依库珠单抗治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的研究进展.pdf

医药前沿 2024年1月 第14卷第3期 综述 37依库珠单抗治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的研究进展邱婧妍，秘红岭（通信作者）（南京市浦口人民医院血液科 江苏 南京 210029）【摘要】依库珠单抗是最早被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的一种新型的补体单抗。PNH 是造血干细胞 X 染色体上 PIG-A 基因突变，补体活化异常所致的一种罕见的良性造血干细胞克隆性疾病。依库珠单抗治疗 PNH 的安全性及疗效良好，最主要的潜在严重不良反应是脑膜炎奈瑟氏菌感染。本文对依库珠单抗治疗 PNH 的有效性、安全性及局限性进行综述，以期为临床提供参考。【关键词】阵发性睡眠性血红蛋白尿；依库珠单抗；血管内溶血；补体抑制剂【中图分类号】R556.7【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）03-0037-04Research advances of Eculizumab in the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuriaQIU Jingyan,MI Hongling(Corresponding author)Department of Haematology,Nanjing Pukou Peoples Hospital,Nanjing,Jiangsu 210029,China【Abstract】Eculizumab,a new type of complement monoclonal antibody,was first approved by the US Food and Drug Administration(FDA)for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria(PNH).PNH is a rare,benign hematopoietic stem cell clonal disease caused by mutation of the PIG-A gene on the X chromosome of hematopoietic stem cells and abnormal complement activation.The safety and efficacy of escuzumab in the treatment of PNH are good,and the main potential serious adverse reaction is Neisseria meningitidis infection.This article reviews the efficacy,safety and limitations of eculizumab in the treatment of PNH,in order to provide reference for clinical practice.【Key words】Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria;Eculizumab;Intravascular hemolysis;Complement inhibitor阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH）是造血干细胞 X 染色体上 PIG-A基因突变，导致 GPI 锚链蛋白合成受阻，从而引发细胞膜上锚链的 CD55、CD59 膜蛋白丢失，补体活化异常所致的一种罕见的良性造血干细胞克隆性疾病。CD55、CD59 为红细胞表面的补体调节蛋白，其缺乏会导致红细胞在补体攻击下发生溶血。PNH 是以血管内溶血、血栓形成及骨髓衰竭为特征的慢性、多系统进行性疾病，临床常见症状有血红蛋白尿、吞咽困难、腹痛、男性勃起障碍、肺动脉高压及肾功能损伤等，在急性溶血发作时可能会出现急性肾衰竭。PNH 患者的中位生存期为15 20 年，其中血栓栓塞是传统治疗手段下常见的死亡原因。血栓栓塞主要发生在肝静脉、门静脉、肠系膜静脉、肾静脉和脑静脉等，该类患者的 4 年生存期仅为40%1-2。PNH 传统治疗方式包括：输注红细胞（缓解贫血症状）、补充造血原料（叶酸、铁剂）、给予糖皮质激素及雄激素、免疫抑制剂的应用等。其中补充造血原料会生成更多缺陷红细胞而加重溶血症状。糖皮质激素对控制突破性溶血有益，但其在维持治疗 PNH 过程中不能控制慢性溶血，也不能改善贫血、血栓栓塞情况及肾功能损伤情况，故不建议使用糖皮质激素进行维持治疗PNH3。异基因造血干细胞移植是治愈 PNH 的唯一手段，但因其可能出现严重移植物抗宿主病（graft-versus-host disease,GVHD），可能加速患者死亡，风险较大，应在合并骨髓衰竭或单抗治疗无效时选择该治疗方式4。故本文对依库珠单抗治疗 PNH 的有效性、安全性及局限性进行综述，以期为临床提供参考。1 依库珠单抗治疗 PNH依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，与补体蛋白 C5 结合，可减少 C5b 的形成，阻止膜攻击复合物（membrane attack complex,MAC）的形成，从而减少血管内溶血的发生5-6。2007 年，C5 单抗依库珠单抗获得美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration,FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency,EMA）批准上市，用于治疗 PNH 相关溶血（FDA 批准应用剂量及频次：前 4 周应用 600 mg/周，第 5 周应用900 mg，此后每 2 周 2 d 应用 900 mg）。依库珠单抗的应用，提高了 PNH 患者的生存率，并改善了患者的生活质量，改变了 PNH 的自然病史6。依库珠单抗适用于经典型、合并骨髓衰竭且有较大克隆伴有临床溶血症状的 PNH 患者7。依库珠单抗应用后明显改善了 PNH 患者血管内溶血及贫血症状，降低了血栓栓塞的发生率，研究表明，应用依库珠单抗后患者每年平均输注浓缩红细胞的需求从 12.3 U降至 5.9 U，51%的患者摆脱输血依赖，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）水平从研究开始前的平均（3 111398）IU/L 降至研究期间的（59432）IU/L，接受依库珠单抗治疗后将总体血栓栓塞率从 7.37%降低38 医药前沿 2024年1月 第14卷第3期 综述至 1.07%，相对降低了 85%8-9。在一项多中心依库珠单抗治疗 PNH 的真实世界数据分析显示：160 名患者其中67%患者在接受依库珠单抗治疗前需要输血，经依库珠单抗治疗后 21.3%的患者达到完全缓解（不依赖输血且无贫血），40.2%的患者取得比较好的缓解（不依赖输血且轻度贫血血红蛋白在 10 12 g/dL），26.8%的患者获得部分缓解（持续性贫血、血红蛋白 8 10 g/dL 且有6 个月内 2 U 红细胞的偶尔输血），11.8%患者仅有轻微反应（轻微，无反应），仍有持续性贫血且有输血依赖10。依库珠单抗的应用使 PNH 患者的血栓栓塞风险显著降低，肾功能得到改善，肺动脉高压发生率也有一定程度降低，同时减轻了平滑肌功能障碍导致的吞咽困难、腹痛、男性勃起功能障碍等，使 PNH 患者生活质量显著提高11。同时，依库珠单抗在异基因造血干细胞移植中亦有一定作用，移植前使用依库珠单抗不影响干细胞植入，并且可降低移植后 GVHD 发生概率12-13。2 依库珠单抗在特殊 PNH 人群中的应用2.1 妊娠在传统治疗时期，PNH 合并妊娠患者的管理仍是一项巨大挑战。与非妊娠患者相比，妊娠患者的溶血及贫血往往更严重，病死率更高。据报道，患有 PHN 的孕产妇病死率为 8.0%20.8%14，常见死亡原因是血栓栓塞，且产后更容易发生血栓栓塞15-17。胎儿病死率也较高，为 4%9%，且仅有 50%左右胎儿能达到足月生产14。因此，在传统治疗时代不建议 PNH 患者妊娠14-15,18，C5 单抗被批准上市后使一部分育龄期妇女获益。在一项研究中对65名PNH患者75次妊娠数据进行了统计分析，发现这些患者均在孕前或孕中后期应用依库珠单抗治疗，没有孕产妇死亡事件，胎儿死亡 3 名（4%），其中 29%发生了早产15。对 20 例行脐带血检测有 7 例可测出低浓度依库珠单抗，10例母乳检测均未测得依库珠单抗14。日本一项研究报道，接受依库珠单抗治疗的 11 名 PNH合并妊娠患者，均未发生孕产妇或胎儿死亡事件19。因此，目前认为依库珠单抗在 PHN 合并妊娠的患者中可能是安全的，但由于缺乏随机临床试验，目前依库珠在妊娠期 PNH 患者中的安全性尚不能完全确定。2.2 儿童儿童 PNH 与成人 PNH 表型相似，但大多数儿童患者合并有骨髓衰竭，常常无明显血红蛋白尿，因此儿童患者误诊率更高，也导致儿童患者更为少见。在 C5 单抗前儿童治疗方案与成人类似，仍以输血、激素等支持治疗为主。2014 年一项前瞻性、多中心、单臂、开放 I/II 期临床试验20，评估了依库珠单抗在儿童患者中的安全性、PK、PD、疗效，30 kg 以上患者用药剂量及频次同成人，数据显示治疗第 2 周时，血浆 LDH 水平从平均基线值1 020 U/L 迅速下降至正常水平（275 U/L），生活质量显著改善，未发生明确与药物相关的严重不良反应。但对这部分患者进行药物浓度检测发现依库珠单抗浓度大多高于完全补体阻断所需的水平，因此在未来的研究中需要进一步探讨儿童患者剂量的调整。在儿童 PNH 患者中应用依库珠单抗治疗的数据有限，但在溶血性尿毒症综合征患者中有较多儿童患者应用依库珠单抗治疗的数据，目前研究发现该药在儿童患者的治疗中均有较好安全性及耐受性21。3 依库珠单抗常见不良反应及管理办法与传统治疗模式相比，依库珠单抗能够有效控制血管内溶血的发作，明显提高 PNH 患者的生活质量，减少输血需求，降低血栓栓塞的发生率，但也需关注依库珠单抗长期治疗出现的常见不良反应。最常见的不良反应是头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染，但大部分为轻度至中度，且其中有 3/4 左右的上述不良反应与依库珠单抗治疗无关5,8-9。依库珠单抗的主要潜在严重不良反应是脑膜炎奈瑟氏菌感染，因此所有 PNH 患者在应用依库珠单抗时均应接种脑膜炎球菌疫苗，但因目前疫苗只针对 A、C、W 和 Y 亚组，尚无针对 B 组的疫苗，在接种疫苗的情况下仍可能发生脑膜炎球菌感染22-23。鉴于此，2010 年开始，PNH 患者在接种脑膜炎球菌疫苗的情况下，同时建议所有患者进行抗生素预防（青霉素 500 mg，2 次/d，青霉素过敏患者可应用红霉素 500 mg，2 次/d）22。4 依库珠单抗治疗 PNH 患者的局限性目前，使用 C5 单抗依库珠单抗可抑制 PNH 患者血管内溶血，改善其整体生存率是治疗 PNH 患者的标准治疗方法，但其作用机制是保护 PNH 克隆细胞不被破坏，一旦停药可能会出现突破性溶血，因此需终身用药，且费用极其昂贵。应用依库珠单抗治疗的部分患者仍有持续存在的血管外溶血，大约 1/4 的患者仍需进行输血，部分患者未达到最佳临床结果，持续承担着疾病负担24-25。同时，依库珠单抗给药方式为静脉给药，且需要每 2 周进行一次维持治疗，高频次静脉用药对患者的依从性要求较高也是其一个局限性26。5 PNH 的治疗前景及展望尽管依库珠单抗仍具有一些局限性，但是补体抑制剂的研发上市对于罕见病 PNH 来说，仍是里程碑式的进步。新一代 C5 单抗（Ravulizumab）与依库珠单抗的疗效及安全性相当，突破性溶血发生率更低，且Ravulizumab半衰期长（32 d），延长了用药周期（8周/次），医药前沿 2024年1月 第14卷第3期 综述 39显著降低了患者负担，使患者有更好的依从性，因此Ravulizumab 有望取代依库珠单抗成为 PNH 的一线治疗27-28。但 Ravulizumab 仍然是以 C5 为作用位点，对C5 补体上游 C3 介导的血管外溶血无效，这也是应用 C5单抗治疗后一部分患者仍存在输血依赖的原因。目前，C3 抑制剂 Pegcetacoplan 在初治 PNH 患者及依库珠单抗耐药的患者中均表现出了良好的效果，目前也已获批上市29。虽然补体 C3 抑制剂在其作用机制上来说可以同时控制血管内溶血及血管外溶血，但其选择性更低，与 C5 抑制剂相比会有更高的感染风险。同时 D 因子、B 因子等抑制剂，在初治、C5 抑制剂序贯或耐药后的PNH 患者中使用，也取得了令人满意的效果，其中 D 因子已获批上市30-31。虽然对于 PNH 患者来说，不再是无药可医的时代，但是补体抑制剂价格昂贵，大部分患者不能承担巨大的经济负担，导致补体抑制剂的可及性低。但随着国内原研药临床试验的开展，及今后国产仿制药的研发，期待补体抑制剂的价格能有下降趋势、能够惠及更多的患者。总之，随着新药陆续研发、上市，目前 PNH 的治疗前景乐观。【参考文献】1 HILLMEN P,LEWIS S M,BESSLER M,et al.Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria J.N Engl J Med,1995,333(19):1253-1258.2 SOCI G,MARY J Y,DE GRAMONT A,et al.Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria:long-term follow-up and prognostic factorsJ.The Lancet,1996,348(9027):573-577.3 杨慧，徐丹，徐金格，等糖皮质激素维持治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症疗效研究 J中国实用内科杂志，2023,43(7):560-566.4 BRODSKY R A.Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria J.Blood,2014,124(18):2804-2811.5 PARKER 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