抗NMDAR脑炎中B细胞相关免疫病理机制与治疗进展.pdf

分分子子生生物物医医学学抗 脑炎中 细胞相关免疫病理机制与治疗进展杨素格韩松常忠正徐营营周晓艳魏艳程玲王允(山东大学第二医院.神经内科.全科济南):/基金项目:山东省自然科学基金()新疆维吾尔自治区卫生健康青年医学科技人才专项科研项目()通信作者:王允:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:抗 甲基天冬氨酸受体()脑炎是自身免疫性脑炎中最常见的类型之一其发病机制与 细胞介导的体液免疫反应产生的抗 抗体有关 抗 脑炎患者 细胞表面受体互补决定区 存在特异性核酸排列顺序 趋化因子配体、白细胞介素、白细胞介素 在 细胞迁移和浸润过程中起重要作用目前临床已开始使用利妥昔单抗和托珠单抗治疗抗 脑炎 未来深入研究抗 脑炎中 细胞成熟和克隆分化的分子机制有助于寻找抗 脑炎的生物标志物为疾病的早期诊断和靶向治疗提供理论支持关键词:抗 甲基天冬氨酸受体脑炎 细胞 细胞库细胞因子单克隆抗体 .:.:().().:自身免疫性脑炎是一种由自身免疫机制介导的脑实质弥漫性或多发性病变引起的神经功能障碍性疾病 根据抗原分布的不同自身免疫性脑炎可分为新型自身免疫性脑炎和副肿瘤相关自身免疫性脑炎 目前已发现 种新型自身免疫性脑炎其中抗 甲基天冬氨酸受体()脑炎占自身免疫性脑炎的 抗 脑炎的发病机制主要为异常体液免疫应答产生 抗体并与神经元突触后膜表面 的 亚基结合从而发生相互交联使 内化降低突触表面 通道密度进而导致 通道离子传递功能障碍和电生理功能紊乱出现一系列兴奋性精神行为异常的临床表现 既往的病理研究证实抗 脑炎患者脑膜、脑室周围和脑血管内有大量浆细胞定植支持抗 抗体鞘内来源的致病过程 细胞在抗 脑炎中发挥重要作用但 细胞的成熟过程、抗体分泌过程以及外周特异性 细胞进入中枢神经系统的机制尚不清楚医学综述 年 月第 卷第 期 目前针对 细胞的 单克隆抗体以及抑制抗体分泌、减轻炎症反应的白细胞介素()抗体等药物已应用于临床可促进病情恢复、减少抗 脑炎复发 现就抗 脑炎中 细胞相关免疫病理机制和治疗进展予以综述 抗 脑炎的临床特点抗 脑炎是一种由中枢神经系统中 离子通道功能受损所致的神经功能障碍性疾病 抗 脑炎病程可逆转经免疫治疗去除 抗体后患者可完全康复但部分严重患者会出现后遗症 抗 脑炎主要发生于儿童和青少年群体且病情发展迅速一般在 周至数周内达高峰部分患者可能出现头痛、发热等前驱症状 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识(年版)中指出抗 脑炎的临床表现主要包括精神行为异常或认知障碍、言语障碍、癫痫发作、运动障碍/不自主运动、意识水平下降、自主神经功能障碍或中枢性低通气等若在满足上述一项或多项临床表现基础上脑脊液转移细胞间接免疫荧光染色法提示 抗体阳性则可确诊为抗 脑炎 仅血清低滴度()抗体阳性不能作为确诊抗 脑炎的依据 抗 脑炎患者的头颅磁共振成像可能未见明显异常或仅表现为散在的皮质、皮质下和边缘系统的点片状液体衰减反转恢复高信号头颅正电子发射计算机断层扫描显示双侧枕叶代谢明显降低并伴有额叶和基底节区高代谢脑电图检查则可见弥漫或多发性慢波异常 波是抗 脑炎较特异的脑电图改变部分抗 脑炎的病因目前尚未明确但约 的抗 脑炎由一些可在异位表达 抗原的肿瘤(如卵巢畸胎瘤)引发而少数抗 脑炎由单纯疱疹病毒 型等病毒感染引发 抗 脑炎中 细胞相关的免疫病理机制.抗 脑炎中 细胞的病理变化抗 脑炎脑组织的尸检标本、病理学和影像学研究均显示抗 脑炎大体观可见颞叶、海马萎缩 组织学方面脑血管周围淋巴细胞袖套、小胶质细胞活化和免疫球蛋白()沉积是抗 脑炎患者主要病理特征 细胞浸润不明显 采用抗体免疫荧光标记法发现大鼠模型的前脑、海马抗 抗体沉积明显在杏仁核中也可见抗体沉积而小脑中则无抗体沉积 研究表明在抗 脑炎患者脑血管及其周围、脑室及室周、血管周围间隙(间隙)存在广泛的 细胞活化、浸润和 浆细胞定植在患者的脑脊液中也检测到持续存在的 特异性浆细胞这些证据均支持抗 抗体鞘内合成理论 在抗 脑炎患者的脑实质中通常较少见淋巴细胞当发生重度免疫炎症反应时脑组织中也可见浆细胞浸润还有研究者在 例重症抗 脑炎男性患者的脑实质中发现广泛、散在的 细胞浸润这可能与严重脑组织炎症反应相关 这些证据均提示 细胞穿透血脑屏障和血脑脊液屏障广泛浸润到脑血管周围和脑脊液中并可能聚集形成异位的三级淋巴器官 记忆性 细胞通过分泌肿瘤坏死因子 和促炎性细胞因子参与体液免疫调节调节性 细胞通过分泌抗炎性细胞因子促进机体的免疫耐受在抗 脑炎患者外周血中并未发现记忆性 细胞和调节性 细胞的明显改变其在中枢神经系统中的作用仍需免疫病理实验研究验证.抗 脑炎中 细胞参与体液免疫应答机制 中枢神经系统内浸润、聚集的 细胞分化为抗 特异性浆细胞并分泌抗 抗体最终导致疾病发生这一过程需要经历抗原抗体识别、抗原再刺激、抗原驱动的亲和力成熟、克隆扩增和分化、抗体分泌等 其中细胞因子和趋化因子在维持和调节机体的免疫反应中发挥重要作用 目前公认的抗 脑炎的致病机制为抗 抗体通过其 段识别并结合位于突触后膜上的 亚基交联和内化 从而显著降低 的突触表面密度导致兴奋性 通道功能障碍但这一过程是可逆的去除抗 抗体后突触后膜的 密度仍可恢复 是谷氨酸门控离子通道由 个 亚基和 个 或 亚基组成亚基同时与谷氨酸和甘氨酸结合可引发突触后膜去极化促进钠离子和钙离子内流 主要分布于海马和大脑皮质通过影响长时程增强和长时程抑制等机制影响学习和记忆功能 大脑皮质神经元上的 可抑制从抑制性神经元向兴奋性神经元的医学综述 年 月第 卷第 期 信号转导其功能障碍可导致皮质过度兴奋产生兴奋性精神症状 抗 抗体针对 的 亚基抗体类别主要为 型抗体的效应并不是发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或抗体介导的细胞吞噬作用而是促进 的交联和内化目前的研究也不支持补体参与致病 抗 抗体不仅可作用于 还可通过影响突触表面的多巴胺能受体、影响小胶质细胞的葡萄糖转运等机制等而致病这也可能是抗 脑炎患者精神异常、脑内炎症反应的机制.继发于病毒性脑炎的抗 脑炎中的 细胞免疫应答机制 病毒性脑炎是抗 脑炎的主要诱因之一在人类疱疹病毒、乙型脑炎病毒、巨细胞病毒和新型冠状病毒、人类免疫缺陷病毒等病毒感染患者体内均可检出抗 抗体部分患者出现抗 脑炎的临床症状其中人类单纯疱疹病毒 型感染后继发的抗 脑炎最常见 病毒性脑炎继发抗 脑炎的可能机制包括分子模拟、打破中枢免疫耐受、自身炎症反应、遗传因素和免疫缺陷等 当中枢神经系统被病毒感染后固有免疫与适应性免疫反应被激活巨噬细胞、细胞和 细胞可分泌大量干扰素和炎症因子这些免疫细胞与细胞因子的作用失调可导致神经元细胞坏死和凋亡、血脑脊液屏障通透性增加以及突触表面 暴露和释放进而诱发抗 脑炎 作为抗原暴露后 亚基被局部的滤泡树突状细胞等抗原呈递细胞识别、摄取并呈递给辅助性 细胞或 细胞促进抗原驱动的亲和力成熟、克隆扩增和分化从而生成浆细胞、记忆性 细胞持续产生 的特异性抗体.肿瘤相关抗 脑炎中的 细胞免疫应答机制抗 脑炎多伴随肿瘤出现特别是卵巢畸胎瘤也有少量黑色素细胞痣后继发抗 脑炎的报道 病理学研究显示合并抗 脑炎的卵巢畸胎瘤患者畸胎瘤血管周围、间质内存在广泛的 细胞和巨噬细胞以及少量 细胞和浆细胞浸润而未继发抗 脑炎的单纯卵巢畸胎瘤组织中几乎不存在 细胞和浆细胞浸润 卵巢畸胎瘤引发的抗 脑炎的可能体液免疫机制为:卵巢畸胎瘤内神经细胞表面表达 并通过受体介导的内吞作用和吞噬作用被肿瘤相关树突状细胞和抗原呈递细胞摄取进而转移至局部引流淋巴结中呈递初始 细胞而 细胞表面受体可与含有抗原肽的主要组织相容性复合物类分子结合诱导 细胞活化、分化和增殖而活化的 辅助细胞可诱导 细胞分化促进分泌 抗体的浆细胞生成 此外卵巢畸胎瘤内浸润的 细胞、细胞和抗原呈递细胞可直接在局部发生抗原特异性免疫应答生成 特异性浆细胞并进入中枢神经系统参与致病黑色素细胞痣可能是抗 脑炎的潜在诱因 等报道了 例女性黑色素细胞痣切除术后抗 脑炎的病例 成黑素细胞起源于神经嵴在发育时迁移至表皮和毛囊并分化为成熟黑色素细胞这种神经嵴起源表明其表达 的可能性 但成黑素细胞中异位 暴露引发的抗 脑炎的机制目前尚不清楚仍需未来进一步研究阐明.抗 脑炎中 细胞相关细胞因子的作用 细胞因子在参与抗 脑炎的 细胞活化、成熟过程中也起重要作用 相关研究表明抗 脑炎患者脑脊液中的 细胞趋化因子、促炎性细胞因子水平均显著升高其中 趋化因子配体()(一种 细胞趋化因子)通过与 趋化因子受体 结合在维持淋巴器官的发育、成熟和免疫激活中发挥重要作用 不仅可促进神经炎症中的 细胞进入脑脊液还可募集更多的 趋化因子受体 循环滤泡 细胞并通过抗原呈递等方式促进脑脊液中浆母细胞分泌抗体 在抗 脑炎和抗富亮氨酸胶质瘤失活 蛋白脑炎中脑脊液 水平显著升高且在免疫抑制剂治疗的抗 脑炎中 水平持续升高可能与患者预后不良相关 另有研究表明抗 脑炎患者与非炎症患者鞘内、活化比较差异有统计学意义且鞘内、表达水平与血清中的 水平呈负相关因此抗 脑炎中的促炎性细胞因子、共激活可能是疾病发病机制和鞘内抗体产生的关键因素 一项针对抗 脑炎患者血清与脑脊液中的 细胞活化因子和增殖诱导配体的研究显示抗 脑炎医学综述 年 月第 卷第 期 患者脑脊液中的 细胞活化因子和增殖诱导配体水平均显著升高预示结局不良 此外抗 脑炎患者脑脊液中的 干扰素、肿瘤坏死因子、和 水平均升高提示 细胞可能参与抗 脑炎的致病过程.抗 脑炎中 细胞相关测序研究 等通过测序发现在抗 脑炎患者浆细胞的 重链()和轻链扩增子中存在致病性 单克隆抗体 为了准确识别抗原 细胞受体()经历独特的 基因重排即 基因座的可变()、多样性()和连接()基因片段重排进而产生针对 的特异性 序列 另有研究显示抗 脑炎患者 基因表达与健康者存在差异且抗体突变率较低 常见克隆 、/、可能是抗 脑炎独有的特征性克隆一项关于外周血中的 细胞测序发现抗 脑炎与抗富亮氨酸胶质瘤失活 蛋白脑炎患者的 细胞库存在一些常见和相似的克隆提示这两种脑炎可能发生相似的 重排过程 未来深入研究抗 脑炎患者脑脊液、外周血中的 细胞库测序有利于揭示疾病相关 细胞亲和力成熟、重排等规律为精准的分子靶向治疗提供更多依据 抗 脑炎中的 细胞相关治疗抗 脑炎的免疫治疗是控制疾病进展和复发的关键及时、早期的免疫治疗可有效缩短患者住院时间、改善患者预后 自身免疫性脑炎的免疫治疗遵循逐步升级的方案即在急性期首先给予一线免疫治疗主要包括大剂量糖皮质激素、和血浆置换对于多次一线治疗效果不佳的重症患者应早期识别并及时启动二线免疫治疗包括 单抗和静脉注射环磷酰胺而针对细胞因子的新型单克隆抗体或可作为未来三线治疗添加.靶向 细胞表面标志物的单克隆抗体疗法 研究表明约.(/)的不合并肿瘤的抗 脑炎患者经一线治疗后临床症状并未改善需要及时启动 细胞耗竭疗法等二线治疗方案 利妥昔单抗是首选二线药物可特异性与前 细胞、成熟 细胞表面的 抗原分子结合通过补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用机制引起前 细胞、成熟 细胞的溶解一项针对 例抗 脑炎患者的荟萃分析表明近年利妥昔单抗的使用率逐年增加尤其在重症抗 脑炎患者中的使用率可达 采用利妥昔单抗治疗后疾病的复发率总体呈降低趋势但对患者的临床结局无显著影响 目前推荐的利妥昔单抗的用法为静脉注射但 等报告 例抗 脑炎患者静脉给予利妥昔单抗治疗后症状无明显变化采取鞘内注射利妥昔单抗治疗后患者癫痫症状得到控制且预后良好提示增加利妥昔单抗在脑脊液中的药物浓度有利于患者病情恢复 奥法妥木单抗是一种全人源抗 单克隆抗体与利妥昔单抗相比其不良反应更小、使用更方便目前用于抗 脑炎的治疗 此外针对 分子的单克隆抗体也已用于临床多发性硬化症和视神经脊髓炎谱系疾病的治疗未来有望在自身免疫性脑炎患者中应用.细胞相关的其他疗法.环磷酰胺 环磷酰胺是一种烷基化剂可非特异性作用于细胞周期的每一阶段破坏 复制或转录还可通过免疫抑制和免疫调节作用影响 细胞和 细胞 等通过建立抗 脑炎治疗方案的多元模型分析发现环磷酰胺与良好的结局和预防疾病复发无关 考虑到环磷酰胺长期应用可能出现的严重不良反应(如骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染以及血液系统肿瘤的发生风险)在临床二线治疗中优先选择不良反应相对较小的利妥昔单抗.甲氨蝶呤甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂可干扰 合成、修复主要用于肿瘤的化疗 在自身免疫性疾病中甲氨蝶呤在抑制 细胞活化、下调 细胞表达、抑制甲基转移酶活性以及 与细胞表面受体的结合等方面发挥作用一项研究给予 例经一线和二线治疗无效的难治性抗 脑炎患者鞘内注射甲氨蝶呤结果发现 例患者预后良好另 例患者无明显反应 例患者均未出现明显不良反应.托珠单抗 托珠单抗是针对 的单克隆抗体 是促炎性细胞因子具有刺激 细胞分化、促进浆母细胞存活和抗体分泌的作用 研究发现抗 脑炎患者脑脊液中的 水平显著医学综述 年 月第 卷第 期 升高因此降低 水平有利于抗 脑炎患者病情恢复 此外一些难治性重症抗 脑炎患者经二线治疗数月后病情无明显好转可给予托珠单抗治疗.硼替佐米 硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂可有效消耗血液中的长寿命浆细胞已用于多发性骨髓瘤的治疗 由于利妥昔单抗不能覆盖浆细胞硼替佐米可作为利妥昔单抗的补充治疗 等研究显示硼替佐米可降低.的血清 抗体滴度和 的脑脊液 抗体滴度且.的抗 脑炎患者疗效良好.的患者存在不良反应包括血液系统肿瘤、骨髓移植、消化道症状和肝功能损害等 小 结在新型自身免疫性脑炎中 细胞经历抗原再刺激、抗原驱动的亲和力成熟、克隆扩增和分化以及生成浆细胞等产生致病抗体 在抗 脑炎中抗体通过引起受体交联和内化导致相应的临床综合征、等细胞因子在 细胞趋化过程中发挥重要作用免疫治疗后 水平持续升高预示结局不良 对于重复一线治疗效果不明显的难治性抗 脑炎患者及时启动二线治疗并适当辅助添加免疫治疗有助于改善患者预后 未来深入研究 细胞参与抗 脑炎体液免疫的每个环节可阐明潜在的关键致病靶点为研发精准治疗药物、改善患者预后提供帮助参考文献 中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学组.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识(年版).中华神经科杂志():.():.:.:.():.():.():.():.:.():.:.():.().():.():.:.():.().():.:.:.():.:.():.():.():.:.():.:.()():.张晓婷.自身免疫性脑炎外周血 细胞亚型动态分布规律及其相关性研究.济南:山东大学.:.():.(/).医学综述 年 月第 卷第 期 ():.():.:.():.():.:.():.():.:.:.迟博闻王佳伟.单纯疱疹病毒感染后自身免疫性脑炎的研究进展.首都医科大学学报():.:.():.():.():.:.()():.:.():.:.()():.():.:.():.():.():.:.:.:.():./.:.:./.:.郑雅心蒋莉.抗 甲基天冬氨酸受体脑炎相关细胞因子的研究进展.中国当代儿科杂志():./:.:.:.():.():.:.:.:.():.():.:.():.():.:.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪医学综述 年 月第 卷第 期