MTHFR基因多态性对妇产科疾病影响的研究进展.pdf

DOI：10.19893/ki.ydyxb.2023-0309第 22 卷第 1 期2024 年 3 月延安大学学报（医学科学版）Journal of Yanan University(Medical Science Edition)Vol.22 No.1Mar.2024MTHFR基因多态性对妇产科疾病影响的研究进展徐慧敏1，孙可丰2*（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150006；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨 150040）摘要：妇产科疾病的发生发展与亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因多态性紧密相关。MTHFR是叶酸（folic acid，FA）代谢的关键酶，MTHFR基因多态性位点A1298C和C677T多态性的研究偏多，通过影响体内的FA、同型半胱氨酸水平变化引起一系列妇产科疾病。MTHFR基因多态性可导致流产、早产、子痫前期、妊娠期糖尿病和妊娠期甲状腺功能减退等妊娠相关疾病，多囊卵巢综合征、卵巢早衰、宫颈癌等也与MTHFR基因多态性息息相关。本文综述MTHFR基因多态性和妇产科疾病的联系，以期为多种妇产科疾病的免疫学治疗提供参考。关键词：MTHFR基因多态性；流产；早产；宫颈癌中图分类号：R271 文献标识码：A 文章编号：1672-2639（2024）01-0092-05亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）是一种关键的遗传代谢酶，在人体中参与叶酸代谢，将5，10-亚甲基四氢叶酸转化为 5-甲基四氢叶酸，来调节体内叶酸（folic acid，FA）和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的水平。MTHFR具有14个与酶缺乏有关的单核苷酸多态性，A1298C和C677T基因型是MTHFR基因多态性研究最多的位点基因。由于许多疾病的发生、发展与MTHFR基因多态性息息相关，所以部分学者对MTHFR基因多态性与妇产科疾病的关系进行了研究，故笔者进行总结，现综述如下。1MTHFR基因多态性基因突变是基因多态性的主要形成机制，故基因频率、基因型频率等是评价基因多态性的主要参数。MTHFR基因在人类群体中有多态性，其突变会使酶活性改变，导致FA代谢异常，使FA水平下降和血Hcy水平升高，使机体生化紊乱，从而引起多种疾病的发生。1.1流产MTHFR催化FA形成5-甲基四氢叶酸1，为体内嘌呤、嘧啶合成及脱氧核糖核酸、核糖核酸、蛋白质的甲基化提供甲基，维持体内正常的Hcy水平。如果酶活性下降，则5-甲基四氢叶酸变少，甲基随之变少，Hcy向甲硫氨酸的转化发生障碍，则Hcy浓度提升，易于导致流产。由于高同型半胱氨酸血症通过多种途径参与不明原因复发性流产（unexplained recurrent abortion，URA），且Hcy的核心诱因是 FA缺失，又因 MTHFR是 FA代谢途径中的关键酶，故 MTHFR 会通过影响 FA 进而影响 Hcy 导致URA2-3。刘菁等4发现发生自然流产与贵阳市育龄女性MTHFR C677T基因多态性关系紧密，可看作育龄女性自然流产的预判依据，MTHFR C677T位点T把C取代后，酶的耐热性和活性统统降低，因为TT型酶活性远比 CT 型低。TT 基因型携带者更易发生URA。因为Hcy升高可促进血液凝固，且Hcy所含的胎盘毒性可以增加胎盘栓塞和胚胎发育障碍，导致 URA。且血清 FA 水平是 URA 发病的危险因素5。由于MTHFR可参与FA的转运和代谢，所以MTHFR基因C677T位点基因突变会影响血清FA水平从而导致 URA。而且 MTHFR 基因 rs1801131 等基金项目：黑龙江省中医药科研项目（ZHY2022-130）作者简介：徐慧敏（1998），女，陕西延安人，在读硕士研究生。研究方向：中医妇科疾病临床研究。通信作者：孙可丰（1966），女，黑龙江哈尔滨人，主任医师，教授，硕士研究生导师。研究方向：中医妇科疾病临床研究。E-mail：92MTHFR基因多态性对妇产科疾病影响的研究进展位基因C和基因型AC、CC也证明可以增加自然流产的易感性。许雅娟等6检测 MTHFR 基因的A1298C和C677T位点的序列并把它们相互比较，发现 URA 的发生与它们的多态性有关，且女性携带MTHFR C677T/A1298C 复合基因型有更高的 URA发生频率。1.2早产杜濛濛等7研究得出孕妇发生早产的危险因素之一是MTHFR基因C677T位点CC基因型和等位基因T的分布频率。早产与FA代谢相关基因的相关性 很 高，而 FA 代 谢 主 要 基 因 就 是 MTHFR 基因8-9。Zhang等10发现正常孕妇血清 Hcy水平显著低于自然流产者，正常分娩的孕妇的血清FA水平明显高于早产孕妇。由于MTHFR基因多态性可使相关酶活性降低，Hcy升高，机体容易形成血栓从而引起胎盘血液循环不畅，导致早产。王雪琪等11的 Meta 分析发现，发生早产与孕妇 MTHFR 基因C677T在纯合子模型、显性模型、隐性模型及等位基因模型下的多态性息息相关。有关早产，鉴定新的易感基因和多态位点是目前热点，从观察单个基因的易感性向基因通路转变，其中可能导致早产的一个重要通路是FA摄入与FA代谢酶基因多态性的交互作用。孕前1年补充FA可预防一半以上的重度早产，陈雪等12研究也发现妊娠期服用FA可以使早产发生率降低。从以上研究可以看出早产与体内Hcy水平息息相关，而Hcy水平与FA水平密不可分，MTHFR基因又影响FA水平，故早产易感遗传重要因素是 MTHFR基因缺陷所致的 FA利用能力降低。1.3子痫前期子 痫 前 期（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）的临床表现为新发高血压、蛋白尿等，它是一种妊娠并发症，严重时可危及生命13-14。近年发现妊娠期高血压与MTHFR基因突变关系密切，其中导致HDCP的主要因素是MTHFR基因突变，且不同位置的点突变效果不同。王伟华等15发现HDCP发病与MTHFR基因C677T多态性有关，故 rs1801133和 rs1801131也可能是 HDCP 的致病基因。MTHFR基因突变会使酶活性下降，血浆Hcy升高，血管细胞受损进而诱发 HDCP。丁忠英等16研究发现MTHFR A1298C位点CC基因型突变与AC和AA基因型突变相比，孕妇患子痫的风险更高。子 痫 前 期 的 发 生 与 MTHFR 基 因 C677T 和A1298C位点有关，故为了防止其发生和发展可早期对孕妇MTHFR基因进行检测。研究17发现对子痫前期起保护作用的是补充FA。1.4妊娠糖尿病妊 娠 糖 尿 病（gestational diabetes mellitus，GDM）是孕期常见的并发症之一，逐年升高的发病率令人震惊18-19。FA缺乏时Hcy水平升高，导致代谢紊乱性疾病发生，从而诱发GDM。由于FA代谢障碍的过程可能有FA代谢酶基因的多态性参与，酶基因突变可降低FA代谢酶的活性，从而使人体FA利用率下降。C677T突变可造成MTHFR酶活性减低和Hcy水平上升，从而影响FA和糖的代谢，更易 发 生 GDM。牛 旭 东 等20发 现，两 组 MTHFR C677T等位基因和基因型分布有明显区别，其中TT基因型 GDM 的发病率明显比 CC 型和 CT 型高，且TT基因型血清Hcy水平也比CT型和CC型高，表明TT基因型与GDM息息相关，且主要通过降低FA代谢关键酶活性使Hcy上升，进而通过影响糖代谢提升GDM风险，而与其他两型相比，TT基因型可明显提高GDM的发病率。姜霁桐等21Meta分析结果也显示中国人群GDM易感性与MTHFR C677T基因多态性紧密相关，C突变到T可能是GDM发生的一个重要遗传风险因素。正常妊娠者的 Hcy水平低于GDM 患者，提示 GDM 可能与 Hcy有关。而胰岛素抵抗是 GDM 发病的中心环节，空腹胰岛素水平与Hcy水平呈正相关，血浆Hcy水平可直接被胰岛素抵抗指数所影响22。1.5妊娠早期亚临床甲状腺功能减退妊娠早期亚临床甲状腺功能减退（subclinical hypothyroidism，SCH）是指在妊娠期出现甲状腺功能的异常23。妊娠早期SCH的发生与MTHFR基因C677T 位 点 多 态 性 相 关，FA 代 谢 的 关 键 酶 是MRHFR，若编码该酶的基因发生突变，可使酶活性降低，影响甲硫氨酸循环，进而引发妊娠早期SCH24。路 娜 等25检 测 了 SCH 中 MTHFR 基 因C677T位点基因型的变化，发现TT型孕妇FT4明显比 CC 型、CT 型、CC+CT 组合低，其原因与 FA、Hcy代谢异常造成的甲状腺代谢异常有关，故低FT4与突变型 TT 型基因有关，可作为妊娠早期 SCH 与MTHFR C677T 基因多态性的相关性研究的依据。甲状腺自身免疫损伤是妊娠期SCH的发生机制之一，甲状腺功能下降的主要原因是高同型半胱氨酸血症（high homocysteine，HHCY），而 HCCY 又主要93第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期是MTHFR基因突变导致的。汪湲等26研究结果表明SCH孕妇MTHFR基因C677T位点C等位基因比非SCH组低，在各种效应模型中，SCH组和非SCH组孕妇 MTHFR 基因 C677T 位点基因型有很大区别，且TT型孕妇促甲状腺激素水平较高，此研究一定程度上证实甲状腺激素的异常与该位点突变可能有关。王利等27研究表明SCH孕妇FA水平与低甲状腺素血症有关，故补充FA利于改善低甲状腺素血症。所以MTHFR 基因突变导致的FA代谢活性变化可能影响甲状腺激素的功能，在妊娠期SCH中发挥重要作用。1.6宫内发育迟缓宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation，IUGR）是指胎儿的体重比同龄胎儿平均体重低两个标准差。近年研究28-29认为子宫胎盘发育不良是IUGR的发病机制，其由于阻碍营养物质的运输使胎儿生长缓慢或停止。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体 1是胎盘绒毛内血管生长和发育的关键调节因子。VEGF不仅可以刺激血管生长，还可以维持血管壁的通透性和完整性，故孕后VEGF的表达水平在胎盘组织中显著上升。孕妇胎盘中VEGF及其受体1表达下降与IUGR30紧密相关。FA可通过上调IUGR大鼠胎盘中VEGF及其受体1的表达，使胎盘血管密度增加，促进胎盘、胎鼠的发育，减少患IUGR的风险。高琳琳等31建立IUGR孕鼠模型来观察FA对IUGR孕鼠胎盘 VEGF 表达的影响，发现 FA 可以提升VEGF及其受体1在IUGR组胎盘中的表达，增加胎盘血流量从而保证了胎鼠的营养，降低IUGR对胎鼠器官的损伤，保证IUGR胎鼠的发育。2MTHFR基因多态性与妇科疾病2.1多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是常见的内分泌紊乱和代谢性疾病。其临床表现有高雄激素血症、月经不规则和卵巢多囊样等。MTHFR最常见的两个多态性位点是A1298C和C677T，它们突变会使酶的活性发生改变，血中5-甲基四氢叶酸水平下降和Hcy升高，使得甲基化异常，嘌呤、嘧啶合成发生障碍，从而改变个体对疾病的易感性。PCOS的Hcy水平与胰岛素抵抗、雄激素水平呈正相关。研究发现PCOS患者具有高水平Hcy，但 FA补充后 Hcy水平恢复。所以对 PCOS患者适当补充FA可以改善胰岛素抵抗和高雄激素血症。茹雪媚等32研究表明，MTHFR C677T基因的C等位基因使妇女更易患PCOS，野生基因型CC可以提升患PCOS的风险尤其是对比纯合突变基因型TT，故野生基因C为PCOS发生的危险因素。孙爽等33研究发现亚洲人群 PCOS 风险提高和 MTHFR C677T多态性的T等位基因关系密切，尤其是在中国人群中。吴阳阳等34也发现 PCOS 患者 Hcy 水平受MTHFR 基因 C677T 多态性的影响，等位基因 T 是PCOS患者Hcy升高的遗传因素。冯婉琴等35发现PCOS 与 MTHFR A1298C 和 MTRR A66G 的 GG 型紧密相关。2.2卵巢早衰卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是在绝经年龄前月经停止来潮，其伴有原发性或继发性闭经。黄体生成素、卵泡刺激素、促性腺激素释放激素等在联合作用下调节卵巢功能。卵巢功能与MTHFR基因的部分多态性位点相关由二代测序技术的无偏方法和全基因组关联研究已经确定。由于 POF 对患者和其家庭有巨大影响，所以分析MTHFR基因多态性位点对POF意义非凡。孟伟伟等36发现病例组C677T位点TT和CT基因型频率升高，CC 基因型频率降低，T 等位基因频率提升，A1298C位点CC和AC基因型频率提升，AA基因型频率下降，C等位基因频率升高。由此证明女性患POF风险提升与MTHFR基因A1298C位点C等位基因和C677T位点T等位基因关系紧密。2.3宫颈癌宫颈癌（cervical carcinoma，CCA）是最常见的妇科恶性肿瘤。FA的缺乏会影响高危型人乳头状瘤病毒感染的持续性和易感性，进而加快CCA的发生发展。由于 MTHFR 是影响 FA 的关键酶，故MTHFR基因多态性可通过影响FA从而影响CCA。有研究表明，低度鳞状上皮细胞内病变和正常宫颈组织的FA水平明显高于高度鳞状上皮细胞内病变患者的FA水平，随着血清FA水平的下降宫颈病变的危险性提升，故诊断CCA的筛查标准之一可能是血清 FA 水平。有研究37发现在 CCA 的进展过程中，FA可以抑制微小RNAmiR-642a-5p的表达，而且它对CCA细胞的增殖等有抑制作用，所以CCA发生与体内血清FA水平过低有关。由于FA主要参与脱氧核糖核酸的合成和甲基化，故FA的缺乏将使得抑癌基因高度甲基化。FA能通过微小RNA甲94MTHFR基因多态性对妇产科疾病影响的研究进展基化改变微小 RNA 表达而发挥其在 CCA 中的作用。李元幸38构建了FA缺乏和FA代谢障碍的宫颈上皮细胞体外模型，证明FA缺乏和代谢障碍能提升宫颈上皮细胞的增殖、迁移、侵袭能力，使宫颈上皮细胞恶性转化。CCA风险的重要调节因子是FA，FA可用于预防CCA，已证实FA可调控肿瘤相关基因的甲基化程度。MTHFR代谢活性受A1298C和C677T位点基因的影响，现研究认为 CCA 的发生与 MTHFR 基因C677T和A1298C位点的突变紧密相关，52型及16型的易感型别是弱代谢型。并且在同一代谢型中比较多重感染和高危型人乳头状瘤病毒基因单病毒感染的阳性率区别，多重感染的易感型别也是弱代谢型。因为MTHFR的弱代谢型能显著引起血清FA水平下降，进而损伤皮肤，导致其抵抗力降低，同时可能参与肿瘤的发生发展。此研究发现能够客观地反映机体 MTHFR 的酶活性的是联合检测C677T和A1298C而不是单独检测C677T多态性，高危型人乳头状瘤病毒基因感染的优势病毒以及多重感染的易感型别可能是联合检测的MTHFR弱代谢型。Flatley等39证实低水平FA与高危型人乳头状瘤病毒基因感染、宫颈上皮内瘤变及浸润性CCA有关，作者检测了多例不同宫颈病变临床样本的全身FA水平、人乳头状瘤病毒、机体DNA低甲基化及7种抑癌基因高甲基化。有研究发现，补充FA可以逆转 DNA异常甲基化，进而在 CCA前病变阶段发挥治疗作用。3结语综上所述，MTHFR基因多态性与妇产科疾病息息相关，主因都是MTHFR基多态性导致的FA利用能力下降，发生血Hcy升高，引发一系列不良妊娠结局及其他妇科疾病。其中C677T和A1298C是最常见的两个多态性位点，它们的一些基因型及等位基因分布频率是疾病的危险因素。补充FA让FA正常代谢是预防不良妊娠结局及其他妇科疾病的关键因素，而 MTHFR基因多态性影响着 FA代谢，所以 FA是否正常代谢主要由 MTHFR基因多态性决定。所以临床学者可以考虑通过调整MTHFR基因多态性来预防妇产科疾病的发生发展。目前关于MTHFR基因多态性与不良妊娠结局及其他妇科疾病发展的关系知之甚少，值得进一步探索。参考文献：1 UNDAS A，CHOJNOWSKI K，KLUKOWSKA A，et alDetermination and interpretation of MTHFR gene mutations in gynecology and internal medicine J Polish Archives of Internal Medicine，2019，129（10）：728-7322 ALFALEH A，ALKATTAN A，MAHMOUD N，et alThe association between MTHFR C677T gene polymorphism 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