溃疡性结肠炎中肠道菌群相关治疗的研究进展.pdf

收稿日期:基金项目:江西省卫健委课题(S K J P )作者简介:梁丽娟(),女,硕士研究生,住院医师,主要从事炎症性肠病的临床研究.通信作者:朱春平,副主任医师,E m a i l:c h u n p i n g z h u c o m.溃疡性结肠炎中肠道菌群相关治疗的研究进展梁丽娟,赖卫国,朱春平,黄胜刚,魏应凤,石柳(南昌大学附属赣州医院消化内科,江西 赣州 )摘要:溃疡性结肠炎是一种受到多种因素影响的难治性疾病,近年来,溃疡性结肠炎的发病率呈上升趋势,其治疗受到越来越多的关注.治疗溃疡性结肠炎的传统药物,如水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、肿瘤坏死因子拮抗剂等均存在一定的局限性与不良反应.目前,对溃疡性结肠炎的治疗越来越多的研究致力于肠道菌群方面,通过肠道菌群治疗溃疡性结肠炎被证明是一种很好的治疗方法,为治疗溃疡性结肠炎开拓了新视角.关键词:溃疡性结肠炎;肠道菌群;微生态制剂;粪菌移植;治疗中图分类号:R 文献标志码:A文章编号:()D O I:/j c n k i n c d m R e s e a r c hP r o g r e s s i nT r e a t m e n t o f I n t e s t i n a lF l o r a i nU l c e r a t i v eC o l i t i sL I A N GL i j u a n,L A IW e i g u o,Z H UC h u n p i n g,H U A N GS h e n g g a n g,WE IY i n g f e n g,S H IL i u(D e p a r t m e n t o fG a s t r o e n t e r o l o g y,A f f i l i a t e dG a n z h o uH o s p i t a l,N a n c h a n gU n i v e r s i t y,G a n z h o u ,C h i n a)A B S T R A C T:U l c e r a t i v e c o l i t i s i s a r e f r a c t o r yd i s e a s ea f f e c t e db ym a n y f a c t o r s I nr e c e n t y e a r s,t h ei n c i d e n c eo fu l c e r a t i v e c o l i t i sh a sb e e no nt h e r i s e,a n d i t s t r e a t m e n th a s r e c e i v e d i n c r e a s i n ga t t e n t i o n T r a d i t i o n a l f r u g s f o ru l c e r a t i v ec o l i t i s,s u c ha ss a l i c y l a t e s,c o r t i c o s t e r o i d s,i mm u n o s u p p r e s s a n t sa n dt u m o rn e c r o s i sf a c t o ra n t a g o n i s t s,h a v ec e r t a i nl i m i t a t i o n sa n ds i d ee f f e c t s A tp r e s e n t,m o r ea n dm o r e r e s e a r c h e sa r ed e v o t e dt o t h e i n t e s t i n a l f l o r a T h e r e g u l a t i o no f i n t e s t i n a l f l o r ah a sb e e np r o v e dt ob ea ne x c e l l e n ta p p r o a c ht h a to p e n su pn e wp e r s p e c t i v e s f o rt h et r e a t m e n to fu l c e r a t i v ec o l i t i s K E Y WO R D S:u l c e r a t i v ec o l i t i s;i n t e s t i n a l f l o r a;p r o b i o t i c s;f e c a l t r a n s p l a n t a t i o n;t r e a t m e n t溃疡性结肠炎(u l c e r a t i v ec o l i t i s,U C)主要发生在结直肠部位,是一种以腹泻、黏液脓血便及腹痛为主要症状的炎症性肠病,常累及肝胆、皮肤、眼、关节等部位.病程呈慢性、反复发作的特点,若慢性炎症刺激时间较长,部分可引起结肠癌变.据报道,在德国至少有 万人遭受溃疡性结肠炎疾病的困扰.溃疡性结肠炎的病因及发病机制仍知之甚少,认为与环境、遗传、肠道微生态及免疫因素及其相互作用有关.传统药物治疗方法有很多,如水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、肿瘤坏死因子拮抗剂等,但不良反应大、容易反复发作.肠道微生物群是溃疡性结肠炎发病机制的重要驱动因素,针对这种机制,研究出肠道微生物的新型治疗方法,如微生 态 制 剂 和 粪 便 菌 群 移 植(f e c a l m i c r o b i o t at r a n s p l a n t a t i o n,FMT)在治疗溃疡性结肠炎方面有很好的前景.微生态制剂和粪菌移植治疗溃疡性结肠炎不仅可以获得临床缓解,更重要的是可以获得内镜下缓解,改善患者生存质量.本文综述了肠道南昌大学学报(医学版)年第 卷第期J o u r n a l o fN a n c h a n gU n i v e r s i t y(M e d i c a lS c i e n c e s),V o l N o 菌群相关治疗包括微生态制剂和粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的研究进展,为临床诊治溃疡性结肠炎提供新的方向.肠道菌群与U C的关系肠道微生物群是一个复杂的群落,其中细菌是肠道菌群主要成分之一.将肠道菌群进行分类,可分为类:第类是益生菌,是肠道的优势菌群,包括双曲杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌等,对食物消化、吸收及机体免疫力等起着重要作用;第类是条件致病菌,如肠杆菌和肠球菌,平时这些细菌对身体是无害的,一旦某种菌群过度增殖,将对人体造成伤害;第类是病原菌,如变形杆菌和假单胞菌.当肠道菌群失去平衡,优势菌群减少,条件致病菌及病原菌将大量繁殖导致疾病发生.肠道菌群具有屏障、免疫、代谢与营养等功能,维持机体健康状态.各肠道菌群之间处于动态相互作用状态,维持体内平衡.研究表明许多疾病起源于肠道菌群失衡,如代谢性疾病、自身免疫性疾病、神经精神疾病 、过敏性疾病和肿瘤 等.近年来,溃疡性结肠炎的发病率及患病率不断增加,肠道菌群失衡与溃疡性结肠炎有着密切联系.有研究 发现中国维吾尔族与汉族溃疡性结肠炎患者肠道菌群存在差异,维吾尔族U C患者的肠道菌群与汉族相比,多样性及丰富度更低,临床特征更加严重.U C患者肠道菌群丰富度及多样性降低使肠道专性厌氧菌(如拟杆菌和厚壁菌)数量减少,兼性厌氧菌数量增加(如肠杆菌科和肠球菌科),但是不同疾病分期的U C患者,其肠道菌群也有明显差别.如HE等 比较了活动期U C患者、缓解期U C患者和非炎症性肠病对照患者肠道菌群的差异,结果发现活动期U C患者粪便变形菌门及其属志贺氏菌增加,厚壁菌门及其部分成分减少,而在缓解期U C患者粪便中的细菌成分组成则相反,并且随着活动期U C疾病严重程度的增加,肠道细菌的 多样性逐渐减少,有害菌群逐渐增加.朱东东等 研究发现溃疡性结肠炎活动期组和缓解期组的肠道菌群种类及数量存在明显差异,其中活动期组患者优势菌群种类及数量较低,而致病菌种类及数量较高.以往的大多数研究都采用横断面设计研究方法,比较U C患者活动期和缓解期患者的粪便微生物群,从而得出一些“有益”细菌减少,而一些“有害”细菌增加,以及微生物菌群丰富度和多样性减少的结论.而现在有研究通过采用观察U C患者活动期和缓解期的微生物菌群变化的纵向研究方法,得出了与前期横向研究不一样结论.HMAN等 从纵向上研究新诊断的溃疡性结肠炎患者在疾病发作之前、期间或之后或缓解期间的粪便微生物群动态,发现无论是在疾病分期、疾病活动或治疗升级阶段,U C患者体内的微生物构成是相对稳定的,总体成分没有重大变化,特定物种的丰度也没有发生明显改变.大部分研究是通过U C患者来研究肠道菌群变化,有研究 发现肠道菌群 多样性的减少和特定微生物的减少或增加(拟杆菌属、肠杆菌科、梭菌属、普雷沃氏菌属)与U C复发事件的后期临床过程和治疗反应有关,可以利用黏膜相关的肠道菌群变化来反映溃疡性结肠炎的临床病程.因此,临床医师可以根据减少的肠道菌群进行调节,对改变临床病程及提高疗效起着指导性作用.肠道菌群的减少可导致溃疡性结肠炎疾病发生,同时患有溃疡性结肠炎疾病的人肠道内益生菌减少,这种因果关系的理解仍不清楚.增加肠道优势菌群,通过微生态制剂和粪菌移植方式重建肠道菌群是治疗溃疡性结肠炎一种新的治疗方向.肠道菌群治疗U C微生态制剂治疗U C微生态制剂可以直接补充缺失的优势肠道菌群,提高肠道屏障功能,从而提高U C的疗效.根据微生态制剂作用机制不同,分为益生菌、益生元、合生元、副益生菌和益生后化合物,其中临床上最常见的是前三种.益生菌是一种对肠道有积极影响的活微生物,可通过与病理性细菌竞争来调节免疫反应,肠道菌群中的乳酸菌是益生菌最大的一类.益生元是通过刺激肠道内益生菌生长的食物成分,最常见的益生元有菊粉、乳糖以及半乳糖和葡聚糖的衍生物.合生元是两者的组合,对宿主具有协同作用.诸多研究发现微生态制剂能够缓解溃疡性结肠炎的临床症状,促进肠道黏膜组织愈合,也可以降低溃疡性结肠炎相关性癌症发生,但其作用机制尚不明确.陈岩勤等 通过设置试验组及对照组探讨微生态制剂对U C的作用,发现通过抑制炎症因子的释放,如白细胞介素(I L)、I L A、肿瘤坏死因子(T N F),促进抗炎因子表达,如I L ,维持肠黏膜上皮 细 胞 的 完 整,提 高 机 体 免 疫 力 而 起 效 果.WANG等 探讨布拉氏酵母菌对溃疡性结肠炎的梁丽娟等:溃疡性结肠炎中肠道菌群相关治疗的研究进展作用时,发现经过氧化偶氮甲烷和右旋糖酐硫酸钠(AOM/D S S)处理的小鼠组织中T N F 和I L 水平明显升高,并且出现肿瘤,但是经过布拉氏酵母菌治疗后能够降低T N F 和I L 水平,并可以通过重新平衡肠道菌群,减轻小鼠溃疡性结肠炎的癌变.传统药物联合益生菌治疗相比单用传统药物,总有效率更高,更能有效缓解临床症状,促进黏膜组织愈合,提高机体免疫功能,具有较高的安全性 .HUANG等 研究发现美沙拉秦联合双歧三联活菌胶囊治疗溃疡性结肠炎总有效率可达,显著高于对照组的,差异有统计学意义(P),并且不良反应较对照组低.益生菌运用于很多疾病中,不仅可用于炎症性肠病中,也可用于其他肠内及肠外疾病,但是益生元和合生元运用相对较少.益生元作为一种微生态制剂也可以增加肠道内益生菌数量,促进人体免疫稳态,减轻亚临床炎症,但是并不是所有益生元的作用都一样,有研究 发现益生元低聚半乳糖对U C的疗效与疾病活动度有关,U C病情越严重,治疗效果越差,肠道内有益菌的数量及活性越低,因此对于U C微生态制剂的选择需要经过多方面的考量.目前引起溃疡性结肠炎发生的确切肠道菌群病原菌尚不明确,并不是所有肠道微生物均对U C的治疗有用,有些也可能致病.丁酸梭状芽孢杆菌通过诱导I L 预防结肠炎,通常被认为有助于维持健康,但是有研究 发现肠道菌群双发酵副梭状芽孢杆菌对U C是一种致病菌,也是一种加重因子.双歧杆菌作为治疗U C的一种益生菌,对U C有良好的疗效,但是它也与一些疾病有关,双歧杆菌已被证明是导致脓毒性关节炎、菌血症、转移性骨髓炎、软组织感染、脓胸、腹部感染、脑脓肿 和心内膜炎的原因之一,对于使用双歧杆菌治疗U C是否引起这些疾病,尚无相关报道.目前微生态制剂治疗U C的疗效存在争议,还需要大量研究进行探讨.粪菌移植治疗U C粪菌移植治疗U C疗效粪菌 移 植(f e c a l m i c r o b i o t at r a n s p l a n t a t i o n,FMT)是指将健康者粪便中的功能菌群通过移植至菌群紊乱的接受者的肠道内,是一种快速改变肠道菌群的有效手段.粪菌移植治疗疾病有着悠久的历史,始于饮粪汁治疗食物中毒、腹泻患者,后来通过实验数据证明粪菌移植也可以治疗疾病,直至 年 粪 菌 移 植 治 疗 复 发 性 难 辨 梭 菌 感 染(C D I)成为国际认可的治疗方案.FMT治疗U C是否有效、安全,近年来开展了很多相关研究,并取得了一定的成果.HA I F E R等 通过一项随机对照试验评估口服冻干FMT治疗活动性溃疡性结肠炎的疗效,研究发现在治疗周后,FMT组 例患者中有例()处于缓解状态,安慰剂组 例患者中仅有例()(P ),在周的诱导期内,FMT组 例患者()和安慰剂组 例患者()发生了不良事件,并且通常是轻度和自限性的胃肠道不适.MOAYY E D I等 进行的一项随机对照试验发现,与安慰剂相比,FMT在活动性U C患者中诱导的缓解率显著高于安慰剂,在不良事件方面没有差异.F ANG等 为探索FMT治疗复发性活动性溃疡性结肠炎的长期疗效和安全性,进行了一项前瞻性随机试验研究,发现FMT是一种有效且安全的治疗策略,并且增加肠道菌群多样性,使肠道拟杆菌增加.Z HAO等 研究发现,例患 者FMT治 疗 后,总 体 复 发 率 为,FMT治疗U C复发率低.有研究对FMT治疗U C的作用机制进行了探讨,WE N等 探讨FMT对右旋糖酐硫酸钠(D S S)诱导结肠炎的肠道菌群平衡及抗炎作用及其机制,发现与D S S组相比,FMT组增加了乳酸菌的丰度,使梭状芽孢杆菌及土梭菌丰富度减少,增加肠上皮屏障,并且FMT通过调节与微生物群相关的基因表达抑制结肠中T淋巴细胞的激活而缓解结肠炎.通过大量实验表明FMT可以优化肠道菌群结构,改善溃疡性结肠炎临床症状,促进肠黏膜组织愈合.对于传统药物治疗无效的U C患者,粪菌移植有较好的安全性及有效性,复发率低,是一种有前途且有可行性的选择.FMT治疗艰难 梭 菌 感 染(C D I)成 为 国 际 上 公 认 的 临 床 指南,同时有研究 发现对于除C D I之外的疾病FMT也有一定疗效,如炎症性肠病、慢传输型便秘、精神病、肝脏疾病、代谢综合征或无代谢综合征的肥胖、抗生素耐药菌定植等,且未见严重不良反应,表明FMT是一种潜在的安全、耐受性良好和有效的治疗除C D I外的治疗方案.粪菌移植治疗U C疗效的影响因素FMT治疗U C具有高临床缓解率、低复发率、高安全性的特点,其疗效受到多种因素影响,探讨这些因素有利于疾病的预防和早期治疗,降低复发率.粪菌移植治疗U C疗效的影响因素有:)供者的选择:供者的选择至关重要,有研究 表明粪菌移植南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期治疗U C后,受者肠道菌群的有益菌的数量及菌群多样性增加,且肠道菌群组成更倾向于供者的肠道菌群.通常情况下采用与受者不相关的供者粪菌进行FMT,因为与受者相关的供者肠道菌群可能有着类似的改变.有研究 发现在U C患者及其健康伴侣中均检测到微生物菌群失调和微生物代谢改变,该菌群可能部分从溃疡性结肠炎患者转移到健康个体.选择青年供者比老年供者治疗效果更佳,因为老年供者肠道菌群容易发生紊乱.溃疡性结肠炎患者使用一种特定供者的粪便进行治疗,其对粪便微生物群移植的反应率高于接受其他供者粪便的患者.)供者粪菌液状态:有研究 表明冰冻粪菌液与新鲜粪菌液治疗效果无明显差别;但也有研究 发现冰冻粪菌液相比新鲜粪菌液更易保存且效果更好.F ANG等 研究结果显示,单份新鲜FMT治疗U C可显著重建肠道菌群失调,维持菌群稳定.在粪菌液制备上,有研究 发现有氧与无氧处理治疗效果相当;也有研究 通过比较好氧及厌氧制备粪便预处理治疗U C时,发现厌氧制备粪便浆有助于保留专性厌氧菌,提高FMT的疗效.抗生素的长期使用会降低肠道内微生物丰富度,但是有研究,报道使用抗生素预处理后重复进行粪菌移植具有良好的耐受性并且改善大多数临床症状.)移植途径:移植途径分为上、中、下消化道途径.上消化道途径包括口服胶囊;中消化道途径包括胃镜、鼻肠管、经皮内镜胃造瘘空肠管;下消化道途径 包 括 肠 镜、灌 肠、经 内 镜 肠 道 置 管 输 注(t r a n s e n d o s c o p i ce n t e r a lt u b i n g,T E T)等.有 研究 表明通过中消化道与下消化道途径行粪菌移植治疗溃疡性结肠炎,组M a y o评分均显著下降(P),肠黏膜组织逐渐好转,但组疗效差异无统计学意义,且安全性良好.也有研究 发现结肠途径经内镜肠道植管术行粪菌移植治疗溃疡性结肠炎患者的肠道给药效果优于上、中消化道途径,方便重复给药及施行粪菌移植治疗,避免多次操作引起的肠道出血、穿孔、损伤等并发症.)移植次数:N I S H I D A等 发现单次FMT未能达到足够的临床疗效,多次移植能够提高临床缓解率,提高疗效.C反应蛋白(C R P)、贫血、白蛋白、外周血淋巴细胞(P B L)绝对值、肠内全营养不耐受等是肠道菌群移植后炎症性肠病早期临床复发的危险因素,对于预防及早期治疗疾病具有良好的作用.目前对于粪菌移植供体选择、供体粪菌液状态、移植途径、移植次数、间隔时间等均没有统一的标准及大样本随机对照,研究结论各有不同且差异较大,需要合理的、大量的、多中心随机对照试验来验证FMT对U C疗效及安全性.大部分患者对微生态制剂的接受程度良好,但大多数患者对FMT的认识较差,增加了治疗前的恐惧,很多人会感到担忧,包括感染风险、灌肠治疗的疼痛和不适、尿失禁和未知的副作用等,因此需要综合患者的需求,制定合适治疗方案.结语与展望综上所述,微生态制剂和粪菌移植治疗溃疡性结肠炎能够提高临床疗效,降低疾病复发率,不良反应少,安全性高.但微生态制剂及粪菌移植治疗溃疡性结肠炎疗效影响因素比较多,导致疗效不一样,还存在许多未解决的问题需要研究者们不断深入研究探讨.参考文献:D AN E S ES,S EME R A R O S,P A P A A,e ta l E x t r a i n t e s t i n a lm a n i f 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l,():宋桃燕,李永烽美沙拉嗪联合双歧三联活菌胶囊治疗溃疡性结肠炎患者的临床研究J中国临床药理学杂志,():张颖,张波美沙拉嗪联合益生菌对溃疡性结肠炎患者炎性因子及免疫功能的影响J航空航天医学杂志,():HUANG M,C HE NZQ,L AN GC H,e ta l E f f i c a c yo fm e s a l a z i n e i nc o m b i n a t i o nw i t hb i f i d t r i p l ev i a b l e c a p s u l e so nu l c e r a t i v ec o l i t i sa n dt h er e s u l t a n te f f e c to nt h ei n f l a mm a t o r yf a c t o r sJP a kJP h a r mS c i,(S p e c i a l):W I L S ONB,E Y I C E,KOUMOUT S O SI,e t a l P r e b i o t i cg a l a c t o o l i g o s a c c h a r i d es u p p l e m e n t a t i o n i na d u l t sw i t hu l c e r a t i v ec o l i t i s:e x p l o r i n gt h e i m p a c to np e r i p h e r a lb l o o dg e n ee x p r e s s i o n,g u t m i c r o b i o t a,a n dc l i n i c a ls y m p t o m sJ N u t r i e n t s,():HAYA S H IA,S A T O T,KAMA D A N,e ta l As i n g l es t r a i no fC l o s t r i d i u mb u t y r i c u mi n d u c e si n t e s t i n a lI L p r o d u c i n gm a c r o p h a g e st os u p p r e s sa c u t ee x p e r i m e n t a lc o l i t i si n m i c eJC e l lH o s tM i c r o b e,():KUT S UNAR,T OM I D AJ,MO R I T A Y,e ta l P a r a c l o s t r i d i u mb i f e r m e n t a n s e x a c e r b a t e s p a t h o s i s i nam o u s em o d e l o f u l c e r a t i v ec o l i t i sJP L o SO n e,():e B A R R E T TLF,S A R A GA D AM SD,D I MA R I ACN,e ta l I n f e c t i o no fap r o s t h e t i ck n e ej o i n tw i t hC l o s t r i d i u mb i f e r m e n t a n sJ O x fM e dC a s eR e p o r t s,():o m a a S C AN L ANDR,S M I TH M A,I S E N B E R G H D,e ta l C l o s t r i d i u mb i f e r m e n t a n sb a c t e r e m i aw i t hm e t a s t a t i co s t e o m y e l i t i sJJC l i nM i c r o b i o l,():E D A G I ZS,L A GA C E W I E N SP,EMB I LJ,e ta l E m p y e m ac a u s e db yC l o s t r i d i u mb i f e r m e n t a n s:ac a s er e p o r tJ C a nJI n f e c tD i sM e dM i c r o b i o l,():S ANKA RRU,B I S WA SR,R A J AS,e ta l B r a i na b s c e s sa n dc e r v i c a l l y m p h a d e n i t i sd u et oP a r a c l o s t r i d i u mb i f e r m e n t a n s:ar e p o r to f t w oc a s e sJ A n a e r o b e,:F AN G H M,F UL,L IXJ,e t a l L o n g t e r me f f i c a c ya n ds a f e t yo fm o n o t h e r a p yw i t has i n g l ef r e s hf e c a lm i c r o b i o t at r a n s p l a n t f o r r e c u r r e n t a c t i v eu l c e r a t i v ec o l i t i s:ap r o s p e c t i v er a n d o m i z e dp i l o t s t u d yJ M i c r o bC e l lF a c t,():Z HAN GFM,L UO WS,S H IY,e ta l S h o u l dw es t a n d a r d i z et h e,y e a r o l df e c a lm i c r o b i o t at r a n s p l a n t a t i o n?J AmJG a s t r o e n t e r o l,():V A N N O O DE,V R I E Z EA,N I E UWD O R PM,e t a l D u o d e n a l i n f u s i o no f d o n o r f e c e s f o r r e c u r r e n tC l o s t r i d i u md i f f i c i l eJ NE n g l JM e d,():S UR AW I C ZC M,B R AN D TLJ,B I N I ONDG,e ta l G u i d e l i n e s f o rd i a g n o s i s,t r e a t m e n t,a n dp r e v e n t i o no fC l o s t r i d i u md i f f i c i l ei n f e c t i o n sJ AmJG a s t r o e n t e r o l,():HA I F E R C,P A R AM S O THYS,KAAKOU S H N O,e ta l L y o p h i l i s e do r a l f a e c a lm i c r o b i o t at r a n s p l a n t a t i o nf o ru l c e r a t i v ec o l i t i s(L O TU S):ar a n d o m i s e d,d o u b l e b l i n d,p l a c e b o c o n t r o l l e dt r i a lJL a n c e