潜在抗肺动脉高压新型靶向药物——伊马替尼.pdf

潜在抗肺动脉高压新型靶向药物 伊马替尼谢珊珊李叶余玲玲万瑾瑾黄志英林环玉张卫芳(.南昌大学第二附属医院药学部南昌 .南昌大学医学院南昌.南昌大学第二附属医院康复科南昌)摘 要 肺动脉高压死亡率高目前虽然有靶向药物治疗但仍无法治愈患者长期预后不佳 伊马替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂 年在中国获批上市用于治疗慢性粒细胞白血病等多种肿瘤疾病 研究发现伊马替尼除可抗肿瘤外还可改善严重肺动脉高压患者的血流动力学和运动耐量但安全性欠佳 随着伊马替尼靶向肺部新剂型的出现该药有望成为抗肺动脉高压的新型靶向药物关键词 伊马替尼肺动脉高压新型制剂中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码():(.).肺 动 脉 高 压()是一种血管进行性且预后不良的疾病患者肺血管阻力()持续升高最终可因右心衰竭而死亡 在 年的一篇研究中发现美国 年所有年龄段人群中导致死亡的主要疾病便是(.)尽管过去 年间靶向药物(如内皮素受体拮抗剂、型磷酸二酯酶抑制剂及前列环素抑制物等)的使用使 患者生存率有所上升但至今仍无有效的治愈手段患者长期预后仍不佳 我国 治疗也已经达到甚收稿日期 修回日期 基金项目江西省教育厅重点项目()作者简介 谢珊珊()女江西南昌人副主任药师硕士主要研究方向:临床药学:电话:.通信作者 张卫芳()女江西南昌人副主任药师博士主要研究方向:心血管药理及临床药学:电话:.至超过国际领先水平生存率从.上升至 但也已进入平台期 近年来学者们一直在寻找新的作用机制以开发新药伊马替尼于 年 月首次在美国获批上市随后 年在我国上市用于治疗慢性粒细胞白血病()、胃肠道间质肿瘤()及皮肤纤维肉瘤等 除具有抗肿瘤作用外有学者发现伊马替尼还可显著逆转 大鼠肺小动脉重构改善血流动力学参数及右心室重构提高生存期 随后越来越多临床试验也进一步证实了伊马替尼显著改善 患者血流动力学及生存期的作用提示该药具有治疗 的巨大潜力 一些国家已经尝试将伊马替尼超说明书用于 的姑息治疗 但由于其口服给药存在严重的药物不良事件限制伊马替尼在 治疗中的应用 笔者在本文就伊马替尼治疗 的有效性和安全性、作用机制及优化新剂型等方面进行综述为未来开发伊马替尼抗 领域提供参考 伊马替尼治疗 的有效性和安全性全球第 例为 岁难治 患者予波生坦、伊洛前列素和西地那非三联治疗后病情仍进展在此基础上联合口服伊马替尼 个月后患者症状明显改善纽约心功能级别由级变为 级 步行距离()从 提升到 、肺外周阻力从 下降到 心脏指数从每平方米.上升到.之后陆续有专家尝试将伊马替尼单用或联合治疗难治性 患者均得到不同程度的获益 如 例 岁男性诊断为特发性(分级期)平均肺动脉 压()为 先后予曲前列环素、依前列醇联合西地那非等治疗后症状仍无法缓解 由于患者无法行肺移植加用伊马替尼 周后患者 下降 心脏指数上升 分级升为期医生遂停用所有的正性肌力药物、西地那非、肾脏替代治疗氧气持续吸入改为补充氧气 继续予以伊马替尼 个月后患者在静 息 状 态 下 氧 饱 和 度 可 达 降 为 年报道首个伊马替尼治疗 患者的安全性、耐受性和有效性的随机、双盲、安慰药对照的 期临床研究 研究共纳入患者 例患者在给予至少 种常规 治疗药物改善不显著的基础上联合口服伊马替尼 ()或安慰药()观察随访 个月 与安慰药比较伊马替尼治疗后患者虽然 显著降低心输出量()显著增加但主要有效终点 仅平均增加约 未见明显改善(.)在治疗期间伊马替尼组最常见的药物不良事件是恶心()、头痛()和外周性水肿()耐受性良好 根据基线 水平进行探索性亚组分析发现在 的患者(伊马替尼组 例安慰药组 例)中伊马替尼除显著降低 及升高 外患者 也明显改善(平均增加)而 基线水平 患者相应功能并未出现相同改善提示 患者血流动力学损伤程度越高伊马替尼获益越显著 年德国 等开展一项伊马替尼治疗 的多中心、随机、双盲、安慰药对照期临床研究(研究)评估 分级 级 患者(及服用 种 靶向药物 个月后仍有症状)使用伊马替尼治疗 周的疗效和安全性 研究共纳入患者 例使用 种 药物其余患者使用 种 患者随机分为伊马替尼组()和安慰药对照组()伊马替尼组给予伊马替尼 周后耐受者增加至 研究发现伊马替尼可显著改善患者 及 两组患者在 功能分级、临床恶化时间及死亡率方面差异无统计学意义 安全性方面伊马替尼组较安慰药组严重药物不良事件(.)和中断治疗事件(.)更常见来自 研究中 例患者进入下一个更长期的扩展研究(扩展研究)扩展研究中安慰药组 例转而服用伊马替尼共随访 周 结果发现扩展研究中 患者在给予伊马替尼后 进一步得到改善 但.患者最终停止扩展研究其中.患者是由于不良事件导致停药 例在终止前完成扩展研究严重和意外不良事件频繁发生包括硬膜下血肿、研究结束后 内或期间死亡等 该研究表明尽管伊马替尼能改善 患者的运动及功能等级但大多数患者无法耐受其不良反应 随后陆续有小样本的观察性临床研究也进一步证实伊马替尼治疗 患者可显著改善患者血流动力学、心功能分级及患者生活治疗但是其安全性仍然是限制药物推广用于 治疗的主要原因 伊马替尼改善 的机制肺血管炎症和血管重构是所有 的共同特征在 发生发展的病理生理过程中起重要作用 其中肺血管重构病理改变包括血管内皮损伤、肺动脉平滑 肌 细 胞()过度增殖、迁移和收缩 已报道多种生长因子参与 的过度增殖和迁移包括、成纤维细胞生长因子()和表皮生长因子()受体()属于跨膜受体酪氨酸激酶()家族 可通过与其受体结合导致 的自磷酸化和激酶活性的增加伊马替尼作为一种小分子蛋白酪氨酸酶抑制剂()可有效抑制 酪氨酸激酶以及、盘 状 结 构 域 受 体()和、集落刺激因子受体()和血小板衍生生长因子受体()和 体外研究发现伊马替尼可显著抑制 诱导的大鼠、小鼠和人 增殖同时显著促进 诱导 患者来源 凋亡 体内研究发现伊马替尼可通过抑制 磷酸化及其下游信号通路逆转实验 动物(包括野百合碱医药导报 年 月第 卷第 期和低氧诱导两种模型)的血流动力学、右心室肥厚情况显著改善 动物生存期 随后的研究发现除了抑制 外伊马替尼还抑制其他激酶如 和 重构血管中可检测到()造血祖细胞和肥大细胞的增殖 给予伊马替尼治疗的 患者中循环()造血祖细胞及肥大细胞显著下降并与 有关 伊马替尼治疗缺氧诱导的 小鼠肺动脉外膜中/类胰蛋白酶细胞募集显著降低 提示 可能也是伊马替尼治疗 的潜在机制之一 伊马替尼治疗 新剂型由于 的病灶为肺部因此伊马替尼优化新剂型用于 治疗的研究热点主要集中在伊马替尼靶向肺部的药物传递系统()包括纳米药物传递系统()和吸入制剂等 一般由多种材料和结构组成包括胶束、脂质体、树状大分子和聚合物 的使用可以提高治疗药物的疗效和安全性并克服毒性、低水溶性和生物利用度等缺点 目前对于伊马替尼 的研究仍然处于临床前的动物水平 年日本 等发现气管内给予伊马替尼可显著抑制 诱导的 大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖改善血流动力学、肺血管重构和右心室肥厚 体外释放实验发现伊马替尼制成 分布粒径窄包封效率高且药物具有缓释特性 大鼠药动学研究发现相较于气管内给予伊马替尼注射制剂伊 马 替 尼 气 管 内 给 药 消 除 半 衰 期(/)显著延长 倍 体内平均滞留时间()延长 倍 因此伊马替尼 可通过缓释并减少体循环的吸收从而提高伊马替尼在肺局部的治疗效果降低全身副作用的可能性 伊马替尼 气管内给药的剂量为()远低于普通制剂()理论上出现剂量相关的不良反应更少 综上所述伊马替尼 在治疗 过程中可表现出良好的耐受性和有效性开发为治疗 的药物具有广阔的前景后续还需要临床试验来确定伊马替尼 对于 治疗的有效性和安全性伊马替尼吸入制剂是以气雾剂形式经气管给药从而解决口服制剂治疗 耐受性差的问题 相较于口服伊马替尼气管内给药具有更高的肺浓度/血药浓度 此前有报道称有一种新型的吸入式 抑制剂可用于治疗慢性阻塞性肺疾病和 另一种多激酶抑制剂索拉非替尼的吸入制剂对 治疗有效而对于伊马替尼已有实验证明其制备气雾剂型的可行性且相对于其他药物(厄洛替尼、吉非替尼)能够产生更均匀、细小、稳定的液滴 目前正在进行临床试 验 的 伊 马 替 尼 吸 入 制 剂 是 公司开发的吸入用伊马替尼干粉该产品由伊马替尼颗粒胶囊组成与干粉吸入器装置结合使用 在一项单中心、安慰药对照、随机的 期临床研究中评估 在健康成人受试者中药动学和安全性/耐受性 研究共纳入受试者 例其中 例行单次剂量爬坡()实验其余 例行多次剂量爬坡()实验 实验中 例给予单剂量(、或 )的每个剂量 例 例给予安慰药对照另外 例给予口服伊马替尼 实验中 例受试者给予(、或)每天 次其余 例给予安慰药连续服药 研究发现伊马替尼血浆峰浓度出现在吸入后 单次吸入 的伊马替尼血浆暴露量显著低于口服 吸入 每天 次连续 的伊马替尼稳态血药浓度也显著低于口服 例健康志愿者在接受 治疗后最常见的药物不良事件为咳嗽()和头痛()受试者均耐受性良好未报告严重不良事件 在非人灵长类动物中给予 吸入 个月毒理学数据也表明 长期安全性好 年下半年开始已经启动治疗 的临床/期临床研究(及 研究)该 /期临床研究将入组 分级 期的 患者预计纳入 例受试者 期研究部分将使用、每天 次从而确定后续期临床剂量 期主要终点为安慰药校正后的 变化 期主要终点为治疗 周后安慰药校正的 变化 预计 年研究结果将完成并公布 研究者依据 期临床研究及体外数据推测患者伊马替尼肺暴露量在给予 吸入 每天 次与口服伊马替尼 相似 公司开发的另一种吸入制剂为伊马替尼吸入用溶液 包含伊马替尼和已在欧洲成功上市的 智能雾化吸入装置 是一种呼吸驱动的智能雾化器通过控制流速和体积使 比粉末状更深地沉积在肺部和小气道中 年 月杭州畅溪制药有限公司与 公司签署中国 药物装置联合使用许可协议并在同年 月完成随机、双盲、安慰药对照、剂量递增 期临床试验()试验 共纳入健康受试者 例旨在评估健康成年志愿者单次和多次吸入 的安全性、耐受性和药动学结果表明 可以提高药物吸收和剂量一致性减少咳嗽等 由于期试验所得数据和结果的支持 公司在 年 月宣布将扩大 治疗 的开发项目 非常期待相应结果的公布以及后续临床研究的开展为伊马替尼吸入制剂治疗 提供新的治疗方案 结束语 是一种目前无法治愈的疾病可导致患者肺部血管变窄阻塞或结构破坏 继而导致肺动脉压持续升高心脏负荷增加心肌乏力最终患者因右心衰竭而危及性命 伊马替尼作为具有、和 个靶点的 其口服制剂在其临床期试验中对 患者肺血流动学及运动耐力改善具有显著的统计学意义尽管如此由于存在严重的不良反应以致该项适应证未能获批 靶向肺部的 可通过吸入给药将伊马替尼直接递送至病灶避免口服伊马替尼的肝脏一过性代谢显著减少治疗所需药物剂量减少系统暴露量毒副作用小具有十分重要的临床意义 药物在肺部沉积率是影响药物疗效的关键因素 肺部沉积率又受到药物粒子的性质(粒径、粒径分布、药物分散状态)载体设备外界环境等方面的影响 目前伊马替尼靶向肺部的 制剂已有临床前数据其吸入制剂正在开展临床试验以上都体现了伊马替尼靶向肺部 治疗 的可行性相信在不久的将来伊马替尼靶向肺部 将获批 适应证除伊马替尼外有学者发现部分小分子 也具有改善 的作用 临床研究表明索拉非尼和索拉替尼对改善难治性 患者的症状和血流动力学指标均有良好效果或是难治性 患者一种替代策略 另外动物水平也发现如舒尼替尼、帕纳替尼、瑞戈非尼、芦可替尼、达克替尼和埃克替尼可改善 动物肺血管重塑改善血流动力学水平 有趣的是还有一些小分子 却发现可促进 进程尤其是达沙替尼 小分子酪氨酸激酶在 中的双刃剑作用可能与他们作用靶点不同有关 未来希望随着小分子 治疗 研究的深入除伊马替尼外将会有更多的同类药品供患者选择参考文献樊芳芳施熠炜.中国肺动脉高压诊断与治疗指南(版)解读:肺动脉高压诊断流程.国际呼吸杂志():.:.:.():.():.():.丁倩倩陈勤奋.甲磺酸伊马替尼的临床应用.上海医药():.():.:.():.:?.():.():.():.():.():.():.():.医药导报 年 月第 卷第 期 .():.:.():.():.:.():.:.():.:.():.().():.():.:.:.()()()/.().:/./?.()()/.().:/./?./.().:/./?.:.():.():./.:.():.():.:.():.():.():.:?.():.