 患 者 年 龄 超 过 岁 近 来 研究应用倾向性评分匹配法对比了 联合()抑制剂联合分子靶向治疗与单独 疗法是目前该方案样本量最大的全国多中心回顾性研究两组患者中位年龄均为 岁研究结果提示联合治疗策略与单独 疗法相比可显著改善我国进展期肝细胞癌患者预后 尽管如此亚组分析提示 岁患者更能从联合治疗中获益(.)而在 岁患者中未能观察到这一现象(.)以上结果说明老年肝癌患者能否从 联合靶免治疗获益尚不确切目前多项大型期临床研究正在进行中如(帕博利珠单抗联合仑伐替尼联合)、(度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗联合)等其亚组分析有望为老年肝癌患者 联合系统治疗选择提供证据 总结与展望中国人口老龄化进程日益加快肝细胞癌发病率随年龄增长老年肝癌已经成为亟待重点关注的公共卫生问题 尽管缺乏针对老年肝癌患者的大规模前瞻性临床研究观察性研究和亚组分析数据可在一定程度上指导老年患者的临床诊疗现有结果提示高龄并未影响患者的根治性和姑息性治疗获益但考虑到老年患者群体的独特性选择联合方案时需重点关注其不良反应 基础研究发现诱导肝癌细胞衰老随后选择性清除衰老细胞是一种潜在的肿瘤治疗策略这也为老年肝癌患者提供了新的治疗靶点 局部治疗联合靶向、免疫治疗在肝细胞癌的综合治疗中发挥了愈发重要的作用但仍应借助生物标志物和风险预测模型等进一步精准选择目标人群 对于免疫治疗后进展的患者在二线治疗策略缺乏共识的前提下需充分考虑原发耐药、继发耐药等情况分而治之参考文献 .():.夏昌发陈万青.中国恶性肿瘤负担归因于人口老龄化的比例及趋势分析.中华肿瘤杂志():.:.()():.:.医药导报 年 月第 卷第 期():.():.():.():.郭泳桦李峰平郭德良等.细胞衰老及其在肝癌治疗中的意义.中华实验外科杂志():.()():.():.():.():.():.:.():.():.():.:.():.陈旭孙建国.特殊人群的肿瘤免疫治疗.医药导报():.():.高文慧吴锦俊简晓顺.叶酸人血白蛋白索拉非尼纳米粒的制备与体外抗肿瘤活性评价.医药导报():.宋羽霄章必成.免疫联合抗血管生成:肿瘤治疗的新策略.医药导报():.().():.:.():.():.:().():.:.():.():.:.():.:.():.宋春花王昆华郭增清等.中国常见恶性肿瘤患者营养状况调查.中国科学:生命科学():.:.():.():.():.刘秀峰秦叔逵.肝细胞癌免疫治疗的现状与未来.医药导报():.唐家琢宋羽霄章必成.肿瘤免疫治疗的反应模式.医药导报():.:.():.():.():.():.():.:.():.:.():.()()()():.():.():.:.():.:.():.()()()().():.:().():.():.:()().():.():.():.():.():.()().():.():.医药导报 年 月第 卷第 期