结膜下注射A型肉毒毒素与眶周注射曲安奈德联合地塞米松在甲状腺相关眼病上睑退缩治疗中的疗效分析.pdf

：作者单位：南京医科大学附属无锡人民医院眼科通讯作者：张杰（：）临床研究结膜下注射 型肉毒毒素与眶周注射曲安奈德联合地塞米松在甲状腺相关眼病上睑退缩治疗中的疗效分析王杨宁致邵臖张杰【摘要】目的探讨结膜下注射 型肉毒毒素与眶周注射曲安奈德联合地塞米松在甲状腺相关眼病上睑退缩治疗中的临床疗效。方法回顾性分析 年 月至 年 月期间，在无锡市第一人民医院眼科就诊的 例（只眼）甲状腺功能障碍性突眼上睑退缩患者临床资料。患者根据治疗方式分为两组，组（例 只眼）为结膜下注射 型肉毒毒素组，组（例 只眼）为眶周注射曲安奈德联合地塞米松组，对两组患者治疗前后上睑缘距瞳孔距离（）、总睑裂高度（）、临床活动度评分（）、甲状腺眼病生活质量评分（）、眼球突出度、眼压等指标进行比较，随访个月。采用独立样本 检验、配对 检验和重复测量方差分析等方式进行统计学分析。结果两组 随访前 周有显着差异（），组疗效较好，第 周至第 个月差异均无统计学意义（），随访至第 个月到第 个月，两组之间的差异有统计学意义（），组的疗效优于 组。两组 随访前 周有显着差异（），组疗效较好，第 周至第 个月差异均无统计学差异（），随访至第 个月到第 个月，两组之间的差异有统计学意义（），组的疗效优于 组。组治疗前后 评分、眼球突出度、眼压差异均无计学意义（均 ），评分差异有统计学意义（）。组治疗前后 评分、评分、眼球突出度差异均有统计学意义（均 ），眼压差异无统计学意义（）。组结膜下出血例，上睑下垂例，组眼睑肿胀淤血例，眼压增高例，发生率差异无统计学意义（）。结论结膜下注射 型肉毒毒素与眶周注射曲安奈德联合地塞米松均对甲状腺功能障碍性突眼引起的上睑退缩有确切疗效，前者风险相对较小，操作简单，患者依从性好，但易复发，后者疗效相对稳定，但操作风险较大。【关键词】甲状腺功能障碍性突眼；上睑退缩；型肉毒毒素；曲安奈德；地塞米松 临床眼科杂志，：，【】：（，），（，）（），（），（），（），（）（），（），（），（），（）（），（），（）临床眼科杂志 年第 卷 期 ，（），（），（），【】；，：甲状腺相关性眼病（，）又称 眼病，占眼眶疾病的 左右，居成人眼眶病之首，是一组自身免疫性眼病，临床症状主要包括眼睑肿胀、眼睑退缩（征）、上睑迟落（征）和瞬目反射减少，其中上睑退缩是其最常见最早的特征性眼部表现，约有 患者会出现该症状 ，。目前，临床多采用观察及手术治疗，手术包括提上睑肌或 肌延长术等，手术治疗上睑退缩对患者有一定的要求，需患者甲状腺功能正常，处于非活动期且稳定半年以上 。手术多在眶减压及斜视矫正之后，手术操作复杂，不确定性较大，因此，我们亟需进一步探索安全有效的非手术治疗方式。目前，非手术方式治疗 所致的上睑退缩有曲安奈德注射、型肉毒毒素注射及玻尿酸填充等 。炎症反应在 的发病机制中起重要作用，因此糖皮质激素已成为治疗活动期 的主要手段，多常采用眶周注射曲安奈德来控制眼部症状，但近期的文献很少关注上睑退缩的变化 ，。型肉毒毒素是一种神经毒素，作用于神经 肌肉交界处，抑制周围运动神经末梢突触前膜乙酰胆碱的释放，进而引起肌肉的松弛性麻痹，已被广泛用于治疗肌张力异常性疾病，如眼睑、面部痉挛和斜视等，近期有文献报道 型肉毒毒素还对减少手术、损伤后皮肤瘢痕增生有显著作用 。所致上睑退缩的治疗中曲安奈德及 型肉毒毒素注射方式、注射位点多样，但报道相对较少，对于不同方式治疗，症状体征的改善也缺少分析。本研究针对 年 月至 年 月期间，在无锡市第一人民医院眼科就诊的 例（只眼）甲状腺功能障碍性突眼上睑退缩患者进行回顾性分析，旨在探讨结膜下注射 型肉毒毒素与眶周注射曲安奈德联合地塞米松在甲状腺相关眼病上睑退缩治疗中的临床疗效分析。资料与方法一、观察对象回顾性病例对照研究。年 月至 年月期间，在无锡市第一人民医院眼科就诊的 例（只眼）甲状腺功能障碍性突眼上睑退缩患者进行回顾性分析，其中男性 例，女性 例，单眼 例，双眼 例，年龄（）岁（岁）。患者按治疗方式分为两组，组 例（只眼）为结膜下注射 型肉毒毒素组，组（例 只眼）为眶周注射曲安奈德联合地塞米松组。两组患者性别、年龄、上睑缘距瞳孔距离（，）、总睑裂高度（，）、临床活动度评分（，）评分、甲状腺眼痛生活质量评分（，）评分、眼球突出度、眼压比较，差异均无统计学意义（均 ），见表 。本研究经过我院伦理委员会批准，符合 赫尔辛基宣言 原则，所有患者对治疗方案均知情同意。纳入标准：（）诊断为 患者；（）有上睑退缩，单眼或双眼均可；（）甲状腺功能稳定半年以上；（）分；（）年龄 岁；（）无 型肉毒毒素及激素使用禁忌症；（）签署知情同意书。排除标准：（）眼部感染、眼睑外伤史、提上睑肌复合体手术史；（）孕妇哺乳期妇女；（）需手术治疗的 患者，如压迫性视神经病变、暴露性角膜炎等；（）随机血糖 的糖尿病患者；（）半年内局部或全身使用激素的患者。二、研究方法药物：组 型肉毒毒素（美国 ，）冷藏取出，置于室温 ，用手指指尖抓取小瓶，避免加热瓶身，注射器抽取生理盐水 ，以 倾斜角度刺入针头，直到接触到玻璃壁，缓慢注临床眼科杂志 年第 卷 期 ，入生理盐水，同时避免摇晃小瓶，缓慢旋转小瓶以湿润整个内表面，避免形成气泡，翻转小瓶用 注射器抽取药液。组曲安奈德（昆明积大，：）混匀后使用 注射器抽取 曲安奈德 ，地塞米松（白云山天心 ：）注射器继续抽取 地塞米松 ，同时抽取 利多卡因 。注射方法：组结膜下注射：患者平躺，奥布卡因结膜囊表面麻醉，生理盐水冲洗结膜囊并消毒，注射器配备 针头，嘱患者向下注视，翻转上睑，找到结膜面睑板上缘，避开血管于睑板上缘内 及外 处进针，回抽无血后注射，分别注射 型肉毒毒素。组眶周注射：患者平躺，予以眼睑皮肤 聚维酮碘消毒，嘱患者向前注视，左手拇指固定注射部位，右手持注射器于上眶缘中外 处紧贴着眶缘进针，进针深度约 ，稍向鼻侧继续进针，共约 ，嘱患者转动眼球，确定无牵拉无穿通后，回抽无血，缓慢注射 曲安奈德与地塞米松混合液，注射后以无菌纱布间歇性按压眼球约 ，确定无出血及其他不适。每周注射次，共注射 次。三、疗效分析比较两组患者治疗前后 ：患者平视前方，角膜映光点至 点位上睑缘的距离；：患者平视前方，下睑缘至上睑缘的距离；：（）自发性球后疼痛；（）眼球运动时疼痛；（）眼睑红斑；（）结膜充血；（）结膜水肿；（）泪阜水肿；（）眼睑水肿，每项 分。、眼球突出度、眼压、淤血、上睑下垂等并发症，随访时间注射后前 个月每周随访，个月后 个月随访一次直到第 个月（组第 周、周、周及 周时的 、均为每次注射前记录。、眼球突出度、眼压数值为注射前及四次注射完毕后第 个月记录）。四、统计学分析方法采用 统计软件进行分析。计量资料经正态检验后以均数 标准差（）表示，计数资料采用频数 表示。组内比较采用配对 检验，组间比较采用独立样本 检验，计数资料比较采用 确切概率法。和 的分析采用重复测量方差分析，并检验时间因素与分组因素是否存在交互作用。若存在交互作用则进行单独效应分析，并采用 法进行单独效应的两两比较，（）为差异有统计学意义。结果一、药物注射前后两组 比较型肉毒毒素注射前后与曲安奈德联合地塞米松注射前后对 的影响进行比较。在药物注射前以及药物注射后的第 周至第 个月两组 无统计学差异（），在药物注射后第周至第 周、第 个月至第 个月两组 有统计学差异（），见表 。二、药物注射前后两组 比较型肉毒毒素注射前后与曲安奈德联合地塞米松注射前后对 的影响进行比较。在药物注射前以及药物注射后的第 周、第 周至第 个月两组 差异无统计学意义（均 ），在药物注射后第 周至第 周、第 周至第 周、第 个月至第 个月两组 差异有统计学意义（均 ），图 ，具体结果见表 。三、组治疗前后 评分、评分、眼球突出度与眼压比较结膜下注射 型肉毒毒素治疗前后 评分有统计学意义（），注射后 评分明显减少；而 评分、眼球突出度、眼压差异均无统计学意义（均 ），见表 。四、组治疗前后 评分、评分、眼球突出度与眼压比较眶周注射曲安奈德联合地塞米松治疗组注射前后临床指标比较显示：评分、评分、眼球突出度差异均有统计学意义（均 ），注射后 评分、评分、眼球突出度均减少；而眼压无统计学意义（），见表 。五、两组治疗后并发症发生率比较两组注射后并发症发生率比较显示：组结膜下出血 只眼（），上睑下垂 只眼（），组眼睑肿胀淤血 只眼（），眼压增高 只眼（），发生率差异无统计学意义（），见表 。两组均无复视、视物模糊。讨论 是一种特殊类型的眼眶炎症，属于自身免疫性疾病，在国内外成人眼眶病中的发生率达 ，早期的病理学特征是炎症浸润，晚期出现糖胺聚糖累积，组织变性纤维化 。其中提上睑肌复合体早期被炎症浸润，细胞间质水肿，后期纤维组织增生，造成了上睑退缩，在 的早期就可出现 。临床眼科杂志 年第 卷 期 ，表 患者一般资料比较（）组别眼数性别（男 女）年龄（岁）（）（分）（分）（分）眼球突出度（）眼压（）组 组 值 注：组为结膜下注射 型肉毒毒素组；组为眶周注射曲安奈德联合地塞米松组；示上睑缘距瞳孔中心距离；示总睑裂高度；示临床活动度评分；示甲状腺眼病生活质量评分表 注射前后两组 比较（）时间组组 值值注射前 周 周 周 周 周 周 周 周 周 周 周 周 个月 个月 个月 注：组为结膜下注射 型肉毒毒素组；组为眶周注射曲安奈德联合地塞米松组表 注射前后两组 比较（）时间组组 值值注射前 周 周 周 周 周 周 周 周 周 周 周 周 个月 个月 个月 注：组为结膜下注射 型肉毒毒素组；组为眶周注射曲安奈德联合地塞米松组随着社会发展，人们对外观的要求越来越高，上睑退缩不仅影响患者正常的日常生活，且对精神也有不同程度的创伤，因此矫正上睑退缩，对患者的生活及心理均有积极作用。目前，对于上睑退缩的治疗方式有观察、手术矫正、全身及局部使用激素治疗、胍乙啶局部注射、型肉毒毒素注射治疗以及玻尿酸注射治疗 ，。虽然手术方式一直在发展进步 ，但由于手术的固有风险，以及术前测量的不精准性，导致术后过矫欠矫的病例仍然很多，这令很多患者望而却步。表 型肉毒毒素结膜下注射治疗组注射前后临床指标比较（）组别 （分）（分）眼球突出度（）眼压（）注射前 注射后 值 值 注：为临床活动度评分；示甲状腺眼病生活质量评分（注射前 注射后第个月）表 曲安奈德联合地塞米松眶周注射治疗组注射前后临床指标比较（）组别 （分）（分）眼球突出度（）眼压（）注射前 注射后 值 值 注：示临床活动度评分；示甲状腺眼病生活质量评分（注射前 注射后第个月）表 两组患者并发症发生率比较（）分组例数结膜下出血上睑下垂眼睑肿胀淤血眼压增高组 （）（）（）（）组 （）（）（）（）值 注：组为结膜下注射 型肉毒毒素组；组为眶周注射曲安奈德联合地塞米松组糖皮质激素有抗炎作用，可以降低 局部免疫细胞活性水平，减少细胞免疫反应 ，但全身使用激素存在众多副作用，且禁忌证也较多，因此很多患者抗拒全身使用糖皮质激素。眶周注射激素药量临床眼科杂志 年第 卷 期 ，较全身用量少，副作用少，局部药物浓度高，患者耐受性较好。曲安奈德是一种人工合成的长效糖皮质激素，具有抗炎抗过敏免疫抑制作用，能有效减轻 患者提上睑肌和 肌的炎症 ，作用时间较长，达 周之久，而地塞米松起效快，进一步加强抗炎抗水肿作用，两者结合可加快起效时间并延长作用时间。目前，治疗 局部注射激素的方式有眶周及结膜下，有研究推测结膜下注射曲安奈德可能引起 肌肉萎缩 ，此外，曲安奈德为混悬液，结膜下弥散较差，容易局部药物沉积，因此，我们考虑采取眶周注射，在 的早期使局部眼眶获得较高浓度的糖皮质激素。眶周注射可从颞上、颞下、鼻上三个眶周间隙注射，考虑到与提上睑肌解剖位置更接近，药物弥散更为精准，我们选择颞上方注射。型肉毒毒素是一种强效神经传导阻断剂，在眼科多用于斜视、眼睑痉挛等治疗，其中暂时性的上睑下垂是其常见的并发症，因此，有研究提出将 型肉毒毒素有意注入上睑，使其上睑下垂，用以治疗暴露性角膜炎等疾病 。目前 型肉毒毒素治疗上睑退缩多采用经皮肤注射，但由于对提上睑肌复合体定位困难，靶向作用不准确，易出现上睑下垂及眼睑闭合不全等并发症，也曾有报道采取眶上缘注射，出现上睑下垂及复视并发症较多，主要由于眶上缘下有提上睑肌及上直肌的联合筋膜鞘 ，为避免这些并发症的发生，应尽量将注射位点靠近提上睑肌和 肌。等 认为，降低眼睑可能主要是由于 肌而不是提上睑肌的改变，而结膜下注射可在直视下，对 肌定位精准，型肉毒毒素弥散范围相对可控，直视下注射 型肉毒毒素，还可以避免将药物注射至上穹窿内的上直肌，减少上直肌功能障碍的发生，并且经结膜注射减少了对眼轮匝肌和其他眼睑肌的任何不良弱化，因此我们采用结膜下注射 型肉毒毒素，与 和 等方式一致 。多篇文献中结膜下注射 型肉毒毒素的剂量不同，从 不等 ，作者认为，的注射剂量已可以治疗上睑退缩，既往效果不佳可能是注射部位不准确导致，注射位置的关键作用远大于注射剂量，这与 等 的研究结果一致，注射剂量之间没有发现差异。本研究结果显示 组结膜下注射 型肉毒毒素后 周随访即效果明显，约维持 个月后明显反弹。组眶周注射曲安奈德联合地塞米松后 周随访上睑退缩恢复量约 ，约维持 个月后缓慢反弹。组与 组对比发现，组早期效果优于组，在 个月的随访中效果接近，后期 组效果优于 组。这一结果考虑与 型肉毒毒素的代谢与作用时间相关，而激素治疗为 周 次，共注射次，药物有一定累积剂量效应，效果缓慢上升，个月后停止注射，效果稳定 个月后缓慢减弱，效果相对较稳定。此外，组眶周注射曲安奈德联合地塞米松不仅减轻了 肌、提上睑肌及周围组织的炎症和水肿，改善了上睑退缩，还对眶内组织肌肉有抗炎作用，减轻了眼球突出，减少了 评分，大大降低了 评分，组患者多诉眼部有轻松感。组对于上睑退缩治疗有效的可能机制除了抑制神经 肌肉接头处乙酰胆碱的释放，还可能通过抑制 信号通路改变相关因子的表达，抑制 诱导的 眼眶成纤维细胞的激活，从而降低眼眶成纤维细胞功能，最终逆转肌肉纤维化 。两组并发症比较中有 例 组治疗后高眼压，予以噻吗洛尔滴眼液后 周复测正常。眶周激素注射最常见的副作用是眼压增高，但多是短暂且可控的，可能与激素引起小梁网水肿，抑制小梁网内皮细胞吞噬功能，导致房水排出受阻，造成开角型青光眼有关 。组有 例注射后上睑下垂，周后自行缓解。例注射后结膜出血，约 周后吸收。两组均无复视、视物模糊。综上所述，两种治疗方式均对上睑退缩有良好疗效，结膜下注射 型肉毒毒素有时效性，一般 个月复发，需 个月注射 次，且所有并发症均有可逆性，相对风险较小；眶周注射曲安奈德联合地塞米松效果较稳定，持续时间较长，且除了对上睑退缩有疗效，也减少了眼球突出，减轻了炎症反应，但操作有一定风险，且早期需反复注射，患者依从性相对较差。的主要发病过程是炎性细胞因子的产生、透明质酸合成、脂肪生成和肌原纤维生成 ，作者建议也可根据病程来选择方式，若是早期炎症水肿期，考虑到激素的抗炎作用，可选择眶周注射曲安奈德联合地塞米，若是后期纤维化期，可能结膜下注射 型肉毒毒素治疗效果更佳，当然，还需从患者的依从性、对风险的接受程度等多方面因素综合考虑来选择合适的非手术方式。对于上睑退缩除了局部治疗外，还要注重患者甲状腺功能的变化，针对病因的治疗也不容忽视。本研究为回顾性研究，样本量相对较少，可考虑进一步扩大样本量，进行前瞻性研究。临床眼科杂志 年第 卷 期 ，参 考 文 献 牟旆 甲状腺相关眼病上睑退缩的诊断和治疗 中华实验眼科杂志，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：王星，叶慧菁，杨华胜 甲状腺相关眼病的非手术治疗现状及研究进展 国际眼科杂志，（）：孙静，张艺丹，刘星彤，等 改良提上睑肌延长术治疗甲状腺相关眼病引起的上睑退缩 上海交通大学学报（医学版），（）：杨露，宋娅琴，马晓梅 糖皮质激素和环磷酰胺及奥曲肽治疗 眼病的临床疗效 国际眼科杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），：史慧敏 糖皮质激素性青光眼 例临床分析 国际眼科杂志，（）：（收稿：）消息 图解青光眼眼前节影像学检查及诊断 一书出版由张秀兰著，葛坚、叶天才审校，国内著名青光眼学家赵家良、葛坚、王宁利教授亲笔作序，已于 年 月由人民卫生出版社正式出版发行。该书收录 余张精美图片，系统而全面地阐释了房角镜、三种主要的眼前节检查技术以及基于这些检查的疾病诊断要点。写作风格独特，图文并茂、通俗易懂。大 开本，万字，彩色印刷。是 图解临床青光眼诊治 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