分享
点击化学和生物正交化学中的...2022年诺贝尔化学奖浅析_李恒宇.pdf
下载文档

ID:355993

大小:1.24MB

页数:7页

格式:PDF

时间:2023-03-22

收藏 分享赚钱
温馨提示:
1. 部分包含数学公式或PPT动画的文件,查看预览时可能会显示错乱或异常,文件下载后无此问题,请放心下载。
2. 本文档由用户上传,版权归属用户,汇文网负责整理代发布。如果您对本文档版权有争议请及时联系客服。
3. 下载前请仔细阅读文档内容,确认文档内容符合您的需求后进行下载,若出现内容与标题不符可向本站投诉处理。
4. 下载文档时可能由于网络波动等原因无法下载或下载错误,付费完成后未能成功下载的用户请联系客服处理。
网站客服:3074922707
点击 化学 生物 正交 中的 2022 诺贝尔 化学奖 浅析 李恒宇
Univ.Chem.2023,38(1),17 1 收稿:2022-12-20;录用:2022-12-28;网络发表:2022-12-30*通讯作者,Email: 基金资助:国家重点研发计划(2018YFA0507600);国家自然科学基金(92153301)今日化学 doi:10.3866/PKU.DXHX202212058 点击化学和生物正交化学中的化学基础概念和前沿思想点击化学和生物正交化学中的化学基础概念和前沿思想 2022年诺贝尔化学奖浅析 李恒宇1,赖铖阳1,黄思齐2,陈兴1,*1北京大学化学与分子工程学院,北京 100871 2北京大学附属中学道尔顿学院,北京 100190 摘要:摘要:2022年诺贝尔化学奖授予了Carolyn R.Bertozzi、Morten Meldal和K.Barry Sharpless三位科学家,以表彰他们开创了点击化学和生物正交化学。点击化学源于对有机合成方法学的改进,提供了一种在温和条件下高效快速地偶联化学分子的新方法。生物正交化学的开发则起始于生命体系中糖质生物大分子的特异性标记和成像,发展出一类不干扰生命体系且不受生命体系干扰的连接反应。二者殊途同归、异曲同工,成为了在化学、生物医药和材料科学等领域中应用最为广泛的一类化学反应。本文从点击化学与生物正交化学开发中所涉及的化学基础概念出发,对这两种方法的前沿思想进行简要探讨。关键词:关键词:诺贝尔化学奖;点击化学;生物正交化学 中图分类号:中图分类号:G64;O6 Basics and Frontiers of Click Chemistry and Bioorthogonal Chemistry:A Brief Introduction to 2022 Nobel Prize in Chemistry Hengyu Li 1,Chengyang Lai 1,Amelia Siqi Huang 2,Xing Chen 1,*1 College of Chemistry and Molecular Engineering,Peking University,Beijing 100871,China.2 Dalton Academy,The Affiliated High School of Peking University,Beijing 100190,China.Abstract:The 2022 Nobel Prize in Chemistry was awarded to Carolyn R.Bertozzi,Morten Meldal,and K.Barry Sharpless,for the development of click chemistry and bioorthogonal chemistry.Stemming from the advances on the methodology of organic synthesis,click chemistry provides a versatile tool for coupling molecules with high efficiency under mild conditions.Orignially developed for specific labeling and visualization of glycansan important biomacromolecule in living systemsbioorthogonal chemistry is a class of ligation reactions which neither interfere with nor being interfered by the surrounding biological milieu.Click chemistry and bioorthogonal chemistry are interconnected through similar philosophy and have emerged as the most useful chemical reactions in chemistry,biomedicine,and material science.Here,we briefly introduce the fundamental concepts and frontiers related to click chemistry and bioorthogonal chemistry.Key Words:Nobel Prize in Chemistry;Click chemistry;Bioorthogonal chemistry 2022年10月5日,瑞典皇家科学院宣布将2022年诺贝尔化学奖颁发给美国化学家Carolyn R.Bertozzi、丹麦化学家Morten Meldal和美国化学家K.Barry Sharpless,以表彰他们开创并发展了点击化学和生物正交化学(图1a)1。2 大 学 化 学 Vol.38 图图1 (a)Bertozzi(中中)、Meldal(左左)和和Sharpless(右右)三位科学家因开创点击化学和生物正交化学三位科学家因开创点击化学和生物正交化学 获得获得2022年诺贝尔化学奖;年诺贝尔化学奖;(b)以一价铜催化的叠氮以一价铜催化的叠氮-炔环加成为代表的点击化学炔环加成为代表的点击化学;(c)基于生物正交化学的非天然糖代谢标记基于生物正交化学的非天然糖代谢标记 图1b修改自Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences;图1c修改自文献Nat.Chem.Biol.2005,1,13 点击化学(click chemistry)的概念由Sharpless于2001年创造并提出,指的是一类模块化、高选择性、条件温和、高产率的偶联反应,以实现功能分子的高效快速合成2。在传统的有机合成化学中,为了追求产率和效率,分子骨架的构建通常需要在有机溶剂中进行,并使用升温、酸或碱、惰性气体保护等条件。很多有机反应还需要对活泼基团进行预先的保护,导致合成过程变得复杂和繁琐。羟醛缩合就是这类反应的一个典型例子,常在复杂分子合成中用以构建碳碳(CC)键。相反地,大自然则熟练地在常温、中性pH的水溶液中引发各种生化反应,将各种单体分子模块,通过脱水缩合形成碳杂原子(CX)键,合成各种生物大分子。师法自然,点击化学的核心思想是强调反应的高效性和功能性。2002年,Sharpless和Meldal分别独立报道了一价铜催化的叠氮-炔环加成(copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition,CuAAC)反应(图1b)3,4。这个反应在高分子、药物分子、材料等的合成中迅速得到广泛应用,成为点击化学“皇冠上的明珠”5,6。生物正交化学(bioorthogonal chemistry)的概念由Bertozzi于2003年正式提出,指一类应用于生命体系的快速、选择性标记反应,这类反应与生物体内的生物化学过程互不干扰,相互“正交”7,8。实际上,生物正交反应的开发可以追溯至20世纪90年代末Bertozzi课题组为解决糖质(glycan)标记难题所做的工作9。细胞作为生命体的基本组成单元,其微小体积下的内部结构却是复杂和拥挤的,需要依赖各种生物分子的协调配合才能行使正常的生物学功能。为了在细胞中研究糖质这一重要生物大分子的功能,Bertozzi课题组发展了非天然糖代谢标记(metabolic glycan labeling)技术,将含有生物正交反应基团的单糖代谢整合到糖质中,继而利用生物正交反应连接荧光探针,实现糖质特异性标记和观测(图1c)10。1997年,他们运用醛酮和酰肼的偶联反应,对细胞表面的唾液酸化糖质进行No.1 doi:10.3866/PKU.DXHX202212058 3化学标记11。然而,醛酮-酰肼偶联反应需要酸性条件,不利于活细胞标记。为了解决这一问题,Bertozzi课题组1998年开发了叠氮和三苯基膦之间的Staudinger连接反应,这是第一个生物正交反应12。尽管Staudinger连接反应在糖质标记等生物标记中得到了广泛的应用,但它仍存在反应速率不够快等不足。另一方面,CuAAC反应具有极佳的反应动力学,然而一价铜催化剂具有细胞毒性,限制了其在生物标记中的应用。为了克服铜毒性的问题,2004年Bertozzi课题组报道了叠氮-环辛炔之间的环张力促发叠氮-炔环加成(strain-promoted azide-alkyne cycloaddition,SPAAC)反应,也被称为无铜催化的点击化学反应(copper-free click chemistry)13。随着生物正交化学的发展,非天然糖代谢标记也成为了在活细胞和活体中糖质标记和功能解析的主要方法之一14。从此,生物正交化学和点击化学逐渐被统一起来,二者分别从生物正交标记和有机合成方法学出发,殊途同归,成为了在化学合成、生物标记、材料制备等领域最重要的化学反应工具之一。作为在合成化学和化学生物学领域的开创性方法,点击化学成功地借鉴了自然界合成生物分子的化学机制,而生物正交化学成功地建立了探究生命科学的化学方法,可以说它们分别是“源自生命的化学”和“探索生命的化学”。实际上,点击化学和生物正交化学的开发和建立,运用了许多有机化学和物理化学的基础概念和理论。本文就这些基础概念进行一些探讨,以期对读者思考和探索化学前沿有些许启发。1 从从Staudinger反应到反应到Staudinger连接反应连接反应 1.1 叶立德和叶立德和Staudinger反应反应 叶立德(ylide)又称邻位两性离子,通常指第三周期元素与碳或氮结合,碳原子或氮原子带负电荷、杂原子带正电荷且均保持完整电子隅的一类化学结构,以磷叶立德和硫叶立德最为常见。磷叶立德的磷原子可以利用其3d轨道和碳原子或氮原子的p轨道形成具有强极性的pd 键,具有很强的亲核性(图2a)。在Wittig反应中,磷叶立德与酮或醛的羰基发生亲核加成,形成烯烃(图2b)。磷叶立德也常被称为Wittig试剂。1919年,德国化学家Hermann Staudinger报道了叠氮化物与膦之间的Staudinger反应15。以三苯基膦和叠氮化物的反应为例,磷原子亲核进攻叠氮基团末端的氮原子后生成氮杂四元环中间体,随后氮气离去生成氮杂磷叶立德,最终水解生成胺和三苯基氧膦(图2c)。由于所形成的中间体会释放氮气,Staudinger反应具有较强的驱动力和较快的反应速率。1.2 Staudinger连接反应的驱动力改良连接反应的驱动力改良 叠氮基团在细胞中不存在,且在生理条件下具有优异的化学稳定性,具备作为生物正交反应基团用于非天然糖代谢标记的基本条件。要实现糖质的生物正交标记,则还需要开发对叠氮进行连接 图图2 (a)磷叶立德结构式;磷叶立德结构式;(b)Wittig反应;反应;(c)Staudinger反应;反应;(d)Staudinger连接反应连接反应 4 大 学 化 学 Vol.38的生物正交反应。尽管Staudinger反应具有良好的反应动力学,但是最后一步水解使得两种反应物无法生成偶联产物。基于这些考虑,Bertozzi课题组于2000年对Staudinger反应的驱动因素进行了改良,报道了终产物为偶联形式的Staudinger连接反应12。开发该反应的关键是在三苯基膦的一个苯环的邻位接上甲酸甲酯,因而所形成的氮杂磷叶立德不发生水解,而是生成五元环内酰胺,最后水解形成偶联产物(图2d)。相比于传统的Staudinger反应,Staudinger连接反应的驱动力在以下两方面发生了改变。首先,苯甲酸甲酯的羰基碳原子受到氮上孤对电子的进攻,形成酰胺。对于羧酸衍生物,在酸催化或碱催化下发生亲核取代的反应活性

此文档下载收益归作者所有

下载文档
你可能关注的文档
收起
展开