强化乳铁蛋白的乳脂基配方奶粉与婴儿0-6月龄时发生胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病的关系.pdf

临床研究492024,14(1)医师在线 第 14 卷 第 1 期4中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症的诊治指南J.中华妇产科杂志,2015,50(3):161-169.5朱少萍,覃钰纯,伍洁莹.地诺孕素联合曼月乐环治疗子宫内膜异位症的疗效分析J.广州医科大学学报,2022,50(3):96-99.6李卫梅.地诺孕素联合腹腔镜手术治疗中重度子宫内膜异位症合并不孕的临床分析J.江西医药,2021,56(7):1047-1048,1071.7高志红.腹腔镜手术联合GnRH-a治疗卵巢子宫内膜异位囊肿患者的临床观察J.广西医科大学学报,2016,33(1):137-139.8孙敏,伊国臻.GnRH治疗对特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者内分泌功能的相关性分析J.国际检验医学杂志,2019,40(9):1111-1113.9曹清丽.地诺孕素与GnRH-a治疗子宫内膜异位症患者的疗效与安全性对比J.黑龙江医药,2021,34(3):610-612.10梁海莹,周雪勤,胡明淼,等.地诺孕素与促性腺激素释放激素激动剂类药物治疗对子宫内膜异位症手术患者血清糖类抗原125、骨密度、雌二醇和肿块大小的影响J.中国性科学,2023,32(3):54-58.强化乳铁蛋白的乳脂基配方奶粉与婴儿 0 6 月龄时发生胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病的关系陆雯昳，牛杨，冯一*（上海交通大学医学院附属新华医院临床营养科，上海 200092）【摘要】目的 探讨强化乳铁蛋白（LF）（0.45 g/L）的乳脂基配方奶粉与婴儿 0 6 月龄时发生胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病的关系。方法 在 2023 年 8 月 2023 年 10 月通过网络平台进行匿名式问卷调查，根据婴儿喂养方式及配方奶粉不同，将其分为乳脂+LF 组、乳脂组和未添加组。采用多因素 Logistic 回归模型分析不同喂养方式与便秘、腹泻、感冒、发热和过敏性疾病发生率的关系。结果 共收到有效问卷 95 份。以未添加组为对照组，仅乳脂+LF 组与较低的感冒、发热和过敏性疾病的发生率有关（P 0.05）。结论 使用强化 LF 乳脂基配方奶粉喂养的婴儿在 0 6 月龄时，感冒、发热和过敏性疾病的发生率较低。【关键词】牛乳脂肪；乳铁蛋白；胃肠道症状；呼吸道症状Relationship between fortified lactoferrin milk fat-based formula and gastrointestinal and respiratory symptoms as well as allergic diseases in infants aged 06 monthsLU Wen-yi,NIU Yang,FENG Yi.Department of Clinical Nutrition,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200092,China.【Abstract】Objective To investigate the relationship between fortified lactoferrin(LF)milk fat-based formula(0.45 g/L)and gastrointestinal and respiratory symptoms as well as allergic diseases in infants aged 06 months.Methods From August 2023 to October 2023,an anonymous questionnaire survey was conducted through the network platform.Children were divided into milk fat+LF group,milk fat group,and non-added group based on the different feeding methods of infants and formula milk powder.Using a multivariate Logistic regression model to analyze the relationship between different feeding methods and the incidence of constipation,diarrhea,cold,fever and allergic diseases.Results A total of 95 valid questionnaires were received.Taking the non-added group as the control group,only the milk fat+LF group was related to the lower incidence of cold,fever and allergic diseases(P0.05).Conclusion Infants fed with LF milk fat-based formula have a lower incidence of cold,fever and allergic diseases at 06 months of age.【Key words】Milk fat;Lactoferrin;Gastrointestinal symptoms;Respiratory symptoms传统婴儿配方奶粉中的脂肪通常来源于混合植物油，使用此类配方奶粉的婴幼儿无法获得母乳中某些独特的脂肪结构，如酯化在三酰甘油 sn-2 键位上的-棕榈酸（OPO结构脂肪）。已有研究1-2 显示，婴儿配方奶粉中-棕榈酸浓度的增加能够促进婴儿肠道对脂肪酸的吸收、减少粪便中脂肪酸钙皂的形成以及促进双歧杆菌的生长。而双歧临床研究502024,14(1)医师在线 第 14 卷 第 1 期*通信作者：冯一，Email：杆菌能够抑制有害细菌，改善胃肠道屏障功能，抑制促炎细胞因子3。相比植物油，牛乳脂肪天然含有更高的-棕榈酸4，因此目前越来越多的婴儿配方奶粉开始使用牛乳脂肪代替植物油。乳铁蛋白（Lactoferrin，LF）也是母乳中具有重要生物活性的一种蛋白质。成熟母乳（28 d）中的LF平均水平为（2.100.87）g/L，范围（0.44 4.4）g/L5。体外试验显示 LF 有抑菌作用，并能影响细胞增殖和分化6。作为一种免疫调节剂，LF 还可以增强和抑制免疫反应7。相关的临床试验显示，LF 对婴幼儿免疫相关功能的影响与摄入量有关8。目前，临床上已有同时含牛乳脂肪及强化LF（0.45 g/L）的婴儿配方奶粉，以往的研究大多数是对这两种成分进行独立的评估及分析，对两者组合效果的研究较少。故本研究拟探讨同时含牛乳脂肪及强化 LF 的婴儿配方奶粉与婴儿 0 6 月龄时发生胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病的关系。1 资料与方法1.1 一般资料本研究为回顾性调查。在 2023 年 8 月 2023 年 10月通过网络选取愿意填写问卷的婴儿家属进行匿名式调查。纳入标准：婴儿月龄为 7 12 个月；1 月龄后为纯配方奶喂养。排除标准：分娩时胎龄 37 周；出生体重低于 2 500 g；患有任何已知的代谢性疾病、慢性疾病或影响生长发育的疾病；合并联合免疫缺陷、迪乔治综合征、维斯克特-奥尔德里奇综合征、严重先天性中性粒细胞减少症和与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、唐氏综合征或其他相关的继发性免疫缺陷等免疫功能低下者。本研究已获得上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会批准（批件号：XHEC-C-2023-087-1）。本研究实际共回收问卷183份，去除混合喂养（55份）、胎龄小于 37 周和/或出生体重低于 2 500 g（23 份）、喂养配方奶粉不符合要求的问卷（LF 0.45 g/L，共 10 份），最终回收有效问卷共 95 份。根据喂养方式及奶粉种类，将研究对象分为同时含有牛乳脂肪及强化 LF（LF 0.45 g/L）的配方奶粉组（组 1：乳脂+LF 组），仅含牛乳脂肪不含 LF 的配方奶粉组（组 2：乳脂组），和不含牛乳脂肪及 LF 的配方奶粉组（组 3：未添加组）。1.2 方法1.2.1 调查问卷自制调查问卷，请儿科学专家及统计学专家对问卷内容进行审核，形成最终问卷。调查问卷包括填空题和单选题，开始的指导语对问卷的目的进行说明。本问卷设置防重复填写，避免重复提交。生成链接后通过网络平台发放。1.2.2 问卷内容包括研究对象的年龄、性别、胎龄、分娩方式、出生体重、0 6 月龄的喂养方式、配方奶摄入情况、补充剂摄入情况、是否有医生确诊的过敏性疾病（包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、荨麻疹、食物过敏等）、大便性状、有无发生过便秘、腹泻、感冒和发热、出生时母亲年龄及父亲年龄等。其中，腹泻是指大便性状发生改变，形成稀糊样便、稀水样便、蛋花样便、大便带黏液或脓血；大便次数比平时增多是指大于3 次以上。考虑到在回顾性研究中，研究对象较难回忆疾病发生的准确次数，为减少回忆偏倚，本研究仅统计分析婴儿有无发生过相关疾病的人数比例。根据研究对象所使用配方奶粉的配料表及营养成分表，统计各配方奶粉所含 LF 含量，及是否含有乳脂、核苷酸、益生菌、低聚半乳糖和母乳低聚糖的比例，并了解补充剂的摄入情况。1.3 统计学方法采用 SPSS 27.0 软件进行统计分析。正态分布的计量资料使用均数 标准差表示，组间比较采用单因素方差分析检验；非正态分布的计量资料使用中位数（四分位数间距）M（IQR）表示，组间比较采用非参数分析；计数资料使用例（%）表示，组间比较使用卡方检验。单因素分析中，使用卡方检验比较三组之间胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病发生率的差异。在调整了研究对象的性别、分娩方式、出生体重、胎龄、出生时父母的年龄、配方奶粉是否含有益生菌、核苷酸、低聚半乳糖、母乳低聚糖以及是否常规使用益生菌、锌和鱼肝油（或维生素 A+D）等补充剂后，采用多因素 Logistic 回归模型分析不同配方奶粉喂养与 0 6 月龄时婴儿发生胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病的关系。以P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 三组一般情况比较本研究共纳入 95 例婴儿，其中男孩 54 例（56.8%），女孩 41 例（43.2%）。共涉及 13 种不同的配方奶粉。乳脂+LF 组 30 例，乳脂组 30 例，未添加组 35 例。各组间性别、分娩方式、胎龄、出生体重、出生时父母的年龄比较，差异临床研究512024,14(1)医师在线 第 14 卷 第 1 期均无统计学意义（P 0.05）。三组婴儿益生菌摄入比例（配方奶中添加益生菌和/或日常补充益生菌）比较，差异有统计学意义（P0.001），未添加组配方奶粉中含有低聚半乳糖的比例较低（P 0.001）。三组配方奶粉中含有核苷酸及母乳低聚糖的比例差异无统计学意义（P 0.05）。在补充剂摄入方面，乳脂+LF 组钙补充剂使用率显著高于另外两组（P 0.001），乳脂组使用鱼肝油（或维生素 A+D）补充剂的比例高于另外两组（P 0.001），仅无添加组日常使用锌补充剂（P 0.001）。三组婴儿均未使用铁补充剂。三组维生素 D 补充剂使用率比较，差异无统计学意义（P 0.05）。详见表 1。2.2 三组胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病发生率比较单因素分析结果显示，乳脂+LF组大便成形比例较高（P 0.001），便秘、腹泻、感冒、发热和过敏性疾病的发生率较低（P 0.001）。详见表 2。2.3 不同配方奶粉喂养对胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病发生的影响在调整了研究对象的性别、分娩方式、出生体重、胎龄、出生时父母的年龄、配方奶粉是否含有益生菌、核苷酸、低聚半乳糖、母乳低聚糖以及是否常规使用益生菌、锌和鱼肝油（或维生素 A+D）等因素后，以未添加组为对照组，多因素 Logistic 回归模型分析结果显示，仅乳脂+LF 组感冒 OR=0.091，95%CI（0.011，0.758）、发热 OR=0.080，95%CI（0.014，0.465）和 过 敏 性 疾 病OR=0.113，95%CI（0.014，0.927）的发生率较低，但三组便秘和腹泻的发生率比较，差异均无统计学意义（P 0.05）。详见表 3。3 讨论呼吸道和胃肠道感染是儿童就医和住院最常见的原因，并与显著的发病率和死亡率相关9。母乳作为最适合 0 6月龄婴儿的食物，含有多种生物活性物质10。因此，为了让无法进行母乳喂养的婴儿获得更理想的食物，临床需要不断改进婴儿配方奶粉。本研究通过比较乳脂+LF 组、乳脂组和未添加组婴儿之间发生胃肠道和呼吸道症状和过敏性疾病的关系，发现与其他两组婴儿相比，乳脂+LF 组婴儿在 0 6 月龄时感冒、发热和过敏性疾病的发生率较低。牛乳脂肪与母乳一样，主要以非随机分布的三酰甘油形式存在于牛奶中，被水包油乳状液中的脂蛋白膜所包围11。相比植物油，牛乳脂肪天然含有更高的-棕榈酸（约42.8%）4,12 。以往的研究已发现，相比含 10%-棕榈酸的植物油基配方奶粉，使用含 39%-棕榈酸乳脂基配方奶粉能够减少健康足月婴儿的粪便棕榈酸盐肥皂和总脂肪酸肥皂的形成以及钙排泄，减少硬便13。并且含有较高-棕榈酸的配方奶粉可以增加婴儿双歧杆菌和乳酸菌的数量13-14。相比使用传统配方奶粉喂养的婴儿，母乳喂养的婴儿的粪便菌群中双歧杆菌通常更丰富15。而双歧杆菌的定植在新生儿肠道的发育和免疫系统的成熟中起着重要作用。在免疫发育的第一阶段，宿主上皮细胞、免疫细胞与肠道微生物群的相互作用有助于在宿主体内建立病原体防御和免疫耐受的自然平衡16。一项动物试验也发现，使用乳脂基配方奶粉喂养仔猪 24 d 后，能够改善中性粒细胞的成熟，并抑制促炎反应17。有趣的是，本研究在调整了混杂因素以后，并未发现乳脂组与未添加组之间便秘、腹泻、感冒、发热和过敏性疾病的发病率差异有统计学意义。由于目前的配方奶粉均未明确标出牛乳脂肪的具体添加量，所以我们猜测部分配方奶粉虽然添加了牛乳脂肪，但所含的-棕榈酸仍未提高到能够显著影响儿童免疫功能及抗病能力的浓度。这也许是乳脂组与未添加组组间比较差异无统计学意义的原因。同时提示各配方奶粉所含的乳脂量需进一步研究明确。表 3 不同喂养方式对胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病发生的影响项目乳脂+LF 组（n=30）乳脂组（n=30）未添加组（n=35）OR（95%CI）P值OR（95%CI）P值便秘0.232（0.026，2.080）0.1920.550（0.088，3.436）0.523对照组腹泻1.171（0.169，8.100）0.8733.220（0.516，20.101）0.211对照组感冒0.091（0.011，0.758）0.0271.042（0.199，5.448）0.961对照组发热0.080（0.014，0.465）0.0050.975（0.195，4.861）0.975对照组过敏性疾病0.113（0.014，0.927）0.0420.302（0.054，1.687）0.173对照组注：模型中调整了婴儿的性别、分娩方式、出生体重、胎龄、出生时父母的年龄、配方奶粉是否含有益生菌、核苷酸、低聚半乳糖、母乳低聚糖以及是否常规使用益生菌、锌和鱼肝油（或维生素 A+D）补充剂临床研究522024,14(1)医师在线 第 14 卷 第 1 期表 1 三组一般情况比较项目乳脂+LF 组（n=30）乳脂组（n=30）未添加组（n=35）F/2值P值性别 例（%）1.0890.580男17（56.7）15（50.0）22（62.9）女13（43.3）15（50.0）13（37.1）分娩方式 例（%）1.2150.545顺产21（70.0）17（56.7）23（65.7）剖宫产9（30.0）13（43.3）12（34.3）胎龄 M（IQR），周39.0（1.0）39.0（2.0）39.0（2.0）0.4680.791出生体重（s，g）3 240.3238.63 255.3361.53 227.6464.40.0450.956母亲年龄（s，岁）29.83.529.33.330.23.20.5950.554父亲年龄（s，岁）31.34.030.73.331.43.10.3520.704配方奶粉中添加益生菌和/或日常补充益生菌 例（%）21.504 0.001是0（0.0）a8（26.7）b18（51.4）c否30（100.0）a22（73.3）b17（48.6）c配方奶粉中添加低聚半乳糖 例（%）20.054 0.001是30（100.0）a29（96.7）a23（65.7）b否0（0.0）a1（3.3）a12（34.3）b配方奶中添加核苷酸 例（%）5.3110.070是30（100.0）30（100.0）32（91.4）否0（0.0）0（0.0）3（8.6）配方奶粉中添加母乳低聚糖 例（%）2.1960.333是0（0.0）2（6.7）1（2.9）否30（100.0）28（93.3）34（97.1）补充剂摄入情况 例（%）钙26（86.7）a7（23.3）b5（14.3）b40.337 0.001铁0（0.0）0（0.0）0（0.0）-锌0（0.0）a0（0.0）a20（57.1）b43.429 0.001鱼肝油（或维生素 A+D）3（10.0）a16（53.3）b9（25.7）a13.9270.001维生素 D27（90.0）23（76.7）28（80.0）1.9820.371注：a，b，c相同字母组间比较，P 0.05；不同字母组间比较，P 0.05临床研究532024,14(1)医师在线 第 14 卷 第 1 期表 2 三组 0 6 月龄胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病发生率比较 例（%）项目乳脂+LF 组（n=30）乳脂组（n=30）未添加组（n=35）2值P值大便性状26.658 0.001成形18（60.0）a4（13.3）b3（8.6）b糊状12（40.0）a24（80.0）b29（82.9）b水样0（0.0）a2（6.7）a3（8.6）a便秘26.326 0.001有2（6.7）a6（20.0）a22（62.9）b无28（93.3）a24（80.0）a13（37.1）b腹泻13.9390.001有6（20.0）a12（40.0）a23（65.7）b无24（80.0）a18（60.0）a12（34.3）b感冒20.944 0.001有3（10.0）a14（46.7）b23（65.7）b无27（90.0）a16（53.3）b12（34.3）b发热29.706 0.001有5（16.7）a19（63.3）b29（82.9）b无25（83.3）a11（36.7）b6（17.1）b过敏性疾病36.897 0.001有2（6.7）a6（20.0）a26（74.3）b无28（93.3）a24（80.0）a9（25.7）b注：a，b相同字母组间比较，P 0.05；不同字母组间比较，P 0.05除了牛乳脂肪，LF 也被证实能够降低呼吸道感染的发生率18。一项随机对照研究发现，使用强化 LF 配方奶粉喂养的婴儿的呼吸道疾病发病率较低，鼻涕、咳嗽和喘息症状也少于无 LF 配方奶粉喂养组19。LF 能够通过结合细菌脂多糖来破坏细菌的细胞膜，防止触发脂多糖介导的促炎级联反应和细胞损伤20。LF 还能通过动员白细胞和自然杀伤细胞、增强吞噬作用和促进活性氧、激活树突状细胞来激活先天和适应性免疫反应21-22。相关的临床试验显示，LF 对婴儿免疫相关功能的影响与摄入量有关8。同时一项模拟婴儿胃肠道消化环境的体外实验发现，不同的蛋白质组成会影响配方奶粉中脂肪的消化，当含有 LF 时，脂肪酸的释放会增加23。本研究结果显示，乳脂+LF 组与较低的感冒、发热和过敏性疾病发生率有关。但由于本研究对象所使用的配方奶粉中，并没有仅含 LF 不含牛乳脂肪的类型，所以目前未能得知乳脂+LF 组与仅含 LF 组配方奶粉之间呼吸道相关症状的发生率是否存在差异，进而也无法明确乳脂+LF 组降低疾病发生率是因 LF 引起，还是 LF 与乳脂共同作用引起。此外，本研究为回顾性研究，且数据是通过问卷调查由研究对象自报，可能存在回忆偏倚，这是所有回顾性研究无法避免的问题。未来我们还需要进一步进行更大样本量的前瞻性研究来证实研究结果。综上所述，相比传统配方奶粉，使用强化 LF（0.45 g/L）乳脂基配方奶粉喂养与婴儿 0 6 月龄时较低的感冒、发热和过敏性疾病的发病率有关。配方奶粉中单纯添加乳脂与婴儿抗病能力的关系可能受乳脂添加量的影响，但各配方奶粉之间所含的乳脂量需要进一步研究明确。参考文献1张雅莉,蔡美琴.-棕榈酸(OPO结构脂肪)对婴幼儿肠道健康的促进作用J.临床儿科杂志,2015,33(10):918-920.临床研究542024,14(1)医师在线 第 14 卷 第 1 期2Wu W,Zhao A,Liu B,et al.Neurodevelopmental Outcomes and Gut Bifidobacteria in Term Infants Fed an Infant Formula Containing High sn-2 Palmitate:A Cluster Randomized Clinical TrialJ.Nutrients,2021,13(2):693.3Xue L,He J,Gao N,et al.Probiotics may delay the progression of nonalcoholic fatty liver disease by restoring the gut microbiota structure and improving intestinal endotoxemiaJ.Sci Rep,2017,7:45176.4Hageman JHJ,Danielsen M,Nieuwenhuizen AG,et al.Comparison of bovine milk fat and vegetable fat for infant formula:Implications for infant healthJ.Int Dairy J,2019,92:37-49.5中国营养学会妇幼营养分会.乳铁蛋白婴幼儿健康效应专家共识J.临床儿科杂志,2018,36(11):884-888.6Jiang R,Du X,Lnnerdal B.Comparison of bioactivities of talactoferrin and lactoferrins from human and bovine milkJ.J Pediatr Gastroenterol Nutr,2014,59(5):642-652.7Wang WP,Iigo 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