丹参镇痛药理作用的研究进展_王苗.pdf

Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化综述丹参镇痛药理作用的研究进展王苗1，2，乔利3，绪扩2，李卉2，付先军1，2，4，5（1.山东中医药大学药学院 济南 250355；2.山东中医药大学青岛中医药科学院海洋中药研究中心 青岛 266000；3.山东中医药大学实验中心 济南 250355；4.山东省中医药组学工程技术研究中心 济南 250355；5.山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室 济南 250355）摘要：疼痛是现今困扰人类健康最严重的问题之一，药物治疗是目前临床治疗疼痛的主要方式之一。临床常用的镇痛药物在治疗疼痛时常伴有许多副作用，镇痛效果仍不太理想。丹参是常见的活血化瘀类中药，中国药典 记载其具有“通经止痛”的功效。通过文献挖掘发现，丹参具有悠久的治疗疼痛的历史。现代药理学对丹参的镇痛作用、靶点及作用机制也进行了深入研究，发现丹参具有良好的镇痛药理活性，且其镇痛具有多靶点、多机制、副作用小的特点。本文通过系统检索和挖掘丹参镇痛研究文献，综述丹参镇痛的作用靶点、作用机制和相关成分，发现丹参镇痛的外周和中枢机制分别为调节外周神经元和脊髓中与疼痛相关的因子、受体及信号通路，丹参镇痛的成分主要有丹参酮A、隐丹参酮、丹酚酸B、丹酚酸C和丹酚酸A，两种丹参酮化合物都含有邻醌型结构母核，三种酚酸类成分则都含有多个酚羟基。论文为丹参镇痛作用的临床应用、镇痛方案的提出以及相关镇痛药物的研发提供了参考依据。关键词：丹参 通经止痛 活性成分 镇痛机制doi:10.11842/wst.20211006001 中图分类号:R285 文献标识码:A疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历1。虽然疼痛能够作为机体防御外界刺激的警告，但持续性的疼痛是有害的。目前，在全球范围内疼痛仍然是十分令人头痛的难题。据统计，2020年全球疼痛的患病率约为 38%，美国和欧洲地区慢性疼痛的发生率为 12%-25%，中低收入国家的慢性疼痛发生率高达34%-41%，在我国，慢性疼痛的发生率为35.9%，慢性疼痛患者超过3亿人，且每年以2000万的速度增长2。目前国内外疼痛的治疗方案很多，包括药物治疗、基因疗法等3-5。虽然治疗疼痛的方法很多，但药物治疗仍是目前治疗疼痛的主要手段之一，且应用最多的当属阿片类药物。然而，阿片类药物在治疗疼痛上存在一些明显的不足，例如，在治疗某些类型的疼痛，如神经病理性疼痛方面，阿片类药物的药效就不十分理想，此外，其镇痛还具有成瘾性、副作用多、治疗范围窄等特征6-8。因此，寻找疗效好、副作用低的治疗疼痛方案是目前全球面临的一个难题。中药有着治疗疼痛悠久的历史，并且具有镇痛效果确切、副作用少等优势9。丹参是我国传统的中药材，是唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根茎，具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈的功效10。大量文献记载表明丹参具有多种镇痛作用，证类本草 中记载丹参“能治脚弱疼痹，主中恶，治百邪鬼魅，腹痛”；本草纲目 记载丹参可“排脓止痛，治疝痛”；本草易读 记载丹参能“止肠鸣腹痛”，本草从新 记载丹参可治“骨节痛又治目赤疝痛”11-14。历年不同版本 中国药典 也都有记载了丹参的镇痛作用：1963年版 中国药典 记载丹参：“主治妇女月经不调，癥瘕、积聚、骨节疼痛”15，1977 至 收稿日期：2021-10-06 修回日期：2022-02-21 国家科学技术部国家重点研发计划项目（2017YFC1702703）：丹参核心功效与生物学机制研究，负责人：付先军。通讯作者：付先军，山东中医药大学教授，博士生导师，主要研究方向：中药性效评价及其机制研究。4167 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2022 第二十四卷 第十一期 Vol.24 No.11 2020版 中国药典 也描述丹参具有“活血祛瘀、通经止痛”等功效 10,16-23。现代药理学研究发现，丹参可治疗多种类型的疼痛，如可治疗神经性疼痛等临床较为难治的疼痛，且具有药效显著、副作用低的特点24-28。虽然有大量研究发现丹参有较好的镇痛作用，但目前尚未发现学者对丹参镇痛作用做系统的整理和总结。本文通过检索并筛选了中国知网（CNKI）和美国国立生物技术信息中心（NCBI-PubMed）数据库中的相关文献，分析并总结了丹参镇痛作用的物质基础、靶点及作用机制，归纳丹参镇痛作用的特点与规律，以期为丹参镇痛作用的临床应用、临床镇痛药物的开发以及镇痛方案的提出提供参考。1 丹参镇痛作用的药理研究及临床试验 文献报道显示，丹参、丹参成分及其制剂均表现出较好的镇痛效果29-37。实验研究发现，丹参提取物、丹参酮类成分、酚酸类成分均可提高尿酸单钠（MSU）致痛模型29、完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性疼痛模型34,38、坐骨神经慢性压迫型损伤模型（CCI）39-45以及链 脲 佐 菌 素（STZ）诱 导 的 糖 尿 病 周 围 神 经 痛（PDN）46-48等实验模型大鼠的机械疼痛或热疼痛阈值（见表1）。近10年的临床试验发现，丹参制剂或含丹参方剂在各种疼痛的治疗上均表现出较高的有效率。例如，在治疗心绞痛时，丹参制剂（复方丹参滴丸、冠心丹参滴丸、丹红注射液、复方丹参注射液、注射液丹参多酚酸盐等）在临床试验中治疗心绞痛的有效率可达 90%左右（临床用于治疗心绞痛的西药有效率多在 75%左右）49-57。此外，丹参饮有较好的治疗胃痛的效果，临床有效率可达90%左右；丹参注射液配合硬膜外阻滞法治疗带状疱疹后遗痛，总有效率可达 80%左右；注射用丹参冻干治疗消化道癌痛，有效率亦可达 80%58-62。通过这些研究我们发现，丹参具有镇痛作用，且镇痛效果较好，这说明，无论是丹参药材，还是丹参和其他药物配伍应用于镇痛，都是很好的选择。2 丹参镇痛机制的研究 根据刺激对神经系统不同区域效应器的影响，可将疼痛的发生机制分为：外周机制，刺激引起周围神经病变及初级感觉神经元活动的变化；中枢机制，脊髓及以上中枢效应器传递疼痛信息66-67。丹参及其成分可通过外周机制和中枢机制发挥镇痛作用。丹参镇痛的外周和中枢机制则分别为调节外周神经元和脊髓中与疼痛相关的因子、受体及信号通路。虽然丹参镇痛的外周和中枢机制所调控效应器的位置以及作用的具体靶点有所不同，但是，丹参的外周和中枢镇痛作用都与调节炎症因子及相关信号通路有一定的关系，这说明丹参的镇痛作用可能和其抗炎作用有一定的联系27,31,34,38，而具体的作用机制则需要进行深入的研究（见图1）。2.1丹参镇痛的外周机制研究发现，丹参化合物发挥镇痛药理活性的外周机制包括调控背根神经节（Dorsal root ganglion，DRG）离子通道的活动；下调炎症因子、炎症相关受体的表达，抑制炎症相关信号通路；调节外周大麻素受体的表达30,38,46-47。表1丹参及成分镇痛作用研究丹参提取物及成分丹参乙醇提取物丹参酮A、隐丹参酮丹参酮A丹参酮A、丹酚酸A丹参酮A丹参酮A隐丹参酮丹酚酸C、丹参酮A丹参酮A丹参酮A丹参酮A、丹酚酸B疼痛模型尿酸单钠（MSU）致痛模型坐骨神经慢性压迫性痛模型（CCI）完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性疼痛模型链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病周围神经痛模型（PDN）长春新碱诱导神经病理痛模型（CINP）脊神经结扎模型（SNL）热板试验、甩尾试验骨癌痛模型三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的慢性胰腺炎痛模型蜂毒（BV）试验、福尔马林试验、醋酸致痛模型坐骨神经结扎模型镇痛机制提高MSU小鼠的机械疼痛阈提高CCI大鼠的机械痛阈值和热痛阈值提高CFA大鼠的机械痛阈值和热痛阈值提高PDN大鼠的机械痛阈值和热痛阈值提高CINP大鼠的机械痛阈值和热痛阈值提高SNL大鼠的机械痛阈值和热痛阈值痛觉反应延迟提高骨癌痛小鼠的机械刺激缩足反射阈值降低TNBS诱发的机械触痛抑制BV大鼠持续性自发缩爪反应，缓解BV大鼠的机械性和热痛敏；减少福尔马林试验大鼠的缩爪次数；减少醋酸扭体试验中大鼠的扭体次数提高模型大鼠的机械性缩爪阈值参考文献2939-4534,3846-4831,6324-25,643026,33272832,45,654168 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化综述CX3CR1NF-BTNF-IL-1IL-6TNF-IL-1IL-6PI3KAktNR2B microgliaastrocytesGFAPIL-10Bcl-2BaxCaspase-3CHOPHMGB1TLR4p38MAPKP-JNKMCP-1C-fiberA.B.dorsalhornneuroP-ERKp-p38P-JNKP-ERKp-p38TNF-IL-1IL-6brainspinal cordnoxious stimuliSalvia miltiorrhizaperipheralcentral外周机制中枢机制离子通道Nav1.3炎症细胞因子其他通路IL-1IL-6TNF-ERKNF-BCB2脊髓胶质细胞炎症细胞因子内源性阿片受体其他通路GFAPCX3CR1HMGB1TLR4IL-1IL-6TNF-IL-10阿片受体阿片受体阿片受体Bcl-2BaxCaspase-3NR2BCHOPJNKPI3K丹参Akt疼痛TRPV1Nav1.7Nav1.9Kv1.4Kv3.4CB1图1丹参镇痛的作用机制注：抑制表达；：促进表达；图A为丹参通过抑制外周伤害感受神经元辣椒素瞬时受体电位香草酸TRPV1的表达，逆转p-ERK、NF-B的激活，减少IL-1、IL-6、TNF-的表达等外周机制以及调节脊髓背角与脊髓背根神经节胶质细胞的活化、促炎细胞因子的表达等中枢机制发挥镇痛作用。图B为丹参镇痛作用的外周和中枢通路、靶点以及丹参发挥镇痛作用调节相关靶点通路的方式。4169 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2022 第二十四卷 第十一期 Vol.24 No.11 2.1.1调节背根神经节电压门控钠、钾离子通道的活动DRG是痛觉的初级传入神经元，在疼痛的产生与调节中发挥着重要作用68。DRG神经元中有多种疼痛相关的离子通道表达，如钠离子通道、钾离子通道等69-70。电压门控钠离子通道（Voltage-gated sodium channel，VGSCs，NaV）和 电 压 门 控 钾 离 子 通 道（Voltage-gated potassium channel，VGPCs）均为DRG中疼痛相关的离子通道。其中，VGSCs可分为河豚毒素敏感性（TTX-S）和河豚毒素不敏感性（TTX-R）两种分型，分别由表达于DRG神经元的不同亚型的Nav蛋白调节69。VGPCs 主要分为慢失活延迟电流（Slowly inactivating delayed currents，IK）和快失活瞬时A型电流（Rapidly inactivating transient A-type currents，IA）两大类，这两类电流分别在疼痛发生时痛觉神经元产生异常放电的不同阶段发挥作用71。实验研究发现，丹参酮IIA可调节DRG痛觉感受神经元因疼痛引起的VGSCs和VGPCs的异常变化，使其恢复至正常水平46-47。此外，丹参酮 IIA 通过下调TTX-S型的Nav1.3、Nav1.7蛋白和TTX-R型的N