let-7i-5p在肿瘤中的研究进展.pdf

医学分子生物学杂志,2024,21(2):166-170 J Med Mol Biol,2024,21(2):166-170DOI:10.3870/j.issn.1672-8009.2024.02.012综 述资助项目:国家自然科学基金(No.81774132),陕西省中医药“双链融合”中青年科研创新团队建设项目(No.2022-SLRH-LJ-010),陕西省中医药管理局科研项目(No.2021-zz-JC001)通讯作者:晁旭(电话:15353757303,E-mail:)This work was supported by grants from the National Natural ScienceFoundation of China(No.81774132),Shaanxi Province TraditionalChinese Medicine Double Chain Integration Research and InnovationTeam Building Project(No.2022-SLRH-LJ-010),Shaanxi ProvinceTraditionalChineseMedicineAdministrationResearchProject(No.2021-zz-JC001)Corresponding author:CHAO Xu(Tel:86-15353757303,E-mail:172665861 )let-7i-5p 在肿瘤中的研究进展偶勇1,董佳琪1,王斑2,李媛媛2,王树楷1,晁旭21陕西中医药大学 陕西省咸阳市,7120002陕西中医药大学第二附属医院 陕西省咸阳市,712000【摘要】let-7i-5p 是非编码小分子 RNA(miRNA)中的一员,它通过多靶点和信号通路来抑制肿瘤的生长、增殖和迁移,还具有调节肿瘤微环境延缓癌症进展和改善肿瘤耐药的作用。文章综述了 let-7i-5p 在肝癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、鼻咽癌、肾癌和胶质母细胞瘤中的研究进展。有望发掘 let-7i-5p 成为新肿瘤标志物,为肿瘤的防治提供新策略。【关键词】let-7i-5p;肿瘤;机制研究【中图分类号】Q752Research Progress on Role of let-7i-5p in TumorOU Yong1,DONG Jiaqi1,WANG Ban2,LI Yuanyuan2,WANG Shukai1,CHAO Xu21Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang,Shaanxi,712000,China2The Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicane,Xianyang,Shaanxi,712000,China【Abstract】let-7i-5p is a member of non-coding small molecule RNA(miRNA),which inhib-its tumor growth,proliferation and migration through multiple targets and signaling pathways.It alsohas the effect of regulating tumor microenvironment to delay cancer progression and improve tumordrug resistance.This article reviews the research progress of the mechanism of let-7i-5p in livercancer,breast cancer,colon cancer,cervical cancer,nasopharyngeal cancer,kidney cancer andglioblastoma.It is expected to explore the role that let-7i-5p can play as a new tumor marker to pro-vide a new strategy for tumor prevention and treatment.【Key words】let-7i-5p;tumor;mechanism miRNA 是广泛存在于真核生物中,由长度为19 25 个核苷酸组成的内源性非编码的微小 RNA。let-7(lethal-7)是致死表型的 miRNA,首次在秀丽隐杆线虫中发现,也是 let-7 家族最早被鉴定的肿瘤抑制因子 miRNA 之一2。人类 let-7 家族包含13 个成员,位于 9 个不同的染色体上3,let-7 通过 3-非翻译区(3UTR)中的互补序列结合来抑制靶基因的表达4,它在促进细胞分化、调节新陈代谢和抑制细胞增殖中发挥重要作用5。let-7i-5p 是 let-7 家族中的重要成员,是一种与肿瘤免疫逃逸相关的致癌因子。现就 let-7i-5p 在恶性肿瘤中的作用的研究进展进行综述。1 let-7i-5p 与肿瘤1.1 let-7i-5p 与肝细胞癌肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是2020 年全球第六大最常诊断的癌症和第三大癌症死亡原因6。研究发现,let-7i-5p 在 HCC 中表达升高,通过干扰血小板反应蛋白-1(thrombospon-dins 1,TSP1)从而阻断 TSP1/CD47 通路抑制 HCC的新生血管生成、增殖和转移7。CD47 是免疫球蛋白超家族的一员,CD47 失调在癌症的发展中起着关键作用。巨噬细胞信号调节蛋白 (signalregulatory protein alpha,SIRP)在癌细胞表面过表达,CD47-SIRP 信号可以促进癌细胞的吞噬、抗原递呈细胞功能以及适应性 T 细胞介导的抗肿瘤免疫,阻断 CD47-SIRP 信号可抑制癌细胞的吞噬作 用8。研 究 表 明,let-7i-5p 能 促 进 更 多 的CD47 与 SIRP 结合,通过逃避 M1 巨噬细胞的免疫监视抑制 HCC 的发展9-11。此外,let-7i-5p 能增加 高 迁 移 率 组 A2(highmobilitygroupA2,HMGA2)的表达,而 HMGA2 的过表达诱导乙型肝炎病毒 X 蛋白的致瘤性,从而增强 HCC 的增殖12。1.2 let-7i-5p 与乳腺癌乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的第二大常见原因,发病率高,严重危害女性健康13。通过分析癌症基因组图谱(TCGA)发现,let-7i-5p 的低表达使乳腺癌生存率显著提高14。研究发现,在MDA-MB-231 乳腺癌细胞中 let-7i-5p 的表达水平比正常细胞高出 10 倍15。let-7i-5p 可抑制靶基因转化生长因子 型受体(transforming growth factor Receptor3,TGFBR3)的表达,TGFBR3 是一种雌激素调节的转录因子,可调控多种编码和非编码RNA 的转录16。雌激素受体(estrogen receptor,ER)是乳腺癌治疗的关键靶点,已检测出 let-7i-5p 在 ER 阴性乳腺癌亚型中高表达,而在 ER 阳性乳腺癌亚型中表达较低。研究证实,let-7i-5p 可降低 HMGA1 的表达来发挥抗乳腺癌作用17。HM-GA1 通过磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)信号通路促进乳腺癌 MDA-MB-231 细胞的增殖和迁移18。机制上,let-7i-5p 抑制转化生长因子调节雌激素受体抑制乳腺癌,还通过抑制 HMGA1 的表达影响 PI3K 信号通路发挥抗肿瘤的作用。1.3 let-7i-5p 与结直肠癌结直肠癌在全球发病率位列第三位、死亡率达第二位6。Song 等19研究发现,在 SW480 和 HT-29 结肠细胞中过表达 let-7i-5p 可抑制癌细胞生长,内源性 let-7i-5p 增加癌细胞凋亡率,其累积量与凋亡数量密切相关。此外,将 SW480 细胞分别转染let-7i-5p 或 miR-con,建立小鼠异种移植模型将稳定转染的细胞(1 107个)皮下注射到裸鼠体内,在 4 周期间评估肿瘤体积。结果显示,上调let-7i-5p 可显著抑制肿瘤生长。结果表明 let-7i-5p通过降低激肽释放酶 6(kallikrein 6,KLK6)的表达水平来减弱结肠肿瘤细胞的生存和侵袭能力,同时 let-7i-5p 的积累使处于 S 期和 G2期的癌细胞比例降低,并诱导癌细胞阻滞在 G1期发挥抑癌作用。核受体亚家族4A 组成员1(Nur77)作为一种独特的核受体,其在结直肠癌高表达,与肿瘤分期、远处转移和患者生存率低相关密切20-21。Shi 等22研究发现,let-7i-5p 靶向 p110 mRNA 的 3UTR 起作用并调节其稳定性,通过调节下游 p110/Akt/mTORC1 在 Nur77 驱动直结肠癌细胞的生长和转移中起着关键作用,此外过表达 let-7i-5p 抑制体内肿瘤转移。1.4 let-7i-5p 与宫颈癌宫颈癌是女性癌症死亡的第四大癌症6。大量研究发现,用 let-7i-5p 克隆转染 CaSki 宫颈癌细胞,通过实时荧光定量 PCR 检查克隆的疗效,与未转染的 CaSki 细胞比较,用 let-7i-5p 转染的 CaS-ki 细胞形成的菌落数量显著减少。在宫颈癌中HMGA2 的高表达与晚期分期、淋巴结转移阳性和预后不良密切相关,HMGA2 在宫颈癌发生和进展中起重要作用。而性别可决定区 Y 框蛋白 2(sexdetermining region Y box protein 2,SOX2)在宫颈癌细胞的分化中起重要作用,当 SOX2 下调时通过PI3K/Akt 信号通路抑制宫颈癌 SiHa 细胞迁移和侵袭的能力。在 CaSki 细胞中,let-7i-5p 的升高可抑制 HMGA2 和 SOX2 的 表 达 来 抑 制 癌 细 胞 生长23-25。综上,let-7i-5p 在 CaSki 细胞中通过抑制HMGA2 以及阻断 PI3K/SOX2 轴抑制癌细胞形成。1.5 let-7i-5p 与鼻咽癌鼻咽癌是一种起源于鼻咽部上皮的恶性肿瘤,多发生于东南亚,在中国发病率和死亡率也较高26。通过 TCGA 数据库分析 let-7i-5p 在鼻咽癌中的表达水平显著增加。使用包含 150 个鼻咽癌组织的队列,发现 let-7i-5p 增加与鼻咽癌晚期复发、淋巴结转移和不良临床结局相关。此外,在体内小鼠肿瘤模型中发现 let-7i-5p 过表达,可通过自噬相关蛋白 10(autophagy related gene 10,ATG10)和自噬相关 16L1(autophagy related protein 16 likeprotein 1,ATG16L1)靶点来抑制鼻咽癌细胞自噬,并促进癌细胞的恶性表型27。研究证实,let-7i-5p过表达可抑制细胞分裂周期蛋白 6(cell divisioncycleprotein 6,CDC6)来抑制肿瘤。CDC6 是 DNA复制的重要调节因子,在鼻咽癌 CNE2 细胞中,CDC6 过表达使癌细胞阻滞细胞周期的 G0/G1期。761医学分子生物学杂志,2024,21(2):166-170 J Med Mol Biol,2024,21(2):166-170同时 CDC6 还能降低鼻咽癌 CNE2 细胞对放射的敏感性28。用 X 射线处理的鼻咽癌 CNE2 细胞中,发现 let-7i-5p 是有助于抗 X 射线辐射性的 miR-NA29。综上,let-7i-5p 鼻咽癌中过表达,靶向ATG10、ATG16 L1 和 CDC6 蛋白抑制鼻咽癌的自噬、增殖及抗辐射性。1.6 let-7i-5p 与肾细胞癌肾细胞癌是全球诊断最多的十大癌症之一,其中肾透 明 细 胞 癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)占肾癌相关死亡的大多数(75%)30。在对94 例 ccRCC 患者样本队列研究中,进行了分期、分级和(或)疾病进展的 miRNA 探针检测发现,在高级别或进展的 期 ccRCC 中,let-7-i-5p水平显著上调31。Shen 等32研究发现,let-7i-5p在肾透明细胞癌中有显著的表达水平和存活价值,通过 let-7i-5p-TRIM26-SNRPB 轴来影响 mRNA 的稳定性和翻译参与基因表达的转录后调控而起作用。Liu 等33通过 TCGA 数据库研究发现,正常肾组织比 ccRCC 中具有更高的 let-7i-5p 表达水平,其表达水平与低存活率呈正相关。进一步实验发现,下调 let-7i-5p 的表达通过直接上调透明质酸结合蛋白4(hyaluronan binding protein 4,HABP4)的表达来抑制 ccRCC 细胞的增殖、迁移和侵袭。1.7 let-7i-5p 与胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常见和恶性程度最高的胶质瘤6。DE MOOIJ 等34研究发现,5 株低传代分化的人 GBM 细胞株 RNA 测序显示,let-7i-5p 的表达值是整体表达量最高的 5个序列之一。经过 let-7i-p5 转染的 GBM 细胞,通过荧光素酶活性比转染对照 miRNA 的细胞降低了约76.8%。在加入 let-7i-5p 抑制剂并刺激 U251 和U87 的 GBM 细胞后,发现 UDP-半乳糖-4-表异构酶(UDP-galactose-4-epimerase,GALE)蛋白水平显著降低,结果表明 let-7i-5p 能抑制 GALE 蛋白水平,证实 GALE 是 let-7i-5p 的直接靶点。Sun 等35研究证实,GALE 是半乳糖代谢过程中的关键酶,在人胶质瘤细胞的周期变化中起重要作用,经 GALE 敲除的 U87 和 U251 细胞发现处于 G1期数量明显多于对照组,而 GALE 沉默促进了 U87 和 U251 细胞的凋亡。进一步研究发现,GALE 沉默后的 U87 和U251 细胞中周期蛋白依赖性激酶 2(cyclin-de-pendent kinase 4,CDK2)、细胞周期蛋白 A2(cyc-lin A2,CCNA2)和 B 淋巴细胞瘤 2(Bcl-2)的表达水平降低,从而抑制癌细胞增殖和凋亡。2 let-7i-5p 与肿瘤微环境let-7i-5p 功能失调通过肿瘤微环境(tumor mi-croenvironment,TME)中的恶性细胞、基质细胞和非细胞成分间的相互作用来影响癌细胞的增殖、迁移和血管生成。肿瘤细胞/非肿瘤细胞的外泌体携带的 miRNA 具有调节细胞癌变和重塑 TME 的功能36-38。miRNA 被认为是外泌体内关键的功能元件,外泌体是纳米级细胞外囊泡,携带多种生物活性物质,通过自分泌、旁分泌和近分泌途径参与细胞间通讯39。在对 53 例乳腺癌患者的 miRNAs 筛选中发现外泌体 let-7i-5p 的表达增加,表明外泌体let-7i-5p 在乳腺癌中的鉴别诊断价值。而 let-7i-5p对乳腺癌发挥抑制作用,看似矛盾的这一结果可能是由于肿瘤细胞特异性地将抑瘤基因分拣出来,以便它们能够更好地维持其增殖有关35,40。在 HCC细胞中发现 let-7i-5p 主要存在于外泌体中,检测到外泌体 let-7i-5p 在 HCC 表达增强,而组蛋白去乙酰化酶 6(histone deacetylase6,HDAC6)通过抑制外泌体 let-7i-5p 阻止 HCC 的进展10,41。此外TME 中的炎症细胞和因子能促进免疫逃逸、肿瘤血管生成和凋亡等42。Zhang 等43研究发现,在给予 let-7i-5p 抑制剂的肥胖小鼠模型组中,发现炎症因子 NF-B、TNF-、IL-6 和瘦素的浓度显著低于其它组,证实外泌体 let-7i-5p 可降低肥胖小鼠体内炎症因子水平从而减轻肝损伤延缓 HCC 的发生。3 问题与展望越来越多的研究结果显示,let-7i-5p 在多种肿瘤中显著表达,发挥抗癌作用,从而提高肿瘤患者的总体生存期14,23,27。这为 let-7i-5p 成为新的肿瘤标志物提供了依据,因其低成本、易获取及高敏感性,有助于肿瘤早期诊断和预后评估,具有广阔的临床应用前景。但是仍有很多问题有待解决,例如目前研究的 let-7i-5p 仅局限于靶基因和信号通路对肿瘤的影响,其在各个肿瘤中的具体作用机制及内在联系尚未阐明。let-7i-5p 在肿瘤的组织或细胞中表达增加,它在肿瘤患者血清中是否能稳定表达进而作为特异性肿瘤标志物被检测出来,能否成为安全、可行、高效的肿瘤靶标,还需进一步的研究及验证。let-7i-5p 在肿瘤药物治疗及耐药方面的研究很少,能否通过靶基因干预化疗药疗效及减少耐药,这也同样值得关注。相信在将来,随着医学技术的发展和 let-7i-5p 研究的深入,这些问题都会迎刃而解,为肿瘤的精准的防治带来新的希望。861偶勇,等.let-7i-5p 在肿瘤中的研究进展参考文献1 KODURU S V,LEBERFINGER A N,KAWASAWA Y I,et al.Non-coding RNAs in various stages of liver diseaseleading to hepatocellular carcinoma:differential expressionof miRNAs,piRNAs,lncRNAs,circRNAs,and sno/mt-RNAsJ.Sci Rep,2018,8(1):7967.2 SU J L,CHEN P S,JOHANSSON G,et al.Function andregulation of let-7 family microRNAs J.MicroRNA(Shariqah,United Arab Emirates),2012,1(1):34-39.3BOYERINAS B,PARK S M,HAU A,et al.The role oflet-7 in cell differentiation and cancerJ.Endocr RelatCancer,2010,17(1):F19-36.4PASQUINELLI A E,REINHART B J,SLACK F,et al.Conservation of the sequence and temporal expression oflet-7 heterochronic regulatory RNAJ.Nature,2000,408(6808):86-89.5 MADISON B B,JEGANATHAN A N,MIZUNO R,et al.Let-7 represses carcinogenesis and a stem cell phenotypein the intestine via regulation of Hmga2J.PLoS Genet,2015,11(8):e1005408.6SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancerstatistics 2020:globocan estimates of incidence and mor-tality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CACancer J Clin,2021,71(3):209-249.7 YANG H D,KIM H S,KIM S Y,et al.HDAC6 Suppres-ses let-7i-5p to elicit tsp1/cd47-mediated anti-tumorigen-esis and phagocytosis of hepatocellular carcinoma J.Hepatology,2019,70(4):1262-1279.8 BEIZAVI Z,GHEIBIHAYAT S M,MOGHADASIAN H,etal.The regulation of CD47-SIRP signaling axis by mi-croRNAs in combination with conventional cytotoxic drugstogether with the help of nano-delivery:a choice for thera-py?J.Mol Biol Rep,2021,48(7):5707-5722.9 MATLUNG H L,SZILAGYI K,BARCLAY N A,et al.TheCD47-SIRP signaling axis as an innate immune check-point in cancerJ.Immunol Rev,2017,276(1):145-164.10 YANG H D,EUN J W,SHEN Q,et al.Histone deacety-lase 6-let-7i-5p-thrombospondin-1 signaling axis suppres-ses CD47-dependent tumorigenic behavior of liver cancerJ.Am Assoc Cancer Res,2018,78(13_Supplement):522.11 文卫,杨连粤,黄耿文,等.TSP-1 和 VEGF 在肝细胞癌新生血管生成中的作用J.中华肝胆外科杂志,2005,(01):20-22.12 FUJII Y R J A O C,RESEARCH B.The Quantum mi-croRNA immunity in human virus-associated diseases:vir-tual reality of HBV,HCV and HIV-1 infection,and hepa-tocellular carcinogenesis with ai machine learning J.2020,4(3):89-129.13 POWRZEK T,OCHIENG OTIENO M.Blood circulatingnon-coding RNAs for the clinical management of triple-negative breast cancerJ.Cancers,2022,14(3):803.14 CHANG J T,WANG F,CHAPIN W,et al.Identification ofMicroRNAs as breast cancer prognosis markers throughthe cancer genome atlasJ.PLoS One,2016,11(12):e0168284.15 DINESCU S,CHITOIU L,FERTIG T E,et al.Isolationand characterization of the exosomes released by the triplenegative breast cancer cell line mda-mb-231J.J ExpMol Biol,2019,20(3):65-81.16 LAN C,PENG H,MCGOWAN E M,et al.An isomiR ex-pression panel based novel breast cancer classification ap-proach using improved mutual informationJ.BMC MedGenom,2018,11(Suppl 6):118.17 胡蝶,浦春,张艳珍,等.let-7 i-5p 可调控 HMGA1 对三阴性乳腺癌细胞增殖和侵袭的影响J.沈阳医学院学报,2022,24(03):250-254.18 ZU X,ZHONG J,TAN J,et al.TGF-1 induces HMGA1expression in human breast cancer cells:implications ofthe involvement of HMGA1 in TGF-signalingJ.Int JMol Med,2015,35(3):693-701.19 SONG J,WANG L,MA Q,et al.Let-7 i-5p inhibits theproliferation and metastasis of colon cancer cells by targe-ting kallikrein-crelated peptidase 6J.Oncol Rep,2018,40(3):1459-1466.20 WU L,CHEN L.Characteristics of Nur77 and its ligandsas potential anticancer compounds(Review)J.Mol MedRep,2018,18(6):4793-4801.21 WANG J R,GAN W J,LI X M,et al.Orphan nuclear re-ceptor Nur77 promotes colorectal cancer invasion and me-tastasis by regulating MMP-9 and E-cadherinJ.Carci-nogenesis,2014,35(11):2474-2484.22 SHI Z,TO S K Y,ZHANG S,et al.Hypoxia-inducedNur77 activates PI3K/Akt signaling via suppression ofDicer/let-7i-5p to induce epithelial-to-mesenchymal tran-sitionJ.Theranostics,2021,11(7):3376-3391.23CHHABRA R.let-7i-5p,miR-181a-2-3p and EGF/PI3K/SOX2 axis coordinate to maintain cancer stem cell populationin cervical cancerJ.Sci Rep,2018,8(1):7840.24 CHANG X,ZHANG J,HUANG C,et al.Sex-determiningregion Y-related high mobility group box(SOX)-2 is over-expressed in cervical squamous cell carcinoma and con-tributes cervical cancer cell migration and invasion in vitroJ.Tumor Biol,2015,36(10):7725-7233.25 WANG C,ZHANG T,WANG K,et al.ER-36 promotesthe malignant progression of cervical cancer mediated byestrogen via HMGA2J.Front Oncol,2021,14(11):712849.26 CHEN Y-P,CHAN A T,LE Q-T,et al.NasopharyngealcarcinomaJ.Lancet,2019,394(10192):64-80.27 YOU B,ZHANG P,GU M,et al.Let-7i-5p promotes a ma-lignant phenotype in nasopharyngeal carcinoma via inhibi-ting tumor-suppressive autophagyJ.Cancer Lett,2022,53(1):14-26.28 YU X,LIU Y,YIN L,et al.Radiation-promoted CDC6protein stability contributes to radioresistance by regula-ting senescence and epithelial to mesenchymal transitionJ.Oncogene,2019,38(4):549-563.29 LUO H,ZHONG F,JING X,et al.miRNA profiling of hu-man nasopharyngeal carcinoma cell lines HONE1 andCNE2 after X-ray therapyJ.Adv Clin Exp Med,2022,31(6):671-687.30LI Y,LIH T M,DHANASEKARAN S M,et al.His-topathologic and proteogenomic heterogeneity reveals fea-tures of clear cell renal cell carcinoma aggressivenessJ.Cancer Cell,2023,41(1):139-163.e17.31 GOWRISHANKAR B,IBRAGIMOVA I,ZHOU Y,et al.MicroRNA expression signatures of stage,grade,and pro-gression in clear cell RCCJ.Cancer Biol Ther,2014,15(3):329-341.32 SHEN J,WANG R,CHEN Y,et al.Comprehensive analy-sis of expression profiles and prognosis of TRIM genes in961医学分子生物学杂志,2024,21(2):166-170 J Med Mol Biol,2024,21(2):166-170human kidney clear cell carcinoma J.Aging(AlbanyNY),2022,14(10):4606-4617.33 LIU Y,HU X,HU L,et al.Let-7i-5p enhances cell prolif-eration,migration and invasion of ccRCC by targetingHABP4J.BMC Urol,2021,21(1):49.34 DE MOOIJ T,PETERSON T E,EVANS J,et al.Shortnon-coding RNA sequencing of glioblastoma extracellularvesiclesJ.J Neurooncol,2020,146(2):253-263.35 SUN X,XUE H,XIONG Y,et al.GALE Promotes the pro-liferation and migration of glioblastoma cells and is regula-ted by miR-let-7i-5pJ.Cancer Manag Res,2019,11(12):10539-10554.36 FANG T,LV H,LV G,et al.Tumor-derived exosomalmiR-1247-3p induces cancer-associated fibroblast activa-tion to foster lung metastasis of liver cancerJ.Nat Com-mun,2018,9(1):191.37 ZHOU Z,WANG Z,GAO J,et al.Noncoding RNA-media-ted macrophage and cancer cell crosstalk in hepatocellularcarcinomaJ.Mol Ther Oncol,2022,25(3):98-120.38 XIA H,HUANG Z,LIU S,et al.Exosomal non-codingRNAs:regulatory and therapeutic target of hepatocellularcarcinomaJ.Front Oncol,2021,11(3):653846.39 QIAN D,XIE Y,HUANG M,et al.Tumor-derived exo-somes in hypoxic microenvironment:release mechanism,biological function and clinical applicationJ.J Cancer,2022,13(5):1685-1694.40 MELO S A,SUGIMOTO H,O CONNELL J T,et al.Canc-er exosomes perform cell-independent microRNA biogene-sis and promote tumorigenesisJ.Cancer Cell,2014,26(5):707-721.41 LV Z,WENG X,DU C,et al.Downregulation of HDAC6promotes angiogenesis in hepatocellular carcinoma cellsand predicts poor prognosis in liver transplantation pa-tientsJ.Mol Carcinog,2016,55(5):1024-1033.42 TAN Z,XUE H,SUN Y,et al.The role of tumor inflam-matory microenvironment inlungcancer J.FrontPharm,2021,12(5):688625.43 CHANG C Y,CHEN K Y,SHIH H J,et al.Let-7i-5p me-diates the therapeutic effects of exosomes from human pla-centachoriodecidualmembrane-derivedmesenchymalstem cells on mitigating endotoxin-induced mortality andliver injury in high-fat diet-induced obese miceJ.Phar-maceuticals(Basel),2021,15(1):36.(2023-11-13 收稿)071偶勇,等.let-7i-5p 在肿瘤中的研究进展