糖尿病心脏自主神经病变的发病机制及治疗研究进展 (1).pdf

糖糖 尿尿 病病糖尿病心脏自主神经病变的发病机制及治疗研究进展韩星星齐田田魏婕叶禹彤王国庆颜新林李义(昆山市中西医结合医院.内分泌科.神经内科江苏 昆山):/基金项目:江苏省中医药科技发展计划项目()昆山市级科技专项()通信作者:颜新林:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:糖尿病心脏自主神经病变()是糖尿病的慢性并发症发病率呈逐年升高趋势无典型临床表现漏诊率和误诊率较高大大增加了糖尿病患者的死亡风险 的发病机制可能与糖基化终末产物、活性氧、促炎性细胞因子的产生有关 目前西医尚无针对 的有效治疗措施治疗仍以控制危险因素、降糖和改善症状为主 中医治疗 以调和气血平衡为根本在辨证施治基础上潜方用药可明显改善患者症状 深入研究 的发病机制有助于寻找有效的 治疗方法关键词:糖尿病心脏自主神经病变氧化应激炎症反应治疗 .:.:().:糖尿病是一种慢性代谢性疾病全球发病率呈逐年增加趋势 国际糖尿病联合会的数据显示预计 年全球糖尿病患病人数将高达 亿因此糖尿病及其并发症的防治成为关注焦点 糖尿病心脏自主神经病变()指排除其他原因后由心血管自主神经受损导致的微血管并发症其与压力反射敏感性降低以及交感神经和副交感神经调节受损有关以静息心动过速、直立性低血压、无症状性心肌缺血、运动不耐受等为主要临床表现 的基本病理变化是慢性神经元缺血和神经细胞死亡其与自身免疫、遗传及高血糖导致的多种代谢紊乱相关 早期症状不典型漏诊率和误诊率较高患者死亡风险较高且生活质量明显降低现代医学对于 的治疗多以降血糖、营养神经、抗氧化等对症治疗为主尚缺乏特异性中医学对 的探索较多但尚无统一定论在医学综述 年 月第 卷第 期 中医临证中 多以心悸、多汗、乏力、头晕等为主证多数医家将其归属于“消渴”“心悸”“怔忡”“虚劳”等范畴病因多以素体禀赋不足气血阴阳失和为主病变部位在心、络脉常累及脾肾发病与虚和瘀密切相关 中医认为 以脾气亏虚、肾阴亏虚、心气亏虚、心阴亏虚、心阳虚衰为本心脉瘀阻、痰瘀互结为标治法以益气温阳、滋阴通脉、活血化瘀、宁心定悸、调和营卫等为主 现就 的发病机制及治疗研究进展予以综述以期为 的预防和临床治疗提供帮助 的发病机制 指糖尿病引起的支配心脏血管的交感神经和副交感神经纤维损伤导致神经递质信号异常和心脏电生理学的不同步性增加心脏血管舒缩功能紊乱 与躯体神经病变类似糖尿病也是以长度依赖的方式影响自主神经病变 迷走神经是人体最长的副交感自主神经负责近/的副交感神经的活动 早期迷走神经损伤引起静息性心动过速和整体副交感神经张力下降而 后期从心室顶端到心脏底部的交感神经消失 目前认为高血糖是多种发病途径的源头可激发一系列复杂机制导致高糖毒性进一步损伤自主神经系统中微血管内皮细胞增加活性氧和晚期糖基化终末产物()的产生从而诱导氧化应激、神经元细胞代谢紊乱、细胞凋亡、刺激炎症反应等.高糖毒性 糖尿病可通过引发多种反应导致神经性的变化 急性的血糖波动可增加蛋白质糖基化使组织产生的 逐渐增加(形成是还原糖的羰基与蛋白质的游离氨基之间的非酶反应直接取决于葡萄糖水平)进而激活多聚酶还原酶途径引起炎症和组织损伤的慢性瀑布反应直接损伤 影响神经元的再生和修复减少神经递质释放和突触功能改变 酶泵损害内质网从而激活凋亡通路破坏自主神经控制机制.氧化应激血糖升高导致的高糖毒性可使线粒体产生更多的游离活性氧诱导 损伤激活多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制甘油醛磷酸脱氢酶从而激活多元醇和己糖胺等途径对微血管造成氧化损伤最终导致神经元细胞的代谢紊乱、功能障碍和死亡 过量的活性氧可诱导氧化应激产生引起 损伤可能通过抑制自主神经节突触的传递增加 中致命性心律失常及心肌梗死后猝死的发生风险 血浆超氧阴离子作为氧化应激的主要生物标志物其增加可使心脏自主神经功能障碍进一步进展甚至导致心脏全因死亡率升高此外氧化应激的增加不仅与糖尿病的进展和心血管疾病有关还与血脂异常、动脉粥样硬化有一定相关性.炎症反应 糖尿病微血管病变(视网膜病变、蛋白尿)与 的进展有关且 的发生与白细胞介素、肿瘤坏死因子、反应蛋白等细胞因子以及脂肪组织炎症有关 脂肪摄入量的增加导致的脂肪炎症可能是 发生的基础 组织中 的产生往往需要数周或数月该过程在早期阶段是可逆的但在后期阶段往往不可逆 形成后在细胞内外累积激活核因子 进一步增加白细胞介素、肿瘤坏死因子 的产生 过量脂肪、血管异常和全身炎症反应均可使 型糖尿病()患者的交感神经和副交感神经发生病变自噬、内质网应激、线粒体障碍以及炎症反应在 型糖尿病()患者 的发生发展中发挥重要作用 除 和 引起的高血糖外肥胖、动脉粥样硬化等也可使核因子 和促炎性细胞因子的产生增加.其他 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征也可能与 的发病机制相关 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是上气道塌陷导致睡眠期间呼吸频繁停顿进而出现慢性间歇性缺氧氧化应激增加进一步激活交感神经系统从而促进 的发生 此外阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者往往伴随肥胖、胰岛素抵抗等与心血管疾病发病率增加有关且通常发生于糖尿病患者中 的治疗一般来说 的治疗包括阻止疾病进展和控制疾病症状 的危险因素主要包括 中的高血糖和 中的高血压、血脂异常及肥胖而初步数据涉及血糖变异性、维生素 和维生素 的变化、氧化应激、炎症和遗传生物标志物等 强化血糖治疗可使 患者早期 发病率降低医学综述 年 月第 卷第 期 以上尽管其后期 患病率仍有所增加但最终可使其获益维持 年且更严格的血糖控制可能减少 患者的 进展 因此应积极有效地控制危险因素、改善生活方式并调控血糖 此外选择合适的降糖药物对控制 的发生发展起着重要作用.阻止疾病进展.改善生活方式目前尚无逆转 的方法因此有效预防对延缓 进展尤为重要 美国糖尿病学会建议将生活方式干预作为预防 的基本措施 改善生活方式的具体方法包括控制体质量、合理饮食、适当体力活动及戒烟等 有研究证明增加体力活动可能改善组织缺氧从而提高心率变异性并降低静息心率 适度的有氧运动和抗阻训练能改善心脏自主神经功能 改善生活方式可减轻自主神经功能障碍且其作用优于二甲双胍或安慰剂.调控血糖二甲双胍可降低血管和全身组织炎症减少心肌氧化应激但由于二甲双胍会干扰维生素 的吸收长期使用二甲双胍与 的恶化有关 研究显示胰高血糖素样肽 受体激动剂和钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂均可降低心血管疾病死亡率 胰高血糖素样肽 受体激动剂具有明显的减重效果且具有一定程度的心血管益处可发挥抗炎和神经保护作用但有导致心率增加、心率变异性降低的可能目前其在预防 方面的益处仍未明确 钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂可通过降低肾糖阈抑制肾小管对葡萄糖的重吸收降低血糖、血压减轻体质量具有明确的心肾保护作用可抑制交感神经活性减轻糖尿病心脏自主神经功能障碍从而降低糖尿病患者心血管疾病的发生率和死亡率.控制疾病症状.治疗直立性低血压对严重 相关的直立性低血压的治疗包括非药物治疗和药物治疗其中首选非药物治疗若非药物治疗失败则需要进行药物干预 相关直立性低血压的非药物治疗包括调整身体动作幅度(如缓慢下蹲)、改变生活方式(如避免摄入大量富含碳水化合物的食物、增加液体摄入量)盐酸米多君片是一种 肾上腺素能激动剂其是美国食品药品管理局唯一批准用于治疗症状性低血压的药物其主要不良反应为感觉异常、仰卧位高血压、心动过缓、尿潴留和毛发竖立 氟氢可的松是一种盐皮质激素具有保钠、保水作用可增加血浆容量以及血管系统的肾上腺素敏感性其不良反应为仰卧位高血压、低钾血症、心力衰竭和体液潴留 此外促红细胞生成素、去氨加压素、生长抑素类似物、非选择性 受体阻滞剂也可用于直立性低血压的治疗 虽然上述治疗逆转 的作用有限但早期发现和改变生活方式可限制严重 引发的一系列影响.中药干预目前尚无有关 中医治法的共识 各代医家从 病因病机的角度出发根据临证遣方用药经验辨证论治总结出诸多经方、验方等 有学者总结不同医家辨证要点将 概括为 种证型:心血不足证治以补血宁神方选归脾汤加减心气亏虚证治以益气养阴方选珍珠母丸加减心肾阴虚证治以养心益肾方选天王补心丹合六味地黄丸加减肾精不足证治以补益肾精方选知柏地黄丸加减脾肾阳虚证治以温补脾肾回阳散寒方选通脉四逆汤加减并通过分期论治认为心脏自主神经病变、心肌以及心内微血管病变是早期糖尿病心脏病的主要病理改变 属于轻度病变主要分为心脾两虚和阴虚血瘀两种证型前者选用归脾汤加减健脾养心后者选用参芪麦味地黄汤合四物汤加减滋阴活血 随着 病程进展患者可逐渐出现营卫失调心神耗伤以致心之阴阳失调出现交感神经紊乱 桂枝汤是调和营卫之经方 马度芳和李晓选用桂枝汤治疗 发现患者心率变异性明显提高且自主神经症状减轻 白琳研究发现桂枝汤加减可明显改善 患者心悸、胸闷、眩晕等症状炙甘草汤有通阳复脉、滋阴养血之功效多用于治疗各种心律失常、心肌病 王永成等选用炙甘草汤治疗气阴两虚型心律失常发现患者心率变异性升高心律失常改善 李红梅和姚沛雨应用炙甘草汤治疗气阴两虚兼淤型消渴病心悸患者的疗效明显 王翠霞等研究发现接受炙甘草汤治疗 患者的心率变异性提高且服用炙甘草汤的糖尿病心肌病患者的自主神经功能显著恢复心律失常发生率明显降低 生脉散由人参、麦冬、五味子医学综述 年 月第 卷第 期 味药物组成有益气养阴、敛汗生津之功是临床治疗 的常用经典方剂 谢瑜等发现在基础治疗上联合生脉散加减用药组临床症状明显好转且心脏自主神经功能评价各项指标明显改善董其美在“酸苦调敛”治则基础上提出“清心泻胃、益气养阴、调和营卫”治法选用验方“连梅芪物汤(连梅汤与黄芪桂枝五物汤化裁)”治疗 疗效甚佳 卜献春从气虚与阴虚入手选用治疗消渴方“滋膵饮”加活血通络之品组成验方“滋膵通脉饮”并以此方为基础合方辨治颇具成效 综上基于 病因病机从证候特点出发选用中药治疗可明显改善 患者的临床症状.其他药物治疗硫辛酸作为抗氧化剂可通过抑制己糖胺和 途径清除氧自由基减少活性氧形成从而减少直立性低血压的发生改善 患者预后 血管紧张素转换酶抑制剂可改善交感神经与副交感神经的不平衡状态减少 在糖尿病患者体内的蓄积 有研究发现硫辛酸与血管紧张素转换酶抑制剂联用可能有额外的神经血管益处 脂肪酸可通过清除氧自由基减少高血糖引起的氧化应激发挥神经保护作用 此外维生素 和 肽在减缓 进展方面也具有一些益处 另有研究显示部分 受体阻滞剂(如美托洛尔、比索洛尔)可维持交感神经的正常活动故可用于治疗静息性心动过速 小 结 的发病率较高较常见于 和 患者但由于其发病机制复杂尚无统一的临床诊断和治疗方法导致无症状心肌缺血、心肌功能障碍、心律失常和猝死的发生风险增加 缺乏典型、特异性症状特别是亚临床阶段极易被忽视这大大增加了疾病筛查和诊断的难度因此早期识别 对降低患者死亡风险至关重要 血糖控制在预防 患者 方面的益处较多且强化干预多种心血管风险因素可延缓 患者的 进展同时生活方式干预的益处也逐渐显现 未来仍需进行更多的研究以阐明 在糖尿病和糖尿病前期阶段的发病机制并充分认识 从而寻找有效干预措施参考文献 .:.:.():.():.:.():.:.():.()():.():.():.李娜宋海燕.糖尿病性心血管自主神经病变研究的进展.心血管康复医学杂志():.:.:.丁岩崔博杨西西等.糖尿病心血管自主神经病变的研究进展.北京医学():.孙洪平陈国芳刘超.糖尿病心脏自主神经病变的新认识.中国实用内科杂志():.():.:.:.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 ():.:.():.:.():.():.:.():.():.:.():.徐梦珠吴坚郝娟.糖尿病心脏自主神经病变中医药研究进展.辽宁中医药大学学报():.倪青.糖尿病心脏病中医诊断与治疗.北京:科学技术文献出版社:.马度芳李晓.基于“损其心者调其营卫”理论防治心脏自主神经重构.中华中医药杂志():.白琳.桂枝汤加减治疗糖尿病心脏自主神经病变 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