刺激响应性水凝胶在肿瘤治疗中的研究进展_张攀.pdf

第3 6卷 第5期高分子通报V o l.3 6,N o.52 0 2 3年5月P O L YME R B U L L E T I NM a y,2 0 2 3收稿:2 0 2 2-0 8-0 8;修回:2 0 2 2-0 9-2 1基金项目:国 家“重 大 新 药 创 制”科 技 重 大 专 项 项 目(2 0 1 7 Z X 0 9 2 0 1 0 0 3-0 1 3),山 东 省 自 然 科 学 基 金(Z R 2 0 2 1ME 1 2 7,Z R 2 0 1 6 E L 0 4),山东省抗体制药协同创新中心开放课题(C I C-A D 1 8 3 3),聊城大学博士基金(3 1 8 0 5 1 6 0 9),山东省泰山学者研究基金(3 1 9 1 9 0 2 0 1)资助项目*通讯联系人:范治平,E-m a i l:F a n z h i p i n g l c u.e d u.c n;韩军,E-m a i l:j u n h a n m a i l 1 6 3.c o md o i:1 0.1 4 0 2 8/j.c n k i.1 0 0 3-3 7 2 6.2 0 2 3.0 5.0 0 2综述刺激响应性水凝胶在肿瘤治疗中的研究进展张攀1,吕福杰2,范治平1*,程萍3,韩军1*(1.聊城大学生物制药研究院,聊城 2 5 2 0 5 9;2.山东省聊城市中医医院,聊城 2 5 2 0 5 9;3.聊城高新生物技术有限公司,聊城 2 5 2 0 5 9)摘要:恶性肿瘤的治疗在临床中一直备受关注,由于肿瘤细胞的浸润性和顽固性,常规治疗通常会产生严重的毒副作用。相较于全身化疗,局部载药水凝胶的使用显著降低了全身毒性并可实现药物在肿瘤部位的持续递送。此外,经物理掺杂或化学修饰的刺激响应性水凝胶,还可响应环境条件变化(如温度、p H、光等),实现原位交联和药物可控释放,大大提高了临床顺应性和药物递送效率。本综述分类讨论了用于肿瘤治疗的刺激响应性水凝胶的设计策略;汇总了近年来此类水凝胶的研究进展及其药物递送方案;并针对该领域存在的实际问题提出了可能的发展方向。关键词:刺激响应性水凝胶;刺激响应性;水凝胶;药物控释;药物递送系统;抗肿瘤R e s e a r c h P r o g r e s s o f S t i m u l u s-r e s p o n s i v e H y d r o g e l s i n C a n c e r T r e a t m e n tZ HAN G P a n1,L V F u-j i e2,F AN Z h i-p i n g1*,CHE N G P i n g3,HAN J u n1*(1.I n s t i t u t e o f B i o P h a r m a c e u t i c a l R e s e a r c h,L i a o c h e n g U n i v e r s i t y,L i a o c h e n g U n i v e r s i t y,L i a o c h e n g 2 5 2 0 5 9,C h i n a;2.L i a o c h e n g T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e H o s p i t a l,L i a o c h e n g 2 5 2 0 5 9,C h i n a;3.L i a o c h e n g H i g h-T e c h B i o t e c h n o l o g y C o.,L t d,L i a o c h e n g 2 5 2 0 5 9,C h i n a)A b s t r a c t:T h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r h a s a l w a y s a t t r a c t e d m u c h a t t e n t i o n i n c l i n i c a l p r a c t i c e.D u e t o t h e i n v a s i v e n e s s a n d r e c a l c i t r a n c e o f t u m o r c e l l s,c o n v e n t i o n a l t r e a t m e n t s c h e d u l e s g e n e r a l l y p r o d u c e s e r i o u s t o x i c s i d e e f f e c t s.C o m p a r e d w i t h s y s t e m i c c h e m o t h e r a p y,t h e a d m i n i s t r a t i o n o f l o c a l m e d i c a l-l o a d e d g e l s s i g n i f i c a n t l y r e d u c e s s y s t e m i c t o x i c i t y a n d e n a b l e s s u s t a i n e d d r u g d e l i v e r y a t t h e t u m o r s i t e.I n a d d i t i o n,s t i m u l a t i o n-r e s p o n-s i v e h y d r o g e l s w i t h p h y s i c a l d o p i n g o r c h e m i c a l m o d i f i c a t i o n c a n r e s p o n d t o c h a n g e s i n e n v i r o n m e n t a l c o n d i t i o n s(e.g.,t e m p e r a t u r e,p H,l i g h t),a c h i e v e g e l a t i o n i n s i t u,a n d c o n t r o l l e d d r u g r e l e a s e,w h i c h g r e a t l y e n h a n c e s c l i n i c a l c o m p l i a n c e a n d e f f i c i e n c y o f d r u g d e l i v e r y.I n t h i s r e v i e w,w e c l a s s i f i e d a n d d i s c u s s e d t h e d e s i g n s t r a t e-g i e s o f s t i m u l a t i o n-r e s p o n s i v e h y d r o g e l s a n d s u mm a r i z e d t h e r e s e a r c h p r o g r e s s o f s u c h h y d r o g e l s f o r t u m o r t r e a t m e n t i n r e c e n t y e a r s a n d t h e i r d r u g d e l i v e r y s c h e m e s.F i n a l l y,t h e p o s s i b l e d e v e l o p m e n t d i r e c t i o n o f t h i s f i e l d i s p r o p o s e d a c c o r d i n g t o s o m e e x i s t i n g p r o b l e m s.K e y w o r d s:S t i m u l u s-r e s p o n s i v e h y d r o g e l s;S t i m u l u s r e s p o n s i v e;H y d r o g e l s;D r u g c o n t r o l l e d r e l e a s e;D r u g d e l i v e r y s y s t e m s;A n t i t u m o r 癌症是世界上威胁人类健康的恶性疾病之一,并且随着社会老龄化进程的加速,人群患病比例也在飞速上升1。目前的癌症治疗包括手术、化疗、放疗和免疫治疗。在临床肿瘤治疗中,切除高分子通报2 0 2 3年法2是主要策略,但这种方案不仅会造成组织损失、器官功能损害,而且会对身心健康造成额外损害。而药物化疗和射线放疗也均会引起严重的副作用,如神经性疾病、免疫副作用、泌尿生殖系统功能障碍等。恶性组织的浸润性生长、过度活跃的增殖能力和微环境特性的协同作用3常导致癌症不可控制的复发。为了提高疗效,最大程度减少副作用,近年来提出了许多新的药物递送策略。水凝胶具有出色的生物相容性和良好的药物运载能力4,作为一种高效的药物递送策略,近年来已被广泛用于癌症治疗。水凝胶是由亲水聚合物交织而成的三维网状材料,具有强大的吸水能力和多种可调节性能5。根据聚合物来源,水凝胶可分为天然高分子水凝胶和合成高分子水凝胶。藻酸盐6、胶原7、透明质酸(h y a l u r o n i c a c i d,HA)8、明胶9、壳聚糖1 0和纤维素1 1等是代表性的天然高分子材料,并被广泛应用于药物包埋和组织填充。此外,合成高分子材料也品类繁多,包括聚酯类、聚丙烯酸类等。根据水凝胶形态,还可将其分为宏观水凝胶(柱状、球状、多孔海绵状等)和微观水凝胶(纳米级和微米级)1 2。宏观水凝胶是指尺寸大于毫米的凝胶,一般通过手术植入发挥癌症治疗作用。与宏观水凝胶相比,微观水凝胶可通过注射给药,较大的比表面积为功能化修饰提供了诸多便利,并且其尺寸优势增强了通过组织屏障的能力1 3 从而使其逐渐成为研究热点。根据水凝胶性能及特性,可将其分为传统水凝胶和刺激响应性水凝胶。相比传统水凝胶,刺激响应性水凝胶能对特定信号作出反应(体积变化、相变等),从而使得治疗过程可控。通过掺杂或引入特殊的基团,使其对酸碱度、可见光、温度、近红外(n e a r-i n f r a r e d s p e c-t r o s c o p y,N I R)、交变磁场(a l t e r n a t i n g m a g n e t i c f i e l d,AMF)、超声波和生物活性因子等外界条件产生响应,进而调控药物释放。此外,部分水凝胶具有特殊性质,如可注射性1 4、自组装性1 5、自愈性1 6、独特的导电性1 7和可调机械性等。这些独特性能给予研究人员更多的设计选择,并赋予多功能水凝胶在癌症治疗中广阔的发展空间。水凝胶作为药物递送系统(d r u g d e l i v e r y s y s-t e m,D D S)的重要成员,已成功应用于组织再生、抗炎、抗菌和抗肿瘤药物的运载1 8。我们课题组近年来也开发出系列基于天然高分子基载药水凝胶1 92 1。此外,肿瘤治疗的另一个不可忽视的副作用是对正常组织的侵犯,这可能会降低患者的生活质量,甚至威胁生命。因此,近年来提出了一种“一举两得”的思路:即首先清除肿瘤组织,随后提供合适的支架或刺激因子以利于第二阶段的组织再生。由于水凝胶具有对不同信号的特异响应性和可控的药物释放能力,其可以促进组织再生。一旦异常组织被清除,周围正常的宿主干细胞可以定向地移动到缺损区域,进而增殖分化形成新组织2 2。在此,我们综述了刺激响应性水凝胶在肿瘤治疗中的研究,并对其临床应用中面临的挑战和机遇进行了讨论。1 水凝胶在肿瘤治疗中的应用 肿瘤可分为非实体瘤和实体瘤。