低分子肝素诱发肝损伤：个案报道并文献统计分析_孙丽.pdf

中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 243 低分子肝素诱发肝损伤：个案报道并文献统计分析 孙丽1,2，高雷1,2，李霖1,2，管艺1,2，李季梅3*(1.合肥市口腔医院药剂科，合肥 230000；2.安徽医科大学合肥口腔临床学院，合肥 230000；3.天津市宁河区医院药剂科，天津 301500)摘要：目的 探讨低分子肝素诱发的肝脏系统不良反应。方法 报告 1 例低分子肝素致患者肝损伤的不良反应，检索国内外相关文献，汇总后进行文献统计分析。结果 共检索到相关文献 15 篇，提取病例 23 例。其中男性 12 例，女性 11例，患者年龄为 2675 岁(平均年龄 54 岁)。原发病主要为肺栓塞和深静脉血栓(肺栓塞多于深静脉血栓)。诱发的肝脏系统不良反应主要有肝细胞损伤型(7 例)、混合型(7 例)、胆汁淤积型(1 例)、未知(9 例)。从开始接受低分子肝素治疗到诱发肝脏系统不良反应的时间为 133 d(平均 6 d)。出现不良反应后 10 例停药，11 例停药并予对症治疗，2 例无任何处理。不良反应结果中除 1 例患者结果未知以外，其余 22 例患者停用低分子肝素后，肝功能均好转，有 11 例患者康复，1 例患者康复时间未知，其余 10 例患者的平均康复时间为 66.5 d。结论 低分子肝素相关的肝损伤是不常见和可逆的，康复时间长，建议关注低分子肝素对肝脏的不良反应，在使用低分子肝素期间定期监测肝功能相关指标，以便及时发现、诊断和治疗药物性肝损伤，保障患者用药安全。关键词：低分子肝素；肝损伤；不良反应 中图分类号：R969.3 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2023)02-0243-06 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.02.014 引用本文：孙丽,高雷,李霖,等.低分子肝素诱发肝损伤：个案报道并文献统计分析J.中国现代应用药学,2023,40(2):243-248.Low Molecular Weight Heparin as Cause of Liver Injury:Case Report and Literature Review SUN Li1,2,GAO Lei1,2,LI Lin1,2,GUAN Yi1,2,LI Jimei3*(1.Department of Pharmacy,Hefei Stomatological Hospital,Hefei 230000,China;2.Hefei Stomatological Clinical College,Anhui Medical University,Hefei 230000,China;3.Department of Pharmacy,Tianjin Ninghe Hospital,Tianjin 301500,China)ABSTRACT:OBJECTIVE To explore the adverse reactions of liver system induced by low molecular weight heparin(LMWH).METHODS One case of liver injury induced by LMWH was reported.Relevant literatures at home and abroad were retrieved and analyzed statistically.RESULTS A total of 15 related reports were retrieved and 23 cases were identified in the study.There were 12 males and 11 females patients with the age ranged from 26 to 75 years(mean age 54 years).The primary diseases were pulmonary embolism and deep vein thrombosis(pulmonary embolism was more than deep vein thrombosis).The adverse reactions induced by the liver system were mainly hepatocellular injury type(n=7),mixed pattern of injury(n=7),cholestatic injury(n=1)and unknown(n=9).The average duration from an initiation of LMWH treatment to an induction of adverse reactions of liver dysfunction was 1 to 33 d(mean 6 d).LMWH was then discontinued for 10 cases,11 cases were stopped and given symptomatic treatment,and 2 patients did not receive any treatment.Among the adverse reaction results,except for one patient whose outcome was unknown,the liver function of the remaining 22 patients improved after the discontinuation of LMWH,11 patients were recovered,and the recovery time of one patient was unknown.The average recovery time of the remaining 10 patients was 66.5 d.CONCLUSION LMWH related liver injury is not common and reversible,and the recovery time of liver injury is long.While prescribing LMWH,clinicians and pharmacists should pay close attention to adverse reactions of liver and regularly monitor the changes of liver function parameters,in order to timely detection,diagnosis and treatment of drug-induced liver injury,to ensure the safety of patients with medication.KEYWORDS:low molecular weight heparin;liver injury;adverse reactions 作者简介：孙丽，女，硕士，主管药师 E-mail:sunli_ *通信作者：李季梅，女，主任药师 E-mail: 低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)是由普通肝素经酶解或化学降解的方法制得的肝素片段，主要用于静脉血栓栓塞和急性冠状动脉综合征的治疗。与普通肝素相比，LMWH的抗凝作用可预测性更好，长期使用引起骨质疏松、血小板减少和血栓的风险较小1，安全性相对较好。出血和血小板减少是肝素类药物众所周知的不良反应，而其他的如药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)往往容易被忽视，导致诊断延迟。DILI 是一种严重的药品不良反应，重 244 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 者可致急性肝衰竭甚至死亡，迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段2。因此临床上快速识别由 LMWH 引起的 DILI，最大限度地减少过度和不必要的检查，并及时采取治疗措施非常重要。笔者报道 1 例静脉血栓患者使用 LMWH 治疗后出现肝损伤的个案，这是国内首次采用因果关系评估法(RUCAM)进行评估的相关病例。由此病例出发，笔者检索了国内外关于 LMWH 诱发患者DILI 的文献报道并进行汇总分析，目的是确定报道的病例数、平均年龄、低分子肝素的治疗剂量、开始治疗至出现症状之间的时间间隔、处理措施以及症状缓解所需的时间，进而找出其发生的规律和特点，为临床安全用药提供理论依据。1 病例资料 患者，男，41 岁，就诊于天津市宁河区医院呼吸内科，无肝病史，入院诊断为“下肢静脉血栓、肺栓塞”，入院后积极完善相关检查，给予吸氧，监测生命体征，软食，注射用血栓通活血(450 mg，qd，静脉滴注)，达肝素钠(5 000 IU，q12h，皮下注射)、华法林抗凝(2.5 mg，qd，口服)，对症支持治疗。入院(8 月 15 日)肝功能检查示：ALT 34 UL1，AST 23 UL1，ALP 51 UL1，所有其他实验室检测值包括白蛋白、胆红素、R-GT、肌酐均正常。此后患者病情平稳，未有恶化迹象。入院 d6(8 月 21 日)复查肝功能：ALT(272 UL1)和 AST(121 UL1)均快速上升；结合入院时患者肝功能正常，考虑 DILI。予以暂停血栓通，更换为银杏达莫活血，加用谷胱甘肽 1.2 g 静脉滴注保肝，暂停泮托拉唑，更换为兰索拉唑抑酸护胃，加用水飞蓟宾、双环醇口服保肝治疗；继续使用华法林钠和达肝素钠治疗肺栓塞；入院 d10(8 月 25 日)复查肝功能：ALT 287 UL1，ALT 93 UL1，提示无好转，停用达肝素钠，继续使用华法林钠且加大剂量(3.75 mg，qd 口服)，继续给予保肝治疗，此后监测肝功能，异常指标逐渐好转，见表 1。患者于 9 月 6 日好转出院，后于门诊定期复查肝功能。DILI 的诊断仍属排他性诊断，需要排除其他致病因素，并且确认诱发药物与高转氨酶之间的时间关系3。经查阅药品说明书，发现患者入院后所使用的 4 个药物均有肝脏系统不良反应，但是仅 LMWH 的使用时间与 ALT/AST 升高存在合理的时间逻辑关系，且根据国家不良反应监测中心关联性评价方法为很可能；根据诺氏评估量表法(Naranjo 法)，得分为 5 分，结果为很可能有关。因此，笔者推断该药物不良反应由达肝素钠引起的可能性大。患者入院时，甲型、乙型和丙型肝炎的急性病毒性肝炎血清学以及 EB 病毒和巨细胞病毒的血清学均为阴性。患者无非酒精性脂肪肝的危险因素，无酗酒史，无营养不良，近期未接触任何肝病患者，无严重低血压或充血性心力衰竭。采用RUCAM 系统对该病例进行评分，总分为 9，为极有可能的 DILI。根据国际医学组织理事会2对 DILI的 判 断 标 准，该 患 者 ALT=5.44 ULN、ALP=0.4 ULN，R=13.6，考虑为肝细胞损伤型。2 文献复习 2.1 文献检索 检索英文数据库 PubMed/Med-line、MedSci；中文数据库中国知网(CNKI)、万方数据库、维普等。中文检索词为“低分子肝素、致或引起、不良反应、肝炎或肝损伤或肝功能异常或药物损伤 表 1 患者肝功能指标变化 Tab.1 Clinical laboratory values of patient 指标 参考值 8 月 15 日 8 月 21 日8 月 25 日8 月 30 日9 月 2 日9 月 6 日9 月 12 日 9 月