抗生素对抗肿瘤免疫检查点抑制剂治疗效果影响的研究进展.pdf

临临床床药药学学抗生素对抗肿瘤免疫检查点抑制剂治疗效果影响的研究进展潘佳怡马维娜(.上海健康医学院上海 .上海市嘉定区中心医院药剂科上海):/基金项目:上海市临床药学重点专科建设项目()上海市嘉定区自然科学研究课题()卫生健康发展促进项目助力国家公立医院科研能力提升公益项目()通信作者:马维娜:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:抗生素是能抑制或杀灭某些病原体的化学物质在临床上常用于治疗某些微生物所致的感染 免疫检查点抑制剂()通过改善肿瘤周围免疫微环境激活体内免疫细胞活性从而增强机体的抗肿瘤免疫反应其长效抗肿瘤效应使得这一新的抗肿瘤方法备受关注 肿瘤患者可能因为感染而存在同时使用抗生素和 的情况故研究抗生素对 疗效的影响对肿瘤患者能否安全、有效地接受治疗并提高其生存率具有重要意义 未来可深入探索抗生素对 治疗效果的影响促进合理用药以为临床提供参考关键词:抗生素抗肿瘤免疫检查点抑制剂肠道菌群 .:.:.().:癌症对人类健康构成重大威胁其发病率和死亡率不断上升给社会带来沉重负担 癌细胞从原发肿瘤部位扩散到身体其他部位时发生的转移是导致患者死亡的主要原因多发转移性肿瘤的复发是消除癌症的障碍 放疗、化疗、手术和靶向治疗是临床治疗肿瘤的主要方法而随着肿瘤免疫治疗的快速发展其已成为新的主流疗法 免疫检查点抑制剂()是肿瘤免疫治疗的主要药物其通过抑制 细胞表面的负性免疫调节分子的功能增强 细胞的抗肿瘤免疫应答进而产生抗肿瘤免疫效应 被批准用于多种恶性肿瘤的治疗包括但不限于黑色素瘤、肺癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤 近年研究表明对免疫治疗有反应的患者生存期更长、转移性复发率更低且与化疗药物相比 的毒性更低 但 治疗仅对约 的患者有效其治疗前需医学综述 年 月第 卷第 期 进行生物标志物筛查这在很大程度上减少了适用人群需要新的 来扩大免疫治疗的受益人群在临床中肿瘤患者使用 后的疗效各不相同客观缓解率仅为这可能取决于不同因素的干扰导致了 疗效的异质性 如部分肿瘤患者可能由于疾病的进展导致免疫能力降低或因为治疗相关的免疫抑制具有更高的细菌感染风险则需使用抗生素 现就抗生素对抗肿瘤 治疗效果影响的研究进展予以综述 抗生素影响抗肿瘤 治疗效果的原理目前已有许多学者研究抗生素对 疗效的影响但得出了不同结论 造成这些影响的主要因素是由于抗生素对肠道菌群的影响进而影响 的治疗效果 肠道菌群指在消化道中共生生活的复杂微生物群落 在人体中与身体其他部位相比肠道菌群的细菌数量最多、种类也最多人体内 的微生物主要寄居在肠道内 抗生素治疗会显著影响肠道菌群的多样性和组成导致肠道微生态失调 虽然大多数肠道菌群在使用抗生素 周后恢复到原有水平但有一些分类群在长达 个月的时间内未能恢复到原有水平 研究表明即使短期使用主要覆盖厌氧菌的广谱抗生素(如克林霉素)治疗后其效果也可能持续长达 年 现有研究显示接受克林霉素加甲硝唑治疗引起的肠道菌群变化持续时间较长可持续长达 年同时有研究表明肠道菌群与 治疗有相关性 如 等发现将对 有反应的癌症患者的粪便菌群移植到无菌或抗生素治疗的小鼠中可以改善程序性细胞死亡受体()抑制剂阻断的抗肿瘤作用 等根据有无 应答将非小细胞肺癌()、肾细胞癌或尿路上皮癌患者分为 应答组和无 应答组结果显示 应答组患者中有存在嗜黏蛋白阿克曼菌而无 应答组患者中有 存在嗜黏蛋白阿克曼菌随后发现被移植 应答患者粪便菌群的小鼠在补充嗜黏蛋白阿克曼菌后可以恢复抗 治疗的抗癌活性 由此可见肠道菌群在抗肿瘤反应过程中发挥重要作用适当的肠道菌群结构可能会调节人体免疫系统的功能从而有助于抗肿瘤反应 不同抗生素因素对抗肿瘤 治疗效果的影响.不同抗生素类型对抗肿瘤 治疗效果的影响 由于肿瘤患者的感染部位不同所服用的抗生素类型也有所差异故探究不同抗生素类型对 治疗效果的影响具有重要意义 等研究发现窄谱抗生素的使用对反应率无影响而接受广谱抗生素治疗的患者反应率较低无进展生存期()较短应答时间更长多变量分析发现广谱抗生素的使用是决定 应答率的唯一显著因素 等发现在 治疗前使用抗生素特别是氟喹诺酮类药物与更短的总生存期()相关而后又发现氟喹诺酮类药物与老年癌症患者 较短有关 有学者发现内酰胺类抗生素中的青霉素类药物可显著缩短肿瘤患者的 和 且同时使用 内酰胺类和喹诺酮类药物患者的 和 最短以上研究发现与窄谱抗生素相比广谱抗生素对 的治疗效果有不利影响 广谱抗生素对肠道微生态产生更严重或长期的破坏减少肠道菌群的组成和降低多样性使参与刺激免疫应答的微生物数量减少从而降低 的有效性 其中氟喹诺酮类和青霉素类药物对 的疗效更不利可能由于其不同的抗炎作用减少 细胞反应从而与 具有潜在的拮抗作用.抗生素给药时机对抗肿瘤 治疗效果的影响 有效和及时的抗菌治疗对癌症患者的健康至关重要 在临床治疗中不同患者发生细菌感染的时间不同抗生素的给药时间也不同 等回顾性分析发现在开始 治疗前 内使用抗生素与 缩短有关但在开始 治疗后 或 内使用抗生素对、或原发性进展性疾病没有影响 等的前瞻性研究发现 治疗前的抗生素使用与较短的 相关并发现同时使用抗生素的患者发生 治疗不良反应的可能性是治疗前 使用抗生素的 倍但在 治疗开始后使用抗生素的患者中未见这些影响以上研究结果显示在开始 治疗前或同时使用抗生素可能较开始 治疗后使用抗生素对患者预后更不利 在接受 治疗前使用抗生素抗生素对肠道菌群的影响可能还未恢复对预后医学综述 年 月第 卷第 期 造成有害影响而同时使用则可能造成抗生素免疫抑制和 刺激 细胞效应的共同作用进一步影响接受 治疗患者的预后在接受 治疗后使用抗生素使 有足够的时间增强 细胞的抗肿瘤免疫应答因此抗生素对 的疗效影响不大所以在部分情况下当无法避免抗生素的使用时非紧急使用抗生素的患者可以利用给药时机在接受 治疗后给药以减少对 治疗效果的影响.抗生素与 给药间隔对抗肿瘤 治疗效果的影响 抗生素的使用会对肠道菌群产生影响导致肠道微生态失调需停用一段时间后才可使肠道菌群恢复到基线水平但有些抗生素可能需要数年时间才能恢复 考虑到抗生素的使用与 给药间隔会影响 治疗效果 有研究分析了在首次注射 前 或 内使用抗生素患者的疗效结果发现 前使用抗生素的影响较 前的更小 一项荟萃分析的亚组分析显示 前使用抗生素对 疗效无显著影响 内使用抗生素使 的疗效显著下降 同时有学者通过荟萃分析发现 开始治疗前后 个月内使用抗生素与患者的 和 呈明显负相关在 开始治疗前后较长时间服用抗生素对患者结果的影响较小 这也证实给予抗生素后肠道菌群的恢复情况使得 的临床疗效存在差异 在使用抗生素的短时间内受影响的肠道菌群还未恢复而随着时间的推移肠道菌群的组成和多样性逐步恢复平均水平从而提高抗肿瘤免疫反应的能力.抗生素给药疗程对抗肿瘤 治疗效果的影响 根据患者感染的严重程度和自身免疫力的不同抗生素给药疗程也不同严重者可能需长期或频繁使用这可能是影响 治疗效果的关键 等发现未接受抗生素治疗的患者 和 最长接受单疗程抗生素治疗与患者的 和 缩短无显著相关性而接受累积疗程(同时或连续使用抗生素 以上)抗生素治疗患者的 和 更短 表明抗生素的累积使用是 临床效果的一个独立的重要预后因素累积使用抗生素会对结果产生显著影响 但有学者发现 治疗前 周使用抗生素的患者与单疗程或累积疗程使用抗生素的患者 和 比较差异无统计学意义目前在累积使用抗生素与接受 治疗的患者预后之间建立因果关系仍具有挑战性这就导致了各学者的研究结果不同 身体不适的患者可能更容易发生感染而累积使用抗生素这些患者可能难以从 免疫治疗中获利从而缩短了其 和 也可能累积使用抗生素的患者由于更严重的感染存在免疫抑制作用从而影响 的治疗效果还有可能在血液学恶性肿瘤患者中为了预防感染而滥用抗生素治疗被归类为累积使用抗生素这些因素均可能影响抗生素疗程对 治疗效果的影响但仍需更大样本量、更详细的研究.抗生素给药途径对抗肿瘤 治疗效果的影响 抗生素对 治疗效果的影响除取决于抗生素类型、给药疗程外不同的给药途径也对 的疗效有影响 等对 例使用纳武单抗(.)和帕博利珠单抗(.)的 患者进行回顾性研究.的患者接受抗生素治疗其中 静脉注射、口服结果发现接受静脉注射抗生素治疗患者的 和 短于口服抗生素患者 等对 例使用伊匹单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗(单独或联合)治疗的患者进行研究结果显示抗生素静脉给药患者的 短于口服给药患者上述研究显示静脉注射抗生素对接受 治疗患者的 有负面影响 根据药动学原理静脉给药的生物利用度为 口服给药的生物利用度有所降低其中肝脏首过效应对药物生物利用度有重要影响 这就导致同一药物因给药途径不同造成生物转化率不同从而产生药效差异 所以静脉给药的生物转化率更高对肠道菌群的影响更大较口服给药对 的疗效影响更不利 抗生素对不同抗肿瘤 治疗效果的影响.抑制剂.纳武利尤单抗纳武利尤单抗是一种针对 的人源化单克隆抗体其通过与 受体结合阻断 与程序性细胞死亡配体()和 之间的相互作用主要用于治疗肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等有研究者认为抗生素的使用会影响纳武利尤单抗的疗效 等对 例接受纳武利尤单抗治疗的晚期肺癌患者进行了回顾性研究结果显示医学综述 年 月第 卷第 期 与未接受抗生素治疗的患者相比接受抗生素治疗的患者 更短 一项荟萃分析发现纳武利尤单抗与抗生素联合使用可导致晚期/转移性 患者中位 缩短 个月以上但有研究者认为抗生素的使用不会影响纳武利尤单抗在 患者中的疗效 等对 例接受纳武利尤单抗治疗的 患者进行了回顾性分析共 例患者在接受纳武利尤单抗治疗前使用了抗生素 结果显示接受抗生素治疗患者的中位 为.个月而未接受抗生素治疗患者的中位 为.个月(.)多变量分析结果显示抗生素使用与生存率之间在统计学上无显著关联 这可能因为该研究纳入的样本量较少在统计学上存在抽样误差所以在单因素分析中差异有统计学意义而多因素分析中差异无统计学意义.帕博利珠单抗帕博利珠单抗是一种可与 受体结合的单克隆抗体阻断 与 和 之间的相互作用在全球获批的适应证包括但不限于恶性黑色素瘤、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌等 等发现在局部晚期和转移性恶性肿瘤中抗生素与帕博利珠单抗的联合使用会对临床结果产生不利影响有研究将使用抗生素的患者分为帕博利珠单抗组和化疗组结果显示在两组患者中抗生素的不良预后仅限于接受帕博利珠单抗单药治疗患者而不是化疗患者 等在帕博利珠单抗队列多变量分析中发现抗生素是 和 较差的强有力的预测因子但在化疗队列中不存在这种情况 上述研究显示抗生素与帕博利珠单抗的疗效呈负相关建议临床使用时谨慎考虑实际情况以及患者需求等.抑制剂阿替利珠单抗是一种人源化的免疫球蛋白 单克隆抗体以 为作用靶点通过抑制 与 细胞表面的 和(一种共刺激细胞表面蛋白)结合重新激活 细胞的抗肿瘤活性在全球范围内适用于尿路上皮癌、肝细胞癌等 一项回顾性研究纳入 例先前接受阿替利珠单抗或多西他赛治疗的 患者结果显示在阿替利珠单抗组中接受抗生素治疗患者的 显著缩短且与更大的死亡风险相关也有荟萃分析发现抗生素联合阿替利珠单抗治疗导致肿瘤患者的 和 显著缩短 一项纳入 例使用阿替利珠单抗治疗受试者的研究在阿替利珠单抗开始前后 内使用抗生素结果发现其预后与较差的 和 相关.细胞毒性 淋巴细胞相关抗原()抑制剂 伊匹单抗是一种抗 的单克隆抗体也是全球范围内首个 抑制剂 表达于 细胞表面伊匹单抗通过与 结合阻断 与其配体/的相互作用 的阻断能够增加 细胞的活性和增殖包括肿瘤浸润的效应 细胞也能够降低调节性 细胞的功能这可能有助于 细胞响应性的普遍提高包括抗肿瘤免疫响应 抑制剂的作用机制不会加重细胞毒药物的不良反应(骨髓抑制、脱发等)其在抗肿瘤反应的同时通常会造成机体的病理损害即发生免疫相关的不良反应 伊匹单抗现已在全球范围内用于、肝癌、肾细胞癌等的治疗 一项纳入 例患者的回顾性研究发现抗生素的使用与接受伊匹单抗、纳武单抗或帕博利珠单抗治疗患者较短的 相关 但现阶段因临床使用伊匹单抗相关研究较少没有足够的证据支撑所以抗生素对伊匹单抗的不利影响仅作为参考 小 结越来越多的研究发现抗生素的使用对 的治疗效果有影响在临床实践中应谨慎使用抗生素医师应始终考虑风险/收益比 由于抗生素对人类肠道菌群的深远影响已被证明必须在肠道菌群的背景下考虑恶性肿瘤患者的抗生素给药和管理策略 肠道菌群的调节可能作为新的治疗靶点通过调节肠道菌群增加 的活性 也可以采取改变肠道菌群的干预措施以助于改善既往抗生素暴露的患者结局如益生菌有利于增加肠道菌群的多样性从而提高 的治疗效果 未来可能在治疗癌症相关感染的同时限制肠道菌群的附带损害以改善 的疗效参考文献 .:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .:.():.刘明张志伟.免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的作用机制及其免疫相关不良反应的研究进展.免疫学杂志():.():.():.:?.():.:.():.:.():.:.:.:.:.刘莉邓向亮韩亮等.抗生素联合抗程序性细胞死亡 抗体治疗在 肝癌小鼠模型中的抗肿瘤作用.中国生物制品学杂志():.李颜君郑玉军王明吉等.抗生素对免疫检查点抑制剂治疗晚期实体肿瘤临床效果的影响研究.中国实用医药():.:.():.徐叶红李苏宜.一线化疗对肺癌患者肠道菌群的影响/.肿瘤代谢与营养电子杂志():.:.():.():.():.():./.():.():.():.:.():.():.:.?.():.():.():.():.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .:.:.:.():.:.李慧芳袁天杰蒋曙.基于肠道微生物的口服药物生物利用度研究进展.中国医药工业杂志():.():.:.():.():./:.()():.():.():.?.():.():.():.:.():.:.:.():.收稿日期:修回日期:编辑:黄晓芳医学综述 年 月第 卷第 期