糖基化簇蛋白在冠状动脉疾病中的研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学糖基化簇蛋白在冠状动脉疾病中的研究进展姚娆任蒙蒙王华龚磊仲琳(.滨州医学院第二临床医学院山东 烟台 .烟台毓璜顶医院心血管内科山东 烟台):/通信作者:仲琳:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:冠状动脉疾病是全球性的健康问题临床上对降低冠状动脉疾病发病率和死亡率的手段有限 簇蛋白作为糖基化蛋白以不同形式的糖基化变体参与冠状动脉疾病相关的炎症、氧化应激、补体反应、细胞凋亡等机制的调节协调多种细胞因子发挥心血管相关作用 在冠状动脉疾病及相关疾病的发生发展中血清及不同组织细胞内糖基化簇蛋白的水平及糖基化程度发生改变 了解冠状动脉疾病中糖基化簇蛋白的作用有助于揭示疾病发展的病理机制干预不同病理机制下簇蛋白糖基化过程可能为未来干预治疗提供新的靶点关键词:冠状动脉疾病簇蛋白糖基化修饰心脏保护 .:.:.:冠状动脉疾病是一种严重的心血管疾病对人们的健康构成严重威胁 目前临床上对预防和治疗冠状动脉疾病的手段有限且随着我国人口老龄化进程的加速冠状动脉疾病患者数量不断增加其发病率和死亡率仍居高不下 簇蛋白是 年首次在大鼠睾丸中发现的一种糖基化修饰蛋白其命名来源于其在体外聚集血细胞时表现出的能力作为糖基化蛋白簇蛋白在心脏、脑、肾脏、睾丸等器官组织中表达并参与不同的病理生理过程 近年来随着分子生物学和蛋白质组学技术的快速发展糖基化簇蛋白在冠状动脉疾病中的研究取得了显著进展 簇蛋白的糖基化修饰参与调控冠状动脉疾病的多个关键环节与冠状动脉疾病的发病机制和病理过程密切相关 糖基化簇蛋白在心血管疾病中表现出来的生物学特性和调控机制使其成为心血管领域备受关注的蛋白质之一 目前关于糖基化簇蛋白的研究已取得一定进展但其在冠状动脉疾病中的具体作用机制仍尚未完全明确 现就糖基化簇蛋白在冠状动脉疾病中的研究进展予以综述医学综述 年 月第 卷第 期 糖基化簇蛋白的概述.糖基化簇蛋白的合成和结构 人类簇蛋白由位于染色体 上的基因编码全长为.其有 个外显子和 个内含子典型蛋白质合成从外显子 起始密码子开始产生 个氨基酸的前体蛋白前 个氨基酸编码易位到内质网的信号前体蛋白易位到内质网进行酶导向位点特异性糖基化 糖基化是维持簇蛋白性质的关键新合成的前体蛋白添加特定糖基化结构发挥其活性具体过程包括:易位到内质网的前体蛋白糖基化产生分子量约为 的低糖基化簇蛋白称为预分泌型簇蛋白再到达高尔基体进一步糖基化形成分子量为 的完全糖基化变体被 和 残基之间的 蛋白质切割形成分子量为 的 个 和 亚基组成的异二聚体通过二硫键结合形成成熟的分泌型簇蛋白()发挥细胞外作用非典型蛋白质合成发生在外显子 和 之间编码的截短蛋白质缺乏易位序列无法运输到内质网产生分子量约为 的核前异构体在某些细胞应激情况下未成熟的亚型被转化为分子量为 的成熟核型簇蛋白易位到细胞核.糖基化簇蛋白的调控和功能 关于人类簇蛋白信使()的研究发现所有含有外显子 的簇蛋白(包括.、.、.、.)翻译并参与大部分 的合成部分 翻译的起始也可能发生在变体 的外显子 和变体 的端扩展的起始密码子 上(.)变体(.)是细胞外簇蛋白 变体 和变体 是翻译低糖基化簇蛋白的簇蛋白 通过干扰外显子 的上游开放阅读框序列抑制 合成但这些变体对总簇蛋白蛋白的翻译作用不显著经典的簇蛋白合成途径中含有外显子 的 除主要编码 外还编码至少 种非糖基化的细胞内亚型:簇蛋白 、簇蛋白 和簇蛋白 在某些细胞应激过程中发生非糖基化形式分子量为 和 簇蛋白的合成和积累进一步的功能分析显示胞质非糖基化簇蛋白不参与肿瘤坏死因子 诱导的核因子 活性和胱天蛋白酶介导的细胞凋亡过程细胞内簇蛋白还可以作为促凋亡基因在各种刺激(如诱导细胞凋亡、转化生长因子、肿瘤坏死因子 和电离辐射)下易位到细胞核上形成分子量为 的核型簇蛋白发挥促凋亡作用 有研究发现细胞内簇蛋白的分子量差异可以用各种因素引起的不同程度翻译后修饰来解释簇蛋白对内质网区域的稳态破坏敏感内质网的病理因素会影响糖基化过程出现逆转录易位导致簇蛋白结构不稳定和(或)细胞内和细胞外簇蛋白功能受损 等通过评估不同内质网应激诱导剂中细胞内簇蛋白表达发现内质网应激使簇蛋白糖基化障碍导致非糖基化簇蛋白在内质网蓄积并诱导细胞毒性这可能是各种疾病形成的原因关于前列腺癌的研究发现细胞内簇蛋白通过阻断激活的 和抑制线粒体凋亡促进致癌细胞的转化和肿瘤的进展 以上研究提供了有关病理状况下簇蛋白分子基础的重要信息 等探索了簇蛋白的具体糖基化形式及作用特点病理应激(如紫杉醇的药物治疗)时簇蛋白在内质网中与网状伴侣蛋白葡萄糖调节蛋白 结合促进簇蛋白逆转易位重新分配到线粒体协同稳定线粒体膜完整性来减少氧化应激诱导的细胞凋亡表现为抗凋亡蛋白同时稳定分子量为 的低糖基化簇蛋白导致细胞质中低糖基化簇蛋白水平升高分泌到细胞外的完全糖基化簇蛋白减少 分子量为 的低糖基化簇蛋白称为预分泌型簇蛋白在细胞质中阻止细胞毒性物质到达线粒体并与细胞毒性物质结合促进蛋白酶水解 此外预分泌型簇蛋白还协助其他簇蛋白亚型表现出抗细胞凋亡的特性分子量为 的非糖基化簇蛋白亚型已在线粒体基质中被发现参与调控线粒体核糖体、线粒体蛋白质合成、合成以及与三羧酸循环和氧化磷酸化的调节 等证明该过程仅在氧化应激或还原电位改变的亚细胞区域(如线粒体)中变得活跃预分泌型簇蛋白作为中间蛋白促进簇蛋白的线粒体亚型发挥抗凋亡作用 等发现非糖基化的细胞内簇蛋白不能表现出伴侣活性但低糖基化簇蛋白和其他逆转录易位的不同糖基化程度的簇蛋白变体可能作为分子伴侣在炎症过程或其他病理状况引起的稳态紊乱中与其他伴侣协同参与氧化应激 上述研究结果证明簇蛋白糖基化医学综述 年 月第 卷第 期 对其功能的发挥和维持至关重要完全糖基化修饰成熟的蛋白分子量为 物种间相对保守在一定的刺激信号下可以分泌到细胞外发挥作用 正常生理条件下完全糖基化簇蛋白结构稳定对维持内环境稳态至关重要 一方面在紫外线、电离辐射或氧化因子等负面影响下活性氧形成异常折叠蛋白累积稳态破坏并可能诱导毒性应激热休克抵御负面影响参与蛋白水解和解毒过程 作为细胞外伴侣蛋白在热休克过程中受到正向调控其伴侣活性依赖于簇蛋白的完全糖基化和氧化还原环境 通过疏水相互作用与错误折叠蛋白结合后促进细胞外异常蛋白清除抵消毒性应激这是细胞外其他糖基化亚型簇蛋白不具备的主要特点并且可能通过与巨噬细胞的清道夫受体结合以反向糖基化依赖的方式诱导错误折叠蛋白的进一步代谢在组织损伤或炎症引起的局部酸中毒期间 值降低 的疏水区域暴露增加作为伴侣蛋白的作用增强抑制应激诱导的蛋白质沉淀细胞外基质中的 还与纤溶酶生成的蛋白质片段形成复合物通过受体介导的内吞作用转运至自噬体进行降解 另一方面完全糖基化亚型 在某些病理情况下重新进入细胞内能够稳定 的合成激活将细胞周期停止在 期和 期的基因抑制细胞增殖这也是细胞外其他糖基化亚型簇蛋白不具备的特点之一 人类血清蛋白质组图中至少有 个簇蛋白亚型被注释簇蛋白在不同组织和部位扮演分子伴侣、中间蛋白和(或)功能蛋白等角色支持机体管理各种应激情况进行簇蛋白糖基化的微调并在非病理条件下沉默 综上可知提高簇蛋白相关糖基化亚型和位点的认识探索不同簇蛋白亚型的生物学行为可能有助于更深层次了解簇蛋白的作用机制并提高糖基化簇蛋白检测的特异性这可能对相关疾病具有潜在的治疗应用价值 糖基化簇蛋白与冠状动脉疾病 年世界卫生组织关于减少心血管疾病负担的全球计划的报告中指出每年有 万人死于心血管疾病使其成为全球死亡的主要原因蛋白质稳态失衡是疾病的一个关键因素衰老相关疾病被认为是由非天然蛋白质的细胞内或细胞外聚集发展而来 其中簇蛋白功能紊乱也会影响氧化应激和脂质紊乱导致淀粉样变性、阿尔茨海默病、关节炎、型糖尿病、黄斑变性和动脉粥样硬化等这些疾病在世界老龄化进程中迅速增加同时也极大程度上增加了心血管疾病的发生率和死亡率.糖基化簇蛋白与心脏代谢综合征心脏代谢综合征通常涉及多种心血管和代谢异常包括高血压、高血糖、血脂异常等这些因素共同作用加剧了心脏和血管的负担同时心脏代谢综合征患者往往还伴随着肥胖、胰岛素抵抗等健康问题进一步加剧疾病的进展和恶化多种因素功能作用从而增加冠状动脉疾病、型糖尿病的发生风险并增加全因死亡率 人类簇蛋白及其不同糖基化亚型可能与心血管风险显著相关 血浆簇蛋白水平与肥胖和促炎性细胞因子 反应蛋白呈正相关与瘦素呈负相关与较低的高密度脂蛋白胆固醇水平、较高的三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平以及加速动脉粥样硬化发生相关可能在衰老过程中导致心血管风险更高 脂肪组织来源簇蛋白是一种细胞外基质相关蛋白在肝脏中发挥作用 和研究发现低密度脂蛋白受体相关蛋白 可能是脂肪组织来源簇蛋白的潜在心脏代谢作用的关键靶点与体质量正常人群相比肥胖人群的脂肪细胞基因表达和簇蛋白水平更高 进一步研究发现脂肪细胞来源簇蛋白与胰岛素抵抗、代谢综合征多种因素(如高密度脂蛋白胆固醇降低、高密度脂蛋白胆固醇/三酰甘油比例失调、收缩压和舒张压升高)以及总体冠状动脉疾病风险和死亡率显著相关 缺氧条件会增加脂肪组织以外的其他类型细胞中簇蛋白表达 等发现分子量为 的簇蛋白通过参与 介导的缺氧应激发挥细胞保护作用提示簇蛋白可能在心血管疾病的间充质干细胞治疗中发挥重要作用 上述研究将聚簇蛋白与心脏代谢综合征和心血管风险因素相联系提示簇蛋白可能是心血管疾病的预防及治疗靶点但以上研究并未对簇蛋白的具体糖基化变体进行探索簇蛋白的具体作用机制有待进一步探索.糖基化簇蛋白与动脉粥样硬化分子量为 的完全糖基化簇蛋白可与载脂蛋白、载脂蛋白、对氧磷酶 和(或)胆固醇酯转移蛋白等组成高密度脂蛋白颗粒称为载脂蛋白 簇蛋白作为一种高密度脂蛋白相关复合物在血浆中循环医学综述 年 月第 卷第 期 它不仅可以作为裂解末端补体级联的抑制剂还可以作为脂质转运和局部脂质再分配的调节因子簇蛋白的消耗会导致高密度脂蛋白的心脏保护特性的丧失簇蛋白本身糖基化程度也会发生变化 等发现在动脉粥样硬化过程中簇蛋白水平发生变化小鼠分子量为 的异二聚体簇蛋白和家兔分子量为 的簇蛋白水平升高正常血脂人群簇蛋白水平升高而簇蛋白的水平升高可导致动脉粥样硬化斑块中的氧化磷脂累积进一步加重动脉粥样硬化簇蛋白在动脉粥样硬化初始阶段参与胆固醇从外周组织到肝脏的逆向转运促进泡沫细胞输出胆固醇和磷脂通过清除动脉粥样硬化病变泡沫细胞中多余的胆固醇发挥抗动脉粥样硬化作用 等在动脉粥样硬化早期的内膜和中膜中检测到簇蛋白并通过研究支持该结论 等基于蛋白组学分析发现与非动脉粥样硬化斑块患者相比颈动脉粥样硬化患者簇蛋白表达水平更高 等研究发现在动脉粥样硬化部位由分子量为 和 两条链组成的异二聚体簇蛋白与酶修饰的低密度脂蛋白结合酶修饰的低密度脂蛋白还可以诱导邻近平滑肌细胞和巨噬细胞泡沫细胞分泌簇蛋白通过其灭活 补体复合物的能力和参与降低脂肪酸介导的细胞毒性的能力发挥保护功能 关于高密度脂蛋白胆固醇的研究分析表明高密度脂蛋白胆固醇相关簇蛋白在抗氧化、抗炎等急慢性阶段也发挥作用而不仅是脂质代谢 簇蛋白还是氧化应激和炎症的生物传感器成熟红细胞来源的簇蛋白水平降低与细胞衰老和氧化还原失衡密切相关 等发现簇蛋白通过抑制内皮细胞凋亡发挥抗动脉粥样硬化作用簇蛋白在人颈动脉组织中的表达及其与疾病发展的实验支持簇蛋白与细胞氧化应激相关在银屑病相关心血管风险的研究中发现血浆簇蛋白水平降低可能是炎症活动的指标 以上研究均支持簇蛋白在脂质调节、氧化应激、炎症和动脉粥样硬化中发挥重要作用但由于检测簇蛋白及其糖基化亚型的手段及方法的限制不同研究得出的结论不完全统一 可见探究簇蛋白的特定糖基化亚型及其浓度可能比探究血清中簇蛋白的总体水平更有助于对疾病的理解未来应探索簇蛋白亚型的潜在用途.糖基化簇蛋白与冠心病冠心病是一种炎症性紊乱相关疾病从泡沫细胞的积累到组织中脂肪条纹的形成和纤维斑块的形成直到不稳定斑块的破裂和血栓形成强调过度炎症反应的重要性和血栓形成后各种形式的氧化应激损伤表现为无症状至稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、心力衰竭和心源性猝死等临床表现 冠心病患者的血清簇蛋白水平更高早发冠状动脉疾病人群血清簇蛋白水平升高簇蛋白的过表达可能是代偿作用的结果提示簇蛋白可能是早发冠状动脉疾病患者的潜在诊断生物标志物 然而以上关于簇蛋白与冠心病关系的研究缺乏对检测样本簇蛋白糖基化亚型的进一步分析无法明确簇蛋白对冠心病的诊断价值.糖基化簇蛋白与急性心肌梗死缺血性动脉粥样硬化血栓综合征引起机体病理变化反映在血清蛋白水平的波动上 心肌梗死从发病到正确诊断的时间对患者的预后至关重要立即应用冠状动脉血运重建治疗可以获得最佳效果 然而用于诊断急性心肌梗死的生物标志物具有特异度低和(或)浓度快速正常化的特点 一项对心肌梗死小鼠心脏的研究发现小鼠心肌缺血后分子量为 的簇蛋白增加外源性的簇蛋白对受到缺血攻击的分离大鼠心肌细胞发挥细胞保护作用从而降低损伤的严重程度 另一项对接受左冠状动脉前降支结扎 的大鼠注射分子量为 的完整糖基化簇蛋白结果显示梗死面积显著减小且接受簇蛋白治疗的小鼠的存活率明显升高 对于猪急性心肌梗死的研究发现在心肌梗死急性期血浆簇蛋白水平急剧下降在发病后 内有所恢复对心肌梗死的心肌组织标本进行免疫组织化学分析显示梗死区域特别是梗死周围区域的心肌细胞簇蛋白表达增加而在无损伤的心肌组织中未观察到簇蛋白 等对急性心肌梗死患者的血清进行了蛋白质组分析支持急性心肌梗死后簇蛋白水平降低的结论与健康人群相比急性心肌梗死患者血清簇蛋白糖基化程度降低单个簇蛋白亚型的表达发生显著变化急性心肌梗死患者的血清中以低糖基化的亚型为主 以上研究提示检测簇蛋白的糖基化亚型改变及各亚型的含量可能为急性心肌梗死的早期诊断提供可能目前在急性心肌梗死背景下氧化应激也是医学综述 年 月第 卷第 期 心肌缺血再灌注损伤导致蛋白质氧化损伤的病理生理机制 当发生氧化应激时机体可分泌完整糖基化形式的 并允许结合和去除从坏死细胞中释放的蛋白质簇蛋白发生不同程度的去糖基化改变总簇蛋白水平上调 在一些细胞系中如心肌细胞和神经元 诱导磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路导致细胞存活率或增殖率增加另外 还可以通过去糖基化逆转录易位成预分泌型簇蛋白形式(由内质网伴侣葡萄糖调节蛋白 介导)增加核型簇蛋白浓度通过促进自噬和凋亡的调节发挥细胞保护作用此时细胞外 可能减少 等基于转录组分析发现发生心肌梗死后总簇蛋白显著上调以簇蛋白为中心基因的功能富集显示簇蛋白与血管生成、补体激活(心肌缺血炎症反应)、凋亡过程、转化生长因子 信号转导、淀粉样蛋白稳态和其他与蛋白质稳定和伴随相关的基因密切联系体外结果模拟缺血条件诱导簇蛋白的糖基化谱变化表明细胞内非糖基化变体的积累可能与细胞内低糖基化簇蛋白变体在高氧化环境中的伴侣活性增强有关有助于变性物质的运输、结合和(或)重新折叠缺血背景下的细胞内蛋白可见在缺血损伤初期细胞可能分泌较低水平的糖基化变体然后达到细胞损伤的阈值从而触发凋亡基因程序、坏死和肌钙蛋白释放 目前研究分析簇蛋白的心血管系统的潜在作用通常利用细胞和(或)动物模型簇蛋白基因的表达被敲减或过表达且大多基于总蛋白质水平的分析但簇蛋白有一系列不同的变体它们的细胞内处理和糖基化状态不同依赖于不同的组织和疾病且所有这些场景中特定的簇蛋白糖基化变体的潜在作用尚未阐明.糖基化簇蛋白与心肌梗死后支架再狭窄心肌梗死可能危及生命早期通过冠状动脉再灌注恢复向心肌的血流是预防心脏细胞死亡和左心室重构的关键目前主要手段之一是经皮冠状动脉介入治疗 随着药物洗脱支架的出现经皮冠状动脉介入治疗取得显著进展药物洗脱支架可以释放抗增殖药物(如西罗莫司)与老式的裸金属支架相比药物洗脱支架可显著改善患者预后 然而再狭窄或血栓形成导致的支架失败仍是一个具有挑战性的问题支架内再狭窄的发生率为 目前相关预防经皮冠状动脉介入术后再狭窄的许多尝试成功率有限反映了支架后再狭窄病理生理过程的复杂性普遍认为经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄是球囊诱导血管平滑肌细胞迁移、增殖、基质产生和收缩重塑的结果基于目前对再狭窄的细胞和分子机制的了解难以确定经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄治疗的适当细胞或分子靶点 簇蛋白上调是血管平滑肌细胞迁移、黏附和增殖的有效抑制剂与细胞衰老和分化有关而簇蛋白表达降低可通过 和 诱导血管平滑肌细胞 期阻滞抑制血管平滑肌细胞的增殖 上述研究提示簇蛋白可能是降低冠状动脉介入治疗后再狭窄的分子靶点对簇蛋白来源及糖基化亚型的进一步分析可能解释相反的结果并进一步明确治疗靶点基于既往对簇蛋白及其糖基化的研究等发现全反式视黄酸诱导的内膜血管平滑肌细胞的增殖停滞和凋亡与簇蛋白亚型的转变有关 的减少与增殖停滞和再分化有关 介导的细胞凋亡与核型簇蛋白过表达有关完整糖基化的 和部分糖基化的核型簇蛋白的共同存在使簇蛋白具有肿瘤抑制因子和肿瘤促进因子的双重作用 还可以抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移 等对簇蛋白总蛋白水平的研究显示簇蛋白是大鼠颈动脉球囊损伤后的急性期反应物瑞舒伐他汀可能通过进一步上调簇蛋白表达减少新生内膜的形成对大鼠球囊损伤后的血管再狭窄发挥保护作用 进一步研究发现簇蛋白在血管再狭窄中高表达且簇蛋白高表达可促进血管平滑肌细胞自噬并最终减轻内膜增生和减少血管再狭窄 可见簇蛋白在血管平滑肌增殖中的作用复杂且根据微环境变化调节基于总蛋白水平探究簇蛋白含量的变化并不能明确簇蛋白介导的血管再狭窄机制需要更深入研究簇蛋白糖基化在生物体稳态中的作用验证簇蛋白各糖基化变体在调节疾病(包括再狭窄)中的作用.糖基化簇蛋白与心力衰竭 心力衰竭是心脏泵出的血液和氧气无法支持器官代谢需求的综合征影响了全球约 万患者 由于人口老龄化、心力衰竭共病和危险因素负担的增加以及心肌梗死后生存时间的延长其患病率逐渐增加 心肌梗死后的左心室重构与心力衰竭和死亡的风险增加相关免疫印迹分析验证分子量为 的簇蛋白医学综述 年 月第 卷第 期 亚型表达增加与心肌梗死后的左心室重构呈正相关心肌梗死大鼠非梗死左心室区簇蛋白 表达上调和完全糖基化型簇蛋白分泌增多提示簇蛋白的循环水平与心肌梗死后的左心室重构相关是射血分数降低的心力衰竭患者不良预后的一个新的预测标志物 既往研究发现簇蛋白水平可能在心力衰竭恶化期间持续上升并在死亡前达到峰值 肾素血管紧张素醛固酮轴可促进液体潴留、血管收缩、氧化应激和炎症在心力衰竭的病理生理学中发挥核心作用簇蛋白通过抑制血管紧张素诱导的磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 通路、促分裂原活化的蛋白激酶和核因子 通路限制过度氧化应激和炎症减轻新生大鼠心室细胞损伤 在心肌梗死后的心力衰竭过程中补体系统发挥作用沉积在心脏中的簇蛋白与补体因子、和 在心肌梗死区域上共定位 有学者对慢性心力衰竭患者的生存进行分析发现簇蛋白可作为心力衰竭严重程度的评估参数与 端脑钠肽前体、左心室射血分数和纽约心脏病协会分级等指标呈负相关较低的血清簇蛋白水平与心力衰竭患者较高的死亡率密切相关且这种关联独立于传统心血管危险因素和潜在混杂因素 因此簇蛋白水平对于评估心力衰竭患者的病情和预后具有重要的参考价值 等的微阵列分析证实正常小鼠出生后心脏发育过程中簇蛋白表达逐渐上升这种表达增加有助于减少氧化应激导致的心肌细胞凋亡并介导生理性心脏肥大和心脏保护显示出簇蛋白的生理性意义 因此在考虑将簇蛋白作为心力衰竭的生物标志物时需慎重考虑其在生理性心脏发育中的作用 可见心力衰竭过程中不同阶段簇蛋白的来源和糖基化亚型的表达情况不同可能有助于理解当前关于冠状动脉疾病中簇蛋白表达及作用研究不一致的结论 小 结簇蛋白在冠状动脉疾病的发生发展过程中扮演重要角色识别并干预各种病理状态下簇蛋白糖基化变体的演变有利于降低心血管相关风险和减少冠状动脉疾病导致的不良事件发生 因此揭示不同组织细胞来源的簇蛋白及其糖基化变体在介导氧化应激、炎症反应、补体反应、细胞凋亡等发病机制和心脏保护中的作用可能是未来研究的重点且预示着针对糖基化簇蛋白进行干预治疗的潜力可能为今后防治心血管相关疾病的新靶点及新药的开发利用提供新思路参考文献 .().():.:.:.():./:.():.():.:.():.():.():.:.():.():.:.():.():.():.():.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():./.():.:.():.():.():.():./.():.:.():.():.():.():.(/):.():.():.():.:.():.():.().():.():.():.:.():.():.:.:.()/.():./.():.():.().():./.():.:.():.:医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.():.().():./.():./().():./.:.():.():.()():./.(/):.():.():.:.():.:?.():.():.():.():.:.():.():./.():.():.():.():./.():.():.():.():.:().().():.():.:.:.:.():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期