促性腺激素释放激素拮抗剂预...在辅助生殖技术中的应用进展_赵晶.pdf

广西医科大学学报JOURNAL OF GUANGXI MEDICAL UNIVERSITY2023 Jan；40（1）促性腺激素释放激素拮抗剂预处理在辅助生殖技术中的应用进展*赵晶1，刘俐伶2（1.右江民族医学院研究生学院，百色533000；2.广西壮族自治区人民医院生殖医学与遗传中心，南宁530021）摘要卵巢控制性超促排卵（COS）是体外受精/卵细胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）治疗中至关重要的环节,促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）方案因超促排卵时间短、促性腺激素（Gn）用量少、保留垂体反应性以及显著降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生率等优势成为当今主流COS方案之一，如何优化该方案的应用成为当今研究热点。使用GnRH-ant预处理正成为一种有前景的拮抗剂方案COS启动前的预处理方法，本文就GnRH-ant预处理在IVF/ICSI拮抗剂方案中的应用做一综述。关键词促性腺激素释放激素拮抗剂；预处理；辅助生殖技术；卵巢反应中图分类号：R715.2文献标志码：A文章编号：1005-930X（2023）01-0154-07DOI：10.16190/ki.45-1211/r.2023.01.024Advances in the application of gonadotropin-releasing hormone antagonist pretreatment inassisted reproductive technologyZhao Jing1,Liu Liling2.(1.Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities,Baise 533000,Chi-na;2.Reproductive Medicine and Genetics Center,Peoples Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning 530021,China)AbstractControlled ovarian stimulation(COS)is a crucial part of the treatment of in vitro fertilization/intracy-toplasmic sperm injection(IVF/ICSI).The gonadotropin-releasing hormone antagonist(GnRH-ant)scheme hasbecome one of the mainstream COS schemes nowadays due to its advantages such as short superovulation time,low gonadotropin(Gn)dosages,retention of pituitary reactivity,and significant reduction of ovarian hyperstimu-lation syndrome(OHSS)incidence.Pretreatment using GnRH-ant is becoming a promising pretreatment methodfor COS pre-initiation of GnRH-ant regimens,and this article reviews the application of GnRH-ant pretreatmentin IVF/ICSI GnRH-ant regimens.Keywordsgonadotropin-releasing hormone antagonists;pretreatment;assisted reproductive technologies;ovar-ian responses*基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.82260856）；广西自然科学基金青年基金（No.2018GXNSFBA138047）；广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题（No.Z-A20220148）通信作者，E-mail：收稿日期：2022-09-11近年来促性腺激素释放激素（gonadotropin-re-leasing hormone,GnRH）类似物和外源性促性腺激素（gonadotropin，Gn）在辅助生殖技术中的广泛应用,使得试管婴儿的成功率不断提高1。与传统促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin-releasinghormone agonist，GnRH-a）方案相比，促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin-releasing hormone an-tagonists，GnRH-ant）方案可以获得相似的妊娠结局2，并且很大程度上可以降低中、重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生风险3，提高安全性。然而，GnRH-ant方案存在以下不足之处：不能灵活安 154综述排周期启动时间；因为超促排卵（COS）前缺乏垂体降调的过程可能导致Gn启动后卵泡发育不同步，对子宫内膜容受性可能有不利影响从而影响辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）结局4-5；因此，优化GnRH-ant方案的不同节点是目前生殖领域积极探索的问题。其中 GnRH-ant 方案COS前的激素预处理是在Gn刺激前抑制或减少内源性黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和（或）卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）的分泌，被临床医生用于不同的治疗目的，如使卵泡发育同步化，预防早期大卵泡或自发LH峰的发生，减少卵巢囊肿的形成，同时被用来安排体外受精（invitro fertilization，IVF）周期启动时间，避免在周末或者节假日工作，使临床医生、实验室人员以及患者受益。有研究认为，COS前应用激素预处理可以改善卵子质量、内分泌环境和提高子宫内膜容受性,改善GnRH-ant方案的ART效果。目前使用的激素预处理药物有雌二醇（estradiol，E2）、孕激素（proges-terone，P）、复方口服避孕药（combined oral contra-ceptive pills，OCP）及GnRH-ant，E2和P预处理的研究结果未发现明确提高COS的有效性和安全性的证据，OCP预处理可能对子宫内膜容受性产生不利影响，GnRH-ant预处理结果并不一致，同时在不同卵巢反应人群应用中出现了不同的结论。近年来，GnRH-ant预处理方案引起了学者们的关注，有可能成为一种有前景的卵巢刺激前的激素预处理方案。1GnRH-ant 在垂体抑制中的作用机制及特点GnRH是由视丘下部分泌的肽，其生理作用是调节垂体促性腺激素的合成和分泌，生成促性腺激素。GnRH-ant是一类GnRH分子类似物，它的结构是在天然十肽结构的GnRH的基础上，将第10位以及第6位的氨基酸以不同的酰胺或非天然氨基酸取代所得6,它通过竞争性结合GnRH受体，短时间内可逆地抑制Gn的释放，迅速抑制促性腺激素的合成，并且不产生“flare up”效应7。初代GnRH-ant在临床应用中发现其产生的组胺反应令许多患者难以忍受，第三代GnRH-ant的分子结构提高了水溶性药物的稳定性，极大降低了机体的过敏反应，并且受体亲和力增加，生物利用度提高，对女性性腺轴有较强抑制作用8-9。GnRH-ant应用于IVF/ICSI的GnRH-ant方案周期中的两个不同阶段，一个是在COS后的卵泡中晚期，GnRH-ant显著抑制内源性LH峰，避免卵泡未成熟时提前排卵，使卵泡发育更接近正常的生理状态。另一个是应用于Gn 启动前，GnRH-ant作为一种激素预处理延迟Gn启动的时间，可以在Gn启动前降低内源性FSH和（或）LH的分泌，达到类似GnRH-a垂体降调节作用，促进卵泡发育同步，可能有益于增加获卵数目。2GnRH-ant 预处理在 IVF/卵胞浆内单精子注射（Intracytoplasmic sp-erm injection,ICSI）周期安排中的作用IVF/ICSI周期的安排一直是各生殖中心关注的问题,GnRH-ant方案于月经周期的24 d开始启动，由于个体生理周期的差异,该方案很难做到均匀地分配工作量和避免节假日的治疗计划。周二或周三开始卵巢刺激的患者很有可能在周六或者周日进行取卵手术。因此，有学者基于GnRH-ant的药物作用原理，对周二或周三开始卵巢刺激的患者给予3 d的GnRH-ant预处理延迟Gn刺激的启动时间，结果发现延迟启动组显著减少甚至可以完全避免在周末取卵10-11。该方法弥补GnRH-ant方案依赖自发月经的完全随机性启动COS的缺点，可能具有与GnRH-a 方案选择卵巢刺激开始时间一样的灵活性，成为调整IVF/ICSI周期安排的有效工具,给患者及临床医生带来极大的便利。然而，GnRH-ant预处理会使周期治疗成本提高。同时，该研究发现延迟启动组与非延迟启动组相比产生更多卵丘-卵母细胞 复 合 体（cumulus-oocyte complexes,COC）以 及2PN卵母细胞数，但是临床妊娠率和活产率无显著差异。因此，对于GnRH-ant预处理是否会对卵子质量、内分泌环境和子宫内膜容受性有影响，越来越多的学者进行了进一步的研究。3GnRH-ant 预处理在不同卵巢反应人群中的作用3.1卵巢高反应人群高反应人群在COS过程中易出现OHSS，如何提高该类患者在行IVF/ICSI治疗中的安全性是我们着重关注的问题。多囊卵巢综合征（polycysticovary syndrome,PCOS）作为最常见的高反应人群,赵晶，等.促性腺激素释放激素拮抗剂预处理在辅助生殖技术中的应用进展 155广西医科大学学报2023 Jan；40（1）育龄期女性发病率为 5%20%12-13。PCOS的不孕患者在COS过程中通常具有卵泡发育不同步、卵巢高反应、OHSS 发生率高和卵母细胞质量差等特点14，在COS前给予合适的激素预处理有利于改善其紊乱的基础内分泌环境、提高卵子质量和提高子宫内膜容受性，可能有助于改善其助孕结局。OCP是临床上PCOS患者COS前最常用的激素预处理方法。研究显示，PCOS患者在GnRH-ant方案促排卵前给予OCP预处理2个月或连续口服OCP处理3个月均可降低OHSS发生率15。但是近年来的证据表明，OCP预处理对于PCOS患者受孕率具有潜在的负面影响，主要是在 GnRH-ant 方案周期中，OCP预处理后Gn用量增加，刺激时间延长，同时，新鲜胚胎移植后持续妊娠率或活产率（LBR）降低，可能与 OCP 对内膜容受性产生不利的影响有关16-18。近年来，临床上减少了OCP预处理的使用方案。最近，Eftekhar等19的一项前瞻性研究评估GnRH-ant方案治疗的PCOS患者在早卵泡期使用GnRH-ant预处理对妊娠结局的影响,预处理组从月经周期的第2天开始给予3 d GnRH-ant，对照组则接受常规GnRH-ant方案治疗。结果显示，GnRH-ant预处理组OHSS发生率明显减少，同时产生更多的 COC 以及 2PN 卵母细胞数量,临床妊娠率也较高。其中可能的原因是在早卵泡期短暂的垂体下调，抑制高内源性FSH水平导致的窦卵泡发育不同步。此外，抑制早卵泡期过高的LH水平对胚胎植入更有利，早卵泡期高水平的LH水平与子宫内膜容受性受损，妊娠率降低相关10。还有一项研究在黄体期应用小剂量GnRH-ant预处理后发现患者血清血管内皮生长因子水平显著下降，避免了血管通透性增加，从而较少发生OHSS，还可以迅速缓解早发型重度OHSS的临床症状20。最新国内学者研究报道，对于PCOS患者采用GnRH-ant预处理可能取得与 OCP 预处理类似的疗效21，主要的原理在于GnRH-ant可以迅速短暂降低PCOS患者的基