基于网络药理和分子对接探讨莪术-三棱药对治疗卵巢癌的作用机制.pdf

本文引文格式:刘曾晶,张蝶,蒙秋霞,等.基于网络药理和分子对接探讨莪术-三棱药对治疗卵巢癌的作用机制J.右江民族医学院学报,2 0 2 4,4 6(2):1 7 7-1 8 4.【论著与临床报道】基于网络药理和分子对接探讨莪术-三棱药对治疗卵巢癌的作用机制刘曾晶1,张蝶2,蒙秋霞1,王慧丰3,胡艳玲1,2,4,5(1.广西医科大学信息与管理学院,广西 南宁 5 3 0 0 2 2;2.广西医科大学再生医学与医用生物资源开发应用省部共建协同创新中心,广西 南宁 5 3 0 0 2 2;3.广西医科大学基础医学院,广西 南宁 5 3 0 0 2 2;4.广西医科大学生命科学研究院,广西 南宁 5 3 0 0 2 2;5.广西医科大学基因组与个性化医学研究中心,广西 南宁 5 3 0 0 2 2)摘 要:目的 探索莪术-三棱药对治疗卵巢癌的有效活性成分与分子生物学机制。方法 通过HE R B及P u b C h e m数据库检索并筛选出莪术及三棱的有效活性成分和相应的作用靶点;运用T h e r a p e u t i cT a r g e t s、OM I M及G e n e C a r d等数据库检索卵巢癌的疾病靶点。运用C y t o s c a p e3.9.0软件绘制药物-成分-靶点网络图,采用S T R I NG数据库及C y-t o s c a p e3.9.0构建P P I网络图,进而使用C y t o s c a p e中MC O D E插件筛选出排名前1 0的核心靶点;使用R4.2.2对作用靶点进行GO及K E G G通路富集分析;最后使用A u t oD o c kV i n a等软件进行分子对接,验证核心成分与核心靶点的相互作用。结果 筛选出了7 2种活性成分、7 6 0个作用靶点,莪术-三棱药对与卵巢癌共同靶基因有6 1 7个。核心成分为多梗白菜菊素、天人菊内酯、大花旋覆花素、山奈酚,P P I网络揭示了其主要的靶点,包括MA P K 1、MA P K 3、J AK 1、J AK 3、S T A T 3、MA P 2 K 1、I L 6、T Y K 2、K R A S以及S R C。K E G G富集分析显示共涉及1 8 6条通路,根据P0.0 5提取与卵巢癌关联紧密的3 0条通路,主要包括c AMP信号通路、癌症中的蛋白聚糖通路、P I 3 K-AK T信号通路等。分子对接结果表明,活性成分与核心靶点之间展现出良好的结合亲和性。结论 三棱及莪术药对在卵巢癌的综合治疗方面具有多成分、多靶点及多通路的特征,为该药对在临床中的应用提供了信息支撑。关键词:卵巢癌;莪术;三棱;网络药理;分子对接中图分类号:R 2 8 5 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 1-5 8 1 7(2 0 2 4)0 2-0 1 7 7-0 8d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 1-5 8 1 7.2 0 2 4.0 2.0 0 6M e c h a n i s mo fS p a r g a n i iR h i z o m a-C u r c u m a eR h i z o m ah e r b a l p a i r i na n t i-o v a r i a nc a n c e r:i n s i g h t s f r o mn e t w o r kp h a r m a c o l o g ya n dm o l e c u l a rd o c k i n gL i uZ e n g j i n g1,Z h a n gD i e2,M e n gQ i u x i a1,W a n gH u i f e n g3,H uY a n l i n g1,2,4,5(1.S c h o o l o fI n f o r m a t i o na n dM a n a g e m e n t,G u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a n n i n g5 3 0 0 2 2,G u a n g x i,C h i n a;2.C o l l a b o r a t i v e I n n o v a t i o nC e n t r eo fR e g e n e r a t i v eM e d i c i n ea n dM e d i c a lB i o R e s o u r c eD e v e l o p m e n ta n dA p p l i c a t i o nC o-c o n s t r u c t e db yt h eP r o v i n c ea n dM i n i s t r y,G u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a n n i n g5 3 0 0 2 2,G u a n g x i,C h i n a;3.B a s i cM e d i c a lC o l l e g e771第4 6卷 第2期 右江民族医学院学报 V o l.4 6N o.22 0 2 4年4月 J o u r n a l o fY o u j i a n gM e d i c a lU n i v e r s i t yf o rN a t i o n a l i t i e s A p r.2 0 2 4基金项目:广西医科大学青年科学基金项目(G XMUY S F 2 0 2 3 0 7)第一作者:刘曾晶,初级技师,研究方向:医学信息管理、大数据分析与处理,E-m a i l:9 7 9 0 5 1 3 6 2q q.c o m 通讯作者:胡艳玲,博士,教授,研究方向:生物信息学与病原生物学,E-m a i l:y l h u p o s t 1 6 3.c o mo fG u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a n n i n g5 3 0 0 2 2,G u a n g x i,C h i n a;4.I n s t i t u t e o fL i f eS c i e n c e s,G u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a n n i n g5 3 0 0 2 2,G u a n g x i,C h i n a;5.R e s e a r c hC e n t r e f o rG e n o m i ca n dP e r s o n a l i z e dM e d i c i n e,G u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a n n i n g5 3 0 0 2 2,G u a n g x i,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v e T oe x p l o r et h ee f f e c t i v ea c t i v e i n g r e d i e n t sa n dm o l e c u l a rb i o l o g i c a lm e c h a n i s mu n-d e r l y i n gt h e t h e r a p e u t i ce f f e c to f t h eS p a r g a n i iR h i z o m a-C u r c u m a eR h i z o m ah e r b a l p a i r i no v a r i a nc a n c e r t r e a t-m e n t.M e t h o d s T h e a c t i v e c o n s t i t u e n t s a n d t h e i r c o r r e s p o n d i n g t a r g e t so f S p a r g a n i iR h i z o m a-C u r c u m a eR h i-z o m aw e r er e t r i e v e df r o mt h eHE R Ba n dP u b C h e md a t a b a s e s.T h e r a p e u t i cT a r g e t s,OM I M,G e n e C a r da n do t h e rd a t a b a s e sw e r eu s e d t o s e a r c h t h ed i s e a s e t a r g e t s o f o v a r i a nc a n c e r.C y t o s c a p e 3.9.0s o f t w a r ew a su s e d t od r a wd r u g-i n g r e d i e n t-t a r g e tn e t w o r kd i a g r a m s,S T R I NGd a t a b a s ea n dC y t o s c a p e3.9.0w e r eu s e dt ob u i l dP P In e t w o r kd i a g r a m,a n dt h e nMC O D Ep l u g-i ni nC y t o s c a p ew a su s e dt os c r e e no u t t h et o p1 0c o r et a r g e t s.GOa n dK E G Gp a t h w a ye n r i c h m e n t a n a l y s e sw e r ep e r f o r m e d f o r t h e t a r g e t su s i n gR4.2.2.F i n a l l y,m o l e c u l a r d o c-k i n gw i t hs o f t w a r es u c ha sA u t oD o c kV i n aw a s c o n d u c t e d t ov a l i d a t e t h e i n t e r a c t i o nb e t w e e nc o r e c o m p o n e n t sa n dc o r e t a r g e t s.R e s u l t s At o t a lo f7 2a c t i v ec o m p o n e n t sa n d7 6 0t a r g e t sw e r es c r e e n e d.S i xh u n d r e da n ds e v e n t e e nc o mm o nt a r g e tg e n e sw e r ei d e n t i f i e db e t w e e nS p a r g a n i iR h i z o m a-C u r c u m a eR h i z o m aa n do v a r i a nc a n c e r.T h e c o r e c o m p o n e n t s i n c l u d e dd i h y d r o h e l e n a l i n,g a i l l a r d i n a c t o n e,b r e v i c o r n i nb r i t a n i na n dk a e m p f e r o l.T h eP P In e t w o r kr e v e a l e dk e yt a r g e t s,i n c l u d i n gMA P K 1,MA P K 3,J AK 1,J AK 3,S T AT 3,MA P 2 K 1,I L 6,T YK 2,K R A Sa n dS R C.K E G Ge n r i c h m e n ta n a l y s i ss h o w e dat o t a lo f1 8 6p a t h w a y s i n v o l v e d,a n d3 0p a t h-w a y sc l o s e l ya s s o c i a t e dw i t ho v a r i a nc a n c e rw e r ee x t r a c t e da c c o r d i n gt oP0的化合物对应靶蛋白的U n i P r o t I D通过U n i p o r t(h t t p s:/www.u n i-p r o t.o r g/)数 据 库 的I Dm a p p i n g工 具 转 换 成G e n eS y m b o l,去除重复项后得到活性成分靶点。1.2 卵巢癌相关靶点获取 以“O v a r i a nc a n c e r”为关键词,通过OM I M(h t t p s:/www.o m i m.o r g/)、D r u gB a n k(h t t p s:/www.d r u g b a n k.c a)、T h e r a p e u t i cT a r-g e t s(h t t p:/b i d d.n u s.e d u.s g/B I D D-D a t a b a s e s/T T D/T T D.a s p)、G e n e C a r d(h t t p s:/www.g e n e c a r d s.o r g/)及P h a r mG k b(h t t p s:/www.p h a r m g k b.o r g/)数据库对卵巢癌基因进行检索和筛选。结合数据库检索结果,删除重复的靶标,得到卵巢癌的全部靶标。莪术-三棱将有效成分靶标预测结果与卵巢癌相关靶标检索结果进行匹配,选择重叠靶标作为莪术-三棱治疗卵巢癌的相关靶标。采用R4.2.2软件绘制莪术-三棱活性成分靶点和疾病靶点的V e n n图。然后,收集到莪术-三棱与卵巢癌的交叉靶点作为该药对治疗卵巢癌的共同基因,这可能是莪术-三棱治疗卵巢癌的潜在靶点集。1.3 药物有效成分与疾病靶点网络的构建 将莪术-三棱的活性成分和卵巢癌靶点的筛选结果导入C y-t o s c a p e3.9.0中,构建莪术-三棱的活性成分和卵巢癌靶点网络。使用N e t w o r kA n a l y z e rA p p s软件分析网络的拓扑属性,包括度、中间中心性和接近中心性。然后使用N e t w o r kA n a l y z e rA p p s软件分析网络的拓扑属性,包 括 度、接 近 中 心 性(C C)和 中 间 中 心 性(B C),分别设置阈值为C C及B C中值,随即按度值排序选取核心活性成分。1.4 蛋白-蛋白相互作用(P P I)网络构建及核心基因筛选 将莪术-三棱药对的潜在抗卵巢癌靶点导入S T R I NG数据库(h t t p s:/s t r i n g.d b.o r g/),将得到的数据以T S V格式导入C y t o s p a c e3.9.0软件,构建靶点P P I网络图。再利用C y t o s p a c e的MC O D E插件,筛选出排名前1 0位的蛋白作为莪术-三棱抗卵巢癌的核心靶点。1.5 基因本体(G e n eO n t o l o g y,GO)及京都基因和基因组百科全书(K y o t o e n c y c l o p e d i ao fg e n e sa n dg e-n o m e s,K E G G)通路富集分析 使用R软件实现各种生物信息学分析和结果可视化。首先通过R GU I和o r g.h s.e g g.d b获得核心靶点的E n t r e z基因I D,然后通过R GU I、D O S E和C l u s t e rP r o f i l e r富集GO功能(m o l e c u l a r f u n c t i o n,MF),(b i o l o g i c a lp r o c e s s,B P),(c e l l u l a rc o m p o n e n t,C C)和K E G G通路。在编程语言中设置p v a l u eC u t o f f=0.0 5和q v a l u eC u t o f f=0.0 5。GO分析结果分别选取生物过程(B P s)、细胞成分(C C s)和分子功能(MF s)富集程度最高的前1 0项,以柱状图形式展示;K E G G分析结果选取富集程度最高的前3 0项,以气泡图的形式显示。1.6 药对活性成分与关键靶点分子对接 选择P P I网络图中前3位关键靶点与药对的有效成分进行分子对接。从P u b C h e m数据库(h t t p s:/p u b c h e m.n c b i.n l m.g o v/)获取小分子配体的二维结构,经C h e m 3 D完成结构优化后,在A u t o D o c k s T o o l s中操作,检测配体根并启用可旋转按钮。从R C S BP D B数据库(h t-t p s:/www.r c s b.o r g/)中获取目标体的最优3 D晶体结构,通过p y m o l软件进行脱水和加氢处理,然后使用A u t o D o c k软件进行电荷计算和原子类型添加。最后,使用A u t o D o c kV i n a软件计算活性成分与目标之间的最低结合能。2 结果2.1 莪术-三棱药对治疗卵巢癌的有效成分的筛选 基于HE R B数据库检索莪术-三棱的有效成分,通过5个类药原理和肠道吸收G I吸收得到莪术的化合物4 4个,三棱的化合物2 8个,共获得37 7 5个化合物靶点,去除重复项后得到7 6 0个化合物靶点。2.2 有效活性成分库和疾病靶标集的构建 检索HE R B数据库中的莪术-三棱靶点,在U n i P r o t数据库中检索靶点的基因名称,剔除重复及无效的靶点,最终得到7 6 0个有效活性成分靶点。通过对G e n e C a r d、OM I N、P h a r mG k b、T T D和D r u g B a n k数据库的检索和整合,共获得1 02 0 0个卵巢癌基因靶点。将7 6 0个复合靶点映射到1 02 0 0个卵巢癌靶基因,得到6 1 7个共同靶基因,见图1。2.3 药物成分-靶点网络的构建 利用C y t o s p a c e3.9.0软件构建莪术-三棱的药物成分-靶点网络,如图2所示。该网络包含6 8 8个节点和62 1 2条边,涉及7 1个有效成分和6 1 7个潜在目标,这些目标由不同形状表示。按度值排序,得到了无患子皂苷B、天人菊内酯、莪术双环烯酮、多梗白菜菊素、(2 s)-3,4-亚甲二氧基-5,7-二甲氧基黄酮和大花旋覆花素可能是莪术-三棱抗卵巢癌的关键成分,从图中可以看出,同一成分对应多个靶点,多个成分对应同一个靶点,体现了多成分、多靶点莪术-三棱抗卵巢癌作用的特点。9712 0 2 4年 右江民族医学院学报 第2期图1 药物靶点与疾病靶点的V e n n图注:圆形节点是莪术-三棱的主要活性成分,矩形节点是莪术-三棱治疗卵巢癌的潜在靶点。图2 莪术和三棱的成分靶网络2.4 P P I网络构建与核心靶点的筛选 利用C y t o-s p a v e3.9.0绘制P P I网络图,共4 9 5个节点,58 3 0条边,如图3所示。该网络中共有1 3 9个节点,14 4 9个边,其中靶点为蛋白,边为蛋白之间作用关系,平均度值为2 7.7 4,高于平均度值的靶点蛋白有5 2个。图中节点度值越高,面积越大,在网络中重要性越强。根据度值对核心靶点排序,前5名分别为丝裂原活化蛋白激酶3(MA P K 3)、肿瘤蛋白P 5 3(T P 5 3)、丝裂原活化蛋白激酶1(MA P K 1)、非受体酪氨酸激酶(S R C)、热休克蛋白9 0 家族A类成员1(H S P 9 0 AA 1)。使用C y t o s p a c e中的MC O D E插件进行分析,选择前1 0个关键 蛋 白,分 别 是MA P K 1、MA P K 3、J AK 1、J AK 3、S T AT 3、MA P 2 K 1、I L 6、T YK 2、K R A S和S R C,如图4所示。这1 0种蛋白质在整个网络中起着关键作用。可见,MA P K 1、MA P K 3和J AK 1是莪术-三棱抗卵巢癌的核心靶点。0812 0 2 4年 右江民族医学院学报 第2期图3 P P I网络图图4 P P I网络中的模块2.5 GO和K E G G通路富集分析 GO注释用于识别6 1 7个潜在治疗靶点的显著富集的GO条目。共获得37 8 6个GO条目,包括33 0 1个生物过程(B P s),1 6 6个细胞成分(C C s)和3 1 9个分子功能(MF s)。将P值从小到大排序,分别选取P0.0 5的前1 0项进行可视化分析(见图5)。如图5所示,生物过程主要是对肽基-酪氨酸磷酸化、外来刺激的反应、肽基-酪氨酸修饰、信号释放、蛋白质自身磷酸化、激酶活性的正向调节及节律过程等;细胞组分主要是膜筏、微膜区、蛋白激酶复合物、神经元胞体、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶复合物、突触前膜的组成部分等;分子功能主要是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性、蛋白丝氨酸激酶活性、蛋白酪氨酸激酶活性、核受体活性等。运用R 4.2.2软件的“p a t h v i e w”及“e n r i c h-p l o t”程序包进行作用靶点的K E G G通路富集分析,筛选标准为P值和矫正P值均0.0 5,最终获得1 8 6条富集的信号通路。选取前3 0条通路制作气泡图,详见图6。结果显示,莪术三棱在卵巢癌治疗中的作用靶点主要富集在P I 3 K-AK T信号通路、癌症中的蛋白聚糖通路、c AMP信号通路等。注:B P.生物过程;C C.细胞成分;MF.分子功能;G O.基因本体。图5 G O富集分析图6 莪术-三棱药对治疗卵巢癌作用靶点的K E G G通路富集分析2.6 活性成分及核心靶点的分子对接验证 根据“中药活性成分作用靶点”网络关系图中度值较高的化合物多梗白菜菊素、天人菊内酯、大花旋覆花素、山奈酚分 别 与P P I网 络 的 核 心 靶 点MA P K 1、J AK 1、J AK 3、S R C进行分子对接。低结合能表明配体与受体形成的复合物结构更为稳定,同时暗示它们更有可能发生相互作用。一般情况下以结合能-5.0k c a l/m o l作为判定稳定结合的标准5。对接结果如表1所1812 0 2 4年 右江民族医学院学报 第2期示,结合能前9名分别为多梗白菜菊素-MA P K 1、天人菊内酯-MA P K 1、大花旋覆花素-MA P K 1、天人菊内酯-J AK 1、大花旋覆花素-J AK 1、多梗白菜菊素-J AK 3、天人菊内酯-J AK 3,大花旋覆花素-J AK 3及山奈酚-S R C,使用P y M o l软件对上述结果进行可视化后,对接模式图如图7所示。表1 核心靶点与主要活性成分的分子对接结果核心靶点活性成分成分来源 结合能(k c a l/m o l)MA P K 1多梗白菜菊素莪术-7.4天人菊内酯三棱-7.1大花旋覆花素三棱-6J AK 1天人菊内酯三棱-7.8大花旋覆花素三棱-8.1J AK 3多梗白菜菊素莪术-8.4天人菊内酯三棱-8.5大花旋覆花素三棱-6.9S R C山奈酚三棱-8.4注:A.MA P K 1与多梗白菜菊素;B.MA P K 1与天人菊内酯;C.MA P K 1与大花旋覆花素;D.J AK 1与天人菊内酯;E.J AK 1与大花旋覆花素;F.J AK 3与天人菊内酯;G.J AK 3与大花旋覆花素;H.J AK 3与多梗白菜菊素;I.S R C与山奈酚。图7 莪术三棱药对活性成分与靶点的对接模式图3 讨论卵巢癌作为致命的妇科癌症,治疗难度较大,死亡率较高6,其主要挑战在于耐药性、转移性和高复发性,对女性身体健康构成严重威胁。在临床上,卵巢癌主要以顺铂类药物的连续化疗以及肿瘤细胞减灭术的治疗为主。然而,长期使用顺铂可能导致耐药和疾病复发,使二线化疗效果不佳7。中医药以其独特的特性,如诱导肿瘤细胞凋亡和抑制增殖,在卵巢癌治疗中发挥关键作用8。因此,深入研究和充分发挥中医药在卵巢癌治疗领域的潜力,有望应对当前挑战。张锡纯9认为莪术在理气方面优于三棱,三棱在活血方面胜于莪术,两者配伍,可化解由“血瘀、气滞、食停”等因素所致的癥瘕及积聚。既往研究表明1 0莪术-三棱在肿瘤治疗中显现出一定抗癌活性,临床上常常使用三棱-莪术配伍治疗卵巢癌1 1,然而其抗癌机制尚未充分阐明。因此,本研究旨在通过网络药理学和分子对接技术,深入探讨莪术-三棱在抗卵巢癌中的有效活性成分及其作用机制。通过对各种数据库的检索和筛选,本课题组得到了莪术-三棱药对治疗卵巢癌的活性成分包括无患子皂苷B、天人菊内酯、大花旋覆花素及山奈酚等。肿瘤分子生物学研究的发展使得人们认识到肿瘤发生发展不仅与肿瘤细胞异常分化、增殖有关,而且细胞凋亡调控异常也影响着肿瘤的发生与进展。因此,新的一种治疗思路就是设法诱导细胞凋亡,而无患子皂苷因可具有抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞调亡的特性而被关注1 2。据报道无患子皂苷可抑制A 5 4 9细胞增殖归因于诱导细胞凋亡,这可能与下调细胞凋亡基因B c l-2的表达有关1 3,且已有实验表明无患子皂苷可以抑制小鼠黑色素瘤、人宫颈癌及人胃癌细胞的增殖1 4。天人菊内酯具有抗癌特性,可以通过诱导细胞凋亡的方式抑制肿瘤发展,天人菊内酯通过抑制N F-B的激活,进而下调N F-B调节的基因(如C O X-2、MMP-9、TW I S T-1和B C l-2)来发挥 抗 癌 作用1 5。据报道1 6其可通过上调促凋亡蛋白B a x和p 5 3以及下调抗凋亡蛋白B c l-2来实现其生物学效应。同时,该研究还发现天人菊内酯的凋亡作用与产生活性氧(R O S)和线粒体膜电位的丧失密切相关。大花旋覆花素是一种具有生物活性的倍半萜内酯,具有良好的抗炎、抗氧化及潜在的抗肿瘤活性,其通过激活N F-B通路 的 抑 制 并 随 后 对N F-B调 节 的 基 因(P 5 0、P 6 5、P-P 6 5)进行下调来发挥抗肿瘤的作用1 7。山奈酚是一类黄酮化合物,具有多种生物学功能,包括抗炎、抗癌、抗氧化以及增强抗癌治疗效果。卵巢癌会增加对顺铂治疗的抵抗力,但山奈酚使卵巢癌细胞对顺铂治疗敏感性,其通过抑制原癌基因c-m y c的转录,协同增强了顺铂对OV C A R-3卵巢癌细胞生长的抑制作用1 8。上述结果揭示了无患子皂苷B、天人菊内酯、大花旋覆花素和山奈酚等化合物在调控细胞凋亡、影响N F-B信号通路、干预基因表达等多个层面参与的复杂生物学机制,为未来开发基于这些成分的精准治疗策略提供了一定理论依据。在活性成分-靶点网络中,多梗白菜菊素、天人菊内酯、大花旋覆花素、山奈酚作用于较多靶点,为主要活 性 成 分。MA P K 1、MA P K 3、J AK 1、J AK 3及2812 0 2 4年 右江民族医学院学报 第2期S T AT 3等为P P I网络核心靶点。丝裂原活化蛋白激酶(MA P K)通路是将外部刺激转化为广泛细胞过程的重要途径之一,对调节肿瘤细胞的增殖和存活至关重要,而MA P K 1和MA P K 3作为MA P K家族成员,是该通路中的关键调控蛋白1 9。mTO R是自噬调控的主要信号通路之一,MA P K可以直接或者间接抑制mTO R复合物1的活性,引发细胞自噬过程,从而影响细胞生存和死亡2 0。J a n u s激酶(J AK s)家族由4个酪氨酸激酶组成,包括酪氨酸激酶2(T YK 2)、J AK 1、J AK 2及J AK 3,这是一类与细胞因子受体相关的细胞质酪氨酸激酶2 1,对细胞信号转导至关重要。J AK s受到细胞因子刺激后,具有酶活性并可通过自身磷酸化,进而激活信号转换器和转录激活因子(S T AT),具体而言,J AK 1通过J AK/S T AT信号通路在多种细胞因子介导的生理过程中发挥着关键作用,包括炎症、自身免疫反应以及多种癌症2 2。因此,MA P K、J AK和S T AT等蛋白质在炎症、自身免疫反应和肿瘤发展中的调控地位凸显了其重要作用。对这些分子机制的研究不仅有望为卵巢癌精准治疗策略提供有力支持,也为卵巢癌的治疗和新药研发指明了可行的方向。GO富集结果表明莪术-三棱在抗卵巢癌方面的核心靶点主要通过调控蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性、蛋白丝氨酸激酶活性、蛋白酪氨酸激酶活性等分子功能发挥作用。K E G G通路富集结果表明关键通路有c AMP信号通路、P I 3 K-AK T信号通路及癌症中蛋白聚糖通路等,揭示莪术-三棱药对可能是通过上述途径影响卵巢癌的病理进程。P I 3 K/AK T通路失调在高级浆液性卵巢癌(HG S O C)中较为常见2 2。据报道2 3,P I 3 K/AK T通路的异常激活可以影响卵巢癌中的各种细胞过程,包括细胞增殖、凋亡、自噬和血管生成。蛋白聚糖是细胞外基质的主要成分,是一组高度异质的蛋白质,其特征是糖胺聚糖类型的特定线性碳水化合物链的共价附着。其可调节黏附分子、趋化因子、细胞因子及生长因子的表达和活性,并作为信号协受体发挥作用,通过这些机制,蛋白聚糖在实体肿瘤和造血恶性肿瘤进展期间影响癌细胞及其微环境的行为,因而细胞表面蛋白聚糖是癌症中有吸引力的药理靶点2 4。c AMP依赖的途径(c AMP/P KA/C R E B通路)具有巨大的治疗潜力,特别是在靶向抗癌治疗方面,在肿瘤细胞中,c AMP信号具有调节作用,且可能抑制细胞凋亡,为卵巢癌的研究进展创造了有利的条件2 5。总之,c AMP信号通路、癌症中蛋白聚糖通路及P I 3 K-AK T信号通路对卵巢癌细胞的多个生理过程和微环境产生重要影响。这些通路的复杂调控在卵巢癌的病理生理过程中相互交织,为未来的研究和治疗提供了更全面的认识。本研究通过网络药理学分析探讨了莪术-三棱药对在卵巢癌治疗上的有效活性成分、核心靶点及其作用机制,阐明了莪术-三棱药对通过多梗白菜菊素、天人菊内酯、大花旋覆花素及山奈酚4个主要活性成分,作用于MA P K 1、MA P K 2及J AK 1等核心靶点,干预P I 3 K-AK T、癌症蛋白聚糖通路、c AMP信号通路等信号通路,影响核受体活性、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性、蛋白丝氨酸激酶活性及蛋白酪氨酸激酶活性,从而影响卵巢癌的进展过程。分子对接结果提示卵巢癌的靶点与该药对的主要活性成分可产生较好的结合活性,其中,MA P K 1与多梗白菜菊素、天人菊内酯、大花旋覆花素间相互的结合活性可能为莪术-三棱药对在抗卵巢癌方面的重要机制之一。莪术-三棱可以通过多成分、多靶点及多通路的方式影响卵巢癌的进展过程,为将来该药对在临床应用及相关研究提供理论依据。参考文献:1 Z HE N G L M,C U IC Y,S H IO M,e ta l.I n c i d e n c ea n dm o r t a l i t yo fo v a r i a nc a n c e ra t t h eg l o b a l,r e g i o n a l,a n dn a-t i o n a l l e v e l s,1 9 9 0-2 0 1 7J.G y n e c o lO n c o l,2 0 2 0,1 5 9(1):2 3 9-2 4 7.2 F E R L AYJ,C O L OMB E T M,S O E R J OMA TA R AMI,e ta l.C a n c e r s t a t i s t i c s f o r t h ey e a r 2 0 2 0:A no v e r v i e wJ.I n tJC a n c e r,2 0 2 1,1 4 9(4):7 7 8-7 8 9.3 杨霖,王笑民,杨国旺,等.“虚、痰、瘀、毒”在卵巢癌发生发展及转移过程中的理论探讨J.时珍国医国药,2 0 1 8,2 9(8):1 9 5 1-1 9 5 2.4 陈桂芬.血瘀证乳腺癌与分子分型及预后关系的相关性研究J.中国现代医药杂志,2 0 1 9,2 1(7):5-8.5 H S I NK Y,GHO S HS,K I T ANO H.C o m b i n i n gm a c h i n el e a r n i n gs y s t e m sa n d m u l t i p l ed o c k i n gs i m u l a t i o np a c k a-g e s t oi m p r o v ed o c k i n gp r e d i c t i o nr e l i a b i l i t yf o rn e t w o r kp h a r m a c o l o g yJ.P L o SO n e,2 0 1 3,8(1 2):e 8 3 9 2 2.6 LHE UR E UXS,G OUR L E YC,V E R G OT EI,e ta l.E p i-t h e l i a l o v a r i a nc a n c e rJ.L a n c e t,2 0 1 9,3 9 3(1 0 1 7 7):1 2 4 0-1 2 5 3.7 WAN G Y X,X I ED Y,P ANJR,e ta l.An e a r i n f r a r e dl i g h t-t r i g g e r e dh u m a ns e r u ma l b u m i nd r u gd e l i v e r ys y s-t e m w i t hc o o r d i n a t i o nb o n d i n go fi n d o c y a n i n eg r e e na n dc i s p l a t i nf o r t a r g e t i n gp h o t o c h e m i s t r y t h e r a p ya g a i n s t o r a ls q u a m o u sc e l l c a n c e rJ.B i o m a t e rS c i,2 0 1 9,7(1 2):5 2 7 0-5 2 8 2.8 F ANR,L I ANGZN,WAN GQ,e ta l.B e n e f i c i a l a c t i o no f3812 0 2 4年 右江民族医学院学报 第2期c i n n a m i ca c i da g a i n s to v a r i a nc a n c e rv i an e t w o r kp h a r m a-c o l o g ya n a l y s i sa n dt h ep h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t ya s s e s s-m e n tJ.N a u n y nS c h m i e d e b e r g sA r c hP h a r m a c o l,2 0 2 3.D O I:h t t p s:/d o i.o r g/1 0.1 0 0 7/s 0 0 2 1 0-0 2 3-0 2 7 6 6-19 张锡纯.医学衷中参西录M.北京:中国医药科技出版社,2 0 1 1.1 0 寇露露,刘海霞,邵妤,等.三棱、莪术抗肿瘤生物活性研究J.吉林中医药,2 0 1 7,3 7(7):7 2 2-7 2 4.1 1 杨闻君,糜晓梅.复方大七气汤联合T C方案治疗晚期卵巢癌疗效及对患