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中医药信息学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.2024基于网络药理学和分子对接研究四君子汤改善骨质疏松的潜在分子机制车祥晴袁王宝娟袁辛昊洋袁姜 楠渊天津中医药大学第二附属医院肾病风湿科袁天津300150冤摘要院目的通过网络药理学结合分子对接技术研究四君子汤改善骨质疏松渊OP冤的潜在有效成分及分子作用机制遥方法利用中药系统药理学数据库和分析平台渊TCMSP冤查找四君子汤活性成分和药物潜在靶点遥基于GeneCards尧OMIM尧DrugBank尧PharmGkb尧TTD数据库获取OP疾病靶点遥然后将药物靶点和疾病相关基因取交集袁构建野中药-活性成分-靶点冶网络,并对交集靶点进行蛋白互作网络分析遥使用R软件进行GO和KEGG分析遥利用AutoDockVina对关键活性成分与作用靶点进行分子对接验证遥结果四君子汤中共发现115个有效成分和225个药物靶点遥四君子汤发挥治疗OP作用的重要活性成分有槲皮素渊Quercetin冤尧山奈酚渊Kaempferol冤尧柚皮素渊Naringenin冤尧甘草查尔酮a渊Licochalcone a冤尧芒柄花黄素渊Formononetin冤尧7-甲氧基-2-甲基异黄酮渊7-methoxy-2-methyl isoflavone冤等袁重要靶点基因有雌激素受体1渊ESR1冤尧糖皮质激素受体渊NR3C1冤尧Jun激酶渊JUN冤尧信号传导与转录激活因子3渊STAT3冤尧丝裂原活化蛋白激酶3渊MAPK3冤遥通过GO富集分析得到1827个生物过程渊BP冤袁47个细胞组成渊CC冤和119个分子功能渊MF冤条目遥 KEGG富集分析得到160条KEGG信号通路袁其中包括AGE-RAGE尧IL-17尧HIF-1尧TNF尧MAPK尧雌激素信号通路等遥分子对接显示四君子汤有效成分与OP核心靶点结合较好遥结论四君子汤可能通过Quercetin尧Kaempferol尧Naringenin等袁调节ESR1尧NR3C1尧JUN尧STAT3尧MAPK3等靶点基因表达袁进而作用于AGE-RAGE尧MAPK尧NF-资B尧IL-17尧PI3K-Akt尧Wnt等通路袁发挥治疗OP的作用遥关键词院四君子汤曰骨质疏松曰网络药理学曰分子对接中图分类号院R285文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.001文章编号院1006-1959渊2024冤07-0001-07The Potential Molecular Mechanism of Sijunzi Decoction in Improving OsteoporosisBased on Network Pharmacology and Molecular DockingCHE Xiang-qing,WANG Bao-juan,XIN Hao-yang,JIANG Nan(Department of Nephrology and Rheumatology,the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300150,China)Abstract：Objective To study the potential effective components and molecular mechanism of Sijunzidecoction in improving osteoporosis(OP)bynetwork pharmacology combined with molecular docking technology.Methods The Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database andAnalysis Platform(TCMSP)was used to find the active components and potential drug targets of Sijunzi decoction.Based on GeneCards,OMIM,DrugBank,PharmGkb,and TTD databases,OP disease targets were obtained.Then,the drug targets and disease-related genes were intersected toconstruct the“Chinese medicine-active ingredient-target”network,and the protein interaction network analysis was performed on the intersectiontargets.GO and KEGG analysis were performed using R software.AutoDockVina was used to verify the molecular docking of key active ingredientsand targets.ResultsA total of 115 active ingredients and 225 drug targets were found in Sijunzi decoction.Quercetin,kaempferol,naringenin,licochalcone a,formononetin and 7-Methoxy-2-methyl isoflavone were the important active components of Sijunzidecoction in the treatment of OP.Important target genes included estrogen receptor 1(ESR1),glucocorticoid receptor(NR3C1),Jun kinase(JUN),signal transducer and activator oftranscription 3(STAT3),and mitogen-activated protein kinase 3(MAPK3).Through GO enrichment analysis,1827 biological processes(BP),47 cellcomposition(CC)and 119 molecular function(MF)items were obtained.KEGG enrichment analysis obtained 160 KEGG signaling pathways,includingAGE-RAGE,IL-17,HIF-1,TNF,MAPK,and estrogen signaling pathways.Molecular docking showed that the effective components of Sijunzidecoction combined well with the core target of OP.ConclusionSijunzi decoction may regulate the expression of ESR1,NR3C1,JUN,STAT3,MAPK3 and other target genes through quercetin,kaempferol and naringenin,and then act on AGE-RAGE,MAPK,NF-资B,IL-17,PI3K-Akt,Wntand other pathways to play a role in the treatment of OP.Key words：Sijunzi decoction;Osteoporosis;Network pharmacology;Molecular docking基金项目：天津中医药大学第二附属医院“青苗计划”（编号：QMJH202101）作者简介：车祥晴（1992.8-），女，山东淄博人，硕士，主治医师，主要从事中医药防治风湿免疫病研究通讯作者：姜楠（1985.4-），女，天津人，博士，副主任医师，主要从事中医药防治风湿免疫病研究窑中医药信息学窑1中医药信息学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.2024骨质疏松症（osteoporosis,OP）属于风湿性疾病分类中的骨与软骨病变，具有发生骨折的高风险，因此预防和延缓骨质疏松进展十分重要。目前临床上用于改善骨质疏松的西药主要有钙剂、活性维生素D 及其类似物、双磷酸盐类、RANKL 单克隆抗体（地舒单抗）等。西药治疗虽可获一定疗效，但病情易复发，且多伴有胃肠道刺激等不良反应1。中药具有多成分、多靶点、多途径的作用特点，在骨质疏松疾病的治疗中有着疗效好、副作用小的优势，深入研究中医药治疗骨质疏松的作用机理及诊治规律有着重要的意义。补肾是治疗骨质疏松的重要方法，但如果不辨证，仅单单补肾则不全面，最终会影响疗效。目前诸多医家认为骨质疏松的发生不能忽视脾胃，在临床治疗该病时要注意顾护脾胃2-4。四君子汤是重在补益脾胃之虚的经典方剂，由人参、白术、茯苓、甘草组成。本方以人参为君，健补脾胃；臣以白术，助脾运化；佐以茯苓，配白术健运脾气；伍以甘草，四药合力，共成健补脾胃之功。古代孟河名医们皆重视脾胃，常运用经典补脾名方“四君子汤”加减来治疗疾病。治疗骨质疏松当前已对补肾法进行大量深入研究，但从脾胃论治骨质疏松的分子生物学基础尚未完全阐明。本研究采用网络药理学方法结合分子对接研究其潜在有效成分及分子作用机制，为后续基础和临床研究提供依据。1资料与方法1.1 查找中药成分及靶点通过 http:/ Renshen”“白术 Baizhu”“茯苓 Fuling”“甘草 Gancao”，以生物利用度（OB）逸30%和类药性（DL）逸0.18 为筛选条件，分别得到四味中药有效成分和靶点，对中药复方药物靶点进行整理，并利用 UniProt 数据库校正。1.2 查 找 疾 病 相 关 基 因分 别 通 过 GeneCards（https:/www.genecards.org/），OMIM（https:/omim.org/），PharmGkb（https:/www.pharmgkb.org/），TTD（http:/ 将药物靶点和疾病相关基因取交集 将整理后得到的四君子汤中 4味中药药物靶点和骨质疏松疾病相关基因进行交集，绘制 veen 图，得到二者共同靶点。1.4 以交集基因为桥梁构建中药调控网络使用Cytoscape 软件对中药复方调控网络进行可视化，构建“中药-活性成分-靶点”网络。根据 Degree 值筛选出排名前 6 位有效成分。1.5 构建蛋白互作网络 通过 String 数据库导入交集基因构建蛋白质相互作用（PPI）网络图（PPI score跃0.9），并将分析结果导入 Cytoscape 中，使用插件CytoNCA 得到网络中的核心基因。1.6 进行 GO 和 KEGG 分析 使用 R 语言程序和Bioconductor 数据库，对交集靶点进行基因本体（GO）和基因组百科全书（KEGG）功能富集分析。其中，GO 分析包括分析生物学过程通路（BP）、细胞组分表达过程（CC）、分子功能相关过程（MF）。1.7 分子对接 利用 PubChem、PDB 数据库、Chem3D软件、PyMol 软件准备关键活性成分小分子配体 3D结构及相应蛋白受体的三维结构。通过 AutoDock原Tools 准备相应的 PDBQT 文件和确定活性口袋。用AutoDockVina 软件进行分子对接以验证中药有效成分和靶点结合关系，找到小分子配体和蛋白受体的结合位置。2结果2.1 中药成分及靶点 通过检索数据库及筛选整理后分别得到“人参 Renshen”“白术 Baizhu”“茯苓 Ful原ing”“甘草 Gancao”有效成分共 115 个，其中“人参Renshen”17 个，“白术 Baizhu”4 个，“茯苓 Fuling”6 个，“甘草 Gancao”88 个，有效成分包括美迪紫檀素（Medicarpin）、异鼠李素（Isorhamnetin）、7-甲氧基-2-甲基异黄酮（7-methoxy-2-methyl isoflavone）、芒柄花黄素（Formononetin）、毛蕊异黄酮（Calycosin）、山奈酚（Kaempferol）、柚皮素（Naringenin）、刺果甘草查耳酮（Glypallichalcone）、光甘草定（Glabridin）、槲皮素（Quercetin）、豆甾醇（Stigmasterol）、茁-谷甾醇（Beta-sitosterol）、人参皂苷 rh2（Ginsenoside rh2）等。剔除重复项后得到 225 个药物靶点。2.2 疾病相关基因 通过检索数据库得到疾病相关基因共 1391 个。将药物靶点和疾病相关基因取交集，得到交集基因 91 个，见图 1。图1药物与疾病共同作用靶点韦恩图2中医药信息学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.20242.3 中药-活性成分-疾病靶点网络构建和核心化合物分析 构建“中药-活性成分-靶点”网络见图 2。网络总共包括 207 个节点（其中有 112 个活性成分节点和 91 个靶点节点），共 837 条边连接活性成分与靶点，表示两者的相互作用关系。根据度值筛选出排名前 6 位有效成分，按照 Degree 值由大到小排序分别是槲皮素（Quercetin，度值 67 分）、山奈酚（Kaempferol，度值 27 分）、柚皮素（Naringenin，度值18 分）、甘草查尔酮 a（Licochalcone a，度值 14分）、芒柄花黄素（Formononetin，度值 14 分）、7-甲氧基-2-甲基异黄酮（7-methoxy-2-methyl isoflavone，度值14 分）。2.4 PPI 网络的构建及核心靶点的筛选 通过 String数据库构建 PPI 网络图见图 3。通过 Cytoscape 构建图 4，可见处于核心位置的靶点有雌激素受体 1（ESR1）、糖 皮 质 激 素 受 体（NR3C1）、Jun 激 酶（JUN）、信号传导与转录激活因子 3（STAT3）、丝裂原活化蛋白激酶 3（MAPK3），这可能是四君子汤治疗 OP 的关键靶点。2.5 GO功能富集分析 通过 GO 富集分析得到 1827 个生物过程，47 个细胞组成和 119 个分子功能条目。在生物过程中靶点主要涉及对氧化应激的反应、细胞对化学应激的反应等；在细胞组成中靶点主要膜筏、膜微区等；在分子功能中靶点主要涉及 DNA 结合转录因子结合、血红素结合等，见图 5。2.6 KEGG 信号通路 KEGG 富集分析得到 160 条KEGG 信号通路，其中包括 AGE-RAGE、IL-17 信号通路、癌蛋白多糖、HIF-1 信号通路、TNF 信号通路、雌激素信号通路、前列腺癌通路、MAPK、乙型肝炎通路、类风湿性关节炎、甲状腺激素信号通路、Th17细胞、PI3K-Akt、NF-资B、Wnt 等信号通路，见图 6。注：椭圆形节点代表潜在靶点，长方形节点代表中药有效成分，菱形节点代表中药。图2 野中药-活性成分-靶点冶网络3中医药信息学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.2024图3 PPI网络模型图图4子网络图5 GO富集分析4中医药信息学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.20242.7 分子对接验证 选取关键靶点蛋白（JUN,NR3C1,STAT3,ESR1,MAPK3）与主要活性成分做分子对接，靶点蛋白与活性成分的最低结合能均臆-6 Kcal/mol，可能具有良好的结合力，其中槲皮素与 JUN 结合性最好，应用 pymol 软件得到图 7。图6 KEGG富集分析3讨论中医认为脾虚则化生气血乏源，筋骨失养导致骨痿，即骨质疏松。现代研究发现益气健脾法可通过调节内分泌、神经、运动、消化、循环等系统改善骨质疏松。从内分泌系统看，脾可能通过调节体内激素水平稳态以“资四肢形骸、丰肌肉筋骨”5。目前西医疗法中雌激素替代是治疗绝经后骨质疏松的主要方案之一，应用选择性雌激素受体调节剂可改善骨密度，减少骨质流失6。肠道激素如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-2（GLP-2）可直接通过成骨或破骨细胞上的相应受体，调控骨重建；胰高血糖素样肽-1（GLP-1）能够促进骨形成，对骨代谢具有正性作用。因肠道激素在将吸收营养物质引导到骨骼上的重要性，由此提出“肠-骨轴”的概念7，即肠促胰素对骨代谢有一定的调节作用。现代研究发现中药成方四君子汤能抑制去卵巢大鼠90 d 血清骨钙素变化，能显著增加糖尿病前期大鼠GLP-1 的分泌，且能改变对糖尿病大鼠胰岛 B 细胞、胰岛 A 细胞在胰腺内的表达以及 GLP-1 在小肠的表达8-10。基于网络药理学分析发现四君子汤中有治疗 OP 的多种有效成分，其中芒柄花黄素（For原mononetin）被认为是一种“植物雌激素”，可抑制骨转换率，通过 p38MAPK 激酶激活诱导骨祖细胞分化为成熟的成骨细胞11。植物雌激素山奈酚可促进骨髓间充质干细胞（BMSC）成骨分化以改善骨质疏松症12。柚皮素（Naringenin）通过抗氧化、抗炎和植图7分子对接验证5中医药信息学第 37 卷第 7 期医学信息Vol.37 No.72024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.2024物雌激素活性改善骨质量、骨吸收13。植物雌激素槲皮素（Quercetin）预防骨质疏松可能是通过调节自噬和凋亡14。通过筛选四君子汤治疗 OP 所调控的靶点，发现关键靶点有雌激素受体 1（ESR1）、糖皮质激素受体（NR3C1）、Jun 激酶（JUN）、信号传导与转录激活因子 3（STAT3）、丝裂原活化蛋白激酶 3（MAPK3）等。研究表明，体内成骨细胞中 STAT3 的特异性灭活可减少骨形成，此外 STAT3 通过与其启动子结合调节破骨细胞中 NFATc1 信号传导的转录，在体内破骨细胞分化和骨稳态中也发挥重要作用15。雌激素受体 1（ESR1）、糖皮质激素受体（NR3C1）与骨质疏松关系密切16，17。通过研究绝经后骨质疏松患者 B淋巴细胞，发现 MAPK3 及其基因（MAP-3K10 和MAP3K9）可能分别通过朊病毒疾病途径和 MAPK信号通路参与骨质疏松的发生18。JUN 作为 AP-1转录因子家族成员，可诱导骨祖细胞骨形成19。本研究通过分子对接发现其中槲皮素与 JUN 具有最稳定的结合能力，提示四君子汤通过槲皮素调节 JUN基因的表达可能是其发挥改善骨质疏松的作用过程的重要环节。KEGG 结果表明四君子汤改善骨质疏松的相关通路有 AGE-RAGE、MAPK、NF-资B、IL-17、PI3K-Akt、Wnt 等信号通路。有学者通过研究 2 型糖尿病和骨质疏松症，发现 AGE-RAGE 信号通路在其中发挥重要作用，高血糖状态可导致 AGEs 过度积累，诱导骨结构改变并损害骨强度20。骨髓基质细胞和RAW264.7 细胞上存在 GLP-1 受体（GLP-1R），GLP-1 通过结合 GLP-1R 以发挥其生物学作用，近年来发现 GLP-1 受体激动剂可通过多种信号通路对骨骼起保护作用21，其中就有研究发现 GLP-1 受体激动剂可能通过 AGEs-RAGE-ROS 通路，促进肥胖 2 型糖尿病大鼠的成骨细胞生成并抑制骨吸收22。MAPK 通路是一条在体内十分重要的可调节多种细胞生理及病理过程的信号传导通路，AGEs可提高 MAPK 的蛋白表达，加速骨髓来源的内皮祖细胞（EPCs）向成骨细胞分化23。有学者研究发现利拉鲁肽作为一种 GLP-1 受体激动剂通过 GLP-1R抑制 NF-资B 和 MAPK 通路抑制破骨细胞生成24。另外有研究发现植物雌激素脱氢二碳烯醇可能通过激活 AMPK 来抑制 NF-资B 和 p38MAPK 信号通路，从而抑制破骨细胞形成以改善骨质疏松25。IL-17 细胞因子由 Th17 细胞产生，IL-17 信号通路的激活能够促进破骨细胞的分化26。研究发现绝经后妇女雌激素不足可能导致 Th17 细胞增加和 IL-17 水平升高，促进骨质流失；Th17 细胞和 IL-17 是骨质疏松症发病机制的关键参与者，可以成为骨质疏松症治疗免疫疗法的潜在靶标27。PI3K-Akt 信号通路是调节成骨细胞增殖、分化、凋亡的重要通路，在维持骨组织的动态平衡方面具有重要作用28。研究发现 GLP-1受体激动剂 Exendin-4 通过上调 IGF-1R 表达和激活 IGF-1/PI3K/Akt 信号通路，促进成骨细胞增殖29。Wnt 信号通路诱导成骨细胞分化和抑制破骨细胞生成，在骨量调节中具有重要作用，具有研究骨质疏松症治疗靶点的潜在价值30。有学者发现 Wnt通路可能在 GLP-1 促进骨形成的过程中发挥了重要作用31。这可能是从脾胃论治骨质疏松症的内在机制。综上所述，四君子汤可能是通 过槲皮 素（Quercetin）、山奈酚（Kaempferol）、柚皮素（Narin原genin）等 有 效 成 分，调 节 ESR1、NR3C1、JUN、STAT3、MAPK3 等关键基因表达，进而作用于 AGE-RAGE、MAPK、NF-资B、IL-17、PI3K-Akt、Wnt 等 信号通路，形成了复杂的网络调控体系，共同发挥治疗OP 的作用。但网络药理学的研究结论与数据库关系密切，宜进行实验验证从而进一步阐述其机制，以探究中医从脾胃论治骨质疏松的重要意义。参考文献院1Modi A,Sajjan S,Michael Lewiecki E,et al.Relationship be鄄tween gastrointestinal events and compliance with osteoporosistherapy:an administrative claims analysis of the US managedcare populationJ.Clin 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