电针治疗脑梗死后运动功能障碍神经保护机制研究进展_郑茹文.pdf

111第 2 5 卷 第 1 期 2023 年 1 月辽 宁 中 医 药 大 学 学 报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.25 No.1 Jan.，2023电针治疗脑梗死后运动功能障碍神经保护机制研究进展郑茹文1，董旭2，张虹岩1，王添一1，李晶怡1，张千石1，王东岩1，2（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001）基金项目：国家自然科学基金面上项目（81774426）；黑龙江省自然科学基金联合引导项目（LH2019H113）；黑龙江中医药大学“优秀创新人才 支持计划”科研项目（2018RCL11）作者简介：郑茹文（1996-），女，山东青岛人，硕士在读，研究方向：针灸治疗神经系统疾病。通讯作者：王东岩（1971-），女，黑龙江哈尔滨人，主任医师，博士研究生导师，博士，研究方向：针灸治疗神经系统疾病的研究。摘要：电针是治疗脑梗死后运动功能障碍的重要疗法并广泛应用于临床，疗效获得普遍的肯定。为阐明其本质，该文就近年来相关神经保护机制研究进行总结，发现主要集中于以下几个方面：电针治疗能够纠正体内代谢功能紊乱；电针治疗通过作用于相关蛋白、信号通路来减少细胞凋亡；电针治疗能够促进神经元增殖、加快突触生长、调整突触功能进而影响大脑神经元和突触可塑性；电针治疗通过促进脑组织血管新生、缓解血管平滑肌痉挛、抑制血管内皮生长抑制因子、降低血浆黏稠度等来增加脑血流、改善脑灌注不足；电针治疗能够保护血脑屏障结构功能、减轻脑水肿。电针治疗疗效显著、作用靶点多样，今后可多从整体性、多层次、多角度对电针治疗脑梗死后运动功能障碍的机制进行更为深入的研究。关键词：电针；脑梗死；运动功能障碍；生物学机制中图分类号：R245.97 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2023)01-0111-04Research Progress in the Mechanism of Electroacupuncture Treatment to Improve Motor Dysfunction After Cerebral InfarctionZHENG Ruwen1，DONG Xu2，ZHANG Hongyan1，WANG Tianyi1，LI Jingyi1，ZHANG Qianshi1，WANG Dongyan1，2（1.Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China；2.The Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150001，China）Abstract：Electroacupuncture（EA）therapy is an effective way to treat motor dysfunction after cerebral infarction.It has been widely used in clinical practice.This article summarized the research on the neuroprotection mechanism of EA in the treatment of this disease in recent years.It is found that the research mainly focuses on the following aspects：Electroacupuncture can correct the metabolic disorder in the body；Electroacupuncture can reduce apoptosis by acting on related proteins and signal pathways；Electroacupuncture can promote the proliferation of neurons，accelerate the growth of synapses，adjust the synaptic function，and then affect the plasticity of neurons and synapses in the brain；Electroacupuncture treatment can increase cerebral blood flow and improve cerebral perfusion insufficiency by promoting cerebral angiogenesis，relieving vasospasm，inhibiting vascular endothelial growth inhibitory factor，and reducing plasma viscosity；Electroacupuncture can protect the structure and function of blood brain barrier and reduce brain edema.The therapeutic effect of EA is significant and its targets are diverse.More in-depth research can be conducted on the mechanism of EA therapy in the treatment of motor dysfunction after cerebral infarction in the future.Keywords：electroacupuncture；cerebral infarction；motor dysfunction；biological mechanisms脑梗死（cerebral infarction）又称缺血性卒中1，属中医学“缺血性中风”范畴。内经 始称“偏枯”，金匮要略 方有“中风”之名。最新全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study，GBD）显示2，相较于出血性卒中，我国缺血性卒中的发病率呈现出不断攀升趋势，其中以大脑中动脉梗塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）这一类型最为常见。脑卒中患者80%左右因卒中后会表现出的不同部位、不同程度运动功能障碍、感觉功能障碍而降低日常生活质量3，故脑梗死后运动功能的恢复可大幅度提升患者的生活幸福感与自信心。目前，脑梗死运动障碍的治疗以药物治疗、康复治疗、针刺治疗、针药结合治疗等为主，其中电针治疗独具优势。循证医学研究表明4，与西医常规治疗相比，将电针疗法应用于缺血性脑卒中患者运动功能康复过程中，其恢复效果较西医常规治疗更为显著。近年来诸多学者对电针治疗脑梗死后运动功能障碍的神经保护机制进行探讨，现就此进行分析总结，以期为进一步基础与临床研究提供思路借鉴与应用依据。1调节体内代谢功能紊乱定量检测、分析生物体内小分子代谢产物，可有效评价治疗疗效，揭示起效机制。电针治疗改善脑梗死患者运动功能障碍可能与电针能够调节机体新陈代谢有关。课题组前期研究发现，大鼠脑梗死后体内能量代谢、氨基酸代谢、脂质代谢功能紊乱，与之相应的则是大鼠尿液中乳酸等代谢相关性生物标志物含量发生改变5。经头部电针（百会、前DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2023.01.024112 辽宁中医药大学学报 25 卷神聪穴）治疗后大鼠代谢相关性生物标志物含量出现回调，新陈代谢功能得到改善，神经功能明显恢复。2减少神经细胞的损伤细胞坏死、凋亡和自噬是脑梗死后缺血半暗带区存在的3种主要细胞死亡形式。细胞坏死是一种不可逆损伤，因此及时阻止细胞凋亡与自噬对脑组织梗死范围的减少、患者神经功能障碍程度的减轻、康复效果的提升至关重要。电针治疗之所以能有效减少脑梗死后出现的神经细胞损伤，究其根本是因电针能够调控影响相关信号转导通路、蛋白、基因、酶等。2.1 电针调控神经细胞损伤相关信号通路2.1.1 抑制Wnt/-catenin信号通路Wnt/-catenin信号通路具有抗细胞凋亡作用，生理状态下-catenin于细胞核外被GSK-3等物质经一系列程序分解，故该通路处于关闭模式；当脑组织因缺血缺氧造成组织病理损伤时该通路被激活。赵晓红等6研究发现，电针干预脑梗死大鼠能使缺血区Wnt-1、-catenin的表达增加，GSK-3的表达被抑制，激活Wnt/-catenin抗凋亡通路，对神经元凋亡的进一步减少起到助推作用，有利于更好地恢复大鼠运动功能。miR-34能靶向抑制Wnt/-catenin信号通路调控细胞凋亡，CAO S Q等7研究发现MCAO模型小鼠的miR-34表达升高，Wnt/-catenin信号通路受到抑制，电针治疗能降低MCAO小鼠miR-34的表达，抑制细胞凋亡而减轻脑组织损伤。2.1.2 调控p53/mTOR通路脑梗死后细胞自噬被启动，根据自噬强度的不同会导致细胞再生与细胞损伤加重两种截然不同的结局，抑制细胞过度自噬有利于减轻细胞在缺血缺氧状态下造成的脑损伤，促进细胞增殖与血管新生8。细胞自噬的进展过程受诸多因素影响，p53/mTOR通路、Beclin-1蛋白、微管结合蛋白轻链3（microtubule-associated protein light chain 3，LC3）作用于自噬不同进展阶段、发挥不同作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是细胞自噬的抑制因子，p53参与细胞自噬并抑制mTOR活化，进而促进自噬过程的激活；Beclin-1蛋白主要作用于细胞自噬的初始阶段，参与自噬体成核过程；LC3蛋白介导自噬小体的延伸，LC3/LC3比值越高表明自噬程度越高。梁超等9研究发现，电针治疗后大鼠脑组织损伤减轻，神经功能得到改善，脑组织中自噬相关介导因素得以控制，自噬抑制因子含量升高，自噬反应强度适中，共同起到减轻细胞损伤并促进血管新生的作用。2.2 电针调节神经细胞损伤相关蛋白2.2.1 调控热休克蛋白60（HSP60）Bcl-2家族蛋白既包含促凋亡蛋白，也包含抗凋亡蛋白10，这两类因子含量的多少受热休克蛋白60调控，共同作用于线粒体外膜改变其通透性，实现对神经细胞凋亡的调控。王琼芬等11、石文英等12、刘梅芳等13研究发现，电针干预能使脑梗死大鼠HSP60 mRNA表达增加，进而上调抗凋亡因子Bcl-2表达，减少促凋亡因子Bax表达，共同发挥抑制神经元凋亡的作用。2.2.2 抑制丝切蛋白棒状小体丝切蛋白棒状小体（cofilin rods，rods）形成脑组织因缺血缺氧出现病理损伤会诱导rods形成，其能够破坏细胞骨架的完整性、影响突触可塑性、诱导脑缺血后神经细胞凋亡14。CHEN B等15研究发现，电针刺激腧穴能减少MCAO大鼠脑梗死体积百分比，抑制脑梗死后缺血半暗带区脑组织中rods的形成，从而减轻线粒体损伤，减少细胞色素C的释放，避免细胞凋亡程序过度启动，减轻脑组织损伤，改善大鼠肢体运动功能。3影响大脑可塑性大脑可塑性包括结构可塑性与功能可塑性两方面，脑结构可塑性简单概括为受损突触可塑性及神经元可塑性；功能可塑性即受损区域所主导的功能通过以目的为导向进行的学习、训练后可得到不同程度的不完全恢复或者由邻近区域所替代。经透射电镜观察发现16-17，脑梗死大鼠神经细胞表现为形态不规整，胞浆浓缩减少，细胞核固缩、染色质不均匀，细胞器流失增加，高尔基复合体肿胀，粗面内质网、线粒体扩张；突触数量与健康大鼠相比明显降低，囊泡数量减少且囊泡密度不均匀，突触前后膜及突触间隙发生融合、边界模糊，突触后细胞终末胞