大脑铁沉积型神经退行性病变1型1例及文献回顾_林志宏.pdf

第 36 卷第 6 期2022 年12 月长治医学院学报JOUNALOFCHANGZHIMEDICAICOLLEGEVol36No6Dec2022作者单位:1 长治医学院第一临床学院(046000);2 山西医科大学公共卫生学院卫生管理学教研室作者简介:林志宏，男，在读硕士，住院医师，研究方向:腰椎间盘突出症患者疾病管理自我效能;通信作者:郑建中，男，博士，主任，教授，研究方向:慢性病管理，E-mail:zjzhong4183 123com。大脑铁沉积型神经退行性病变 1 型 1 例及文献回顾林志宏1杨建1郑建中2关键词大脑铁沉积型神经退行性病变;泛酸激酶相关的神经变性疾病;泛酸激酶 2 基因中图分类号745.1文献标识码A文章编号10060588(2022)0645304大脑铁沉积型神经退行性病变(Neurodegener-ation with brain iron accumulation，NBIA)是由致病基因引起的，具有临床及遗传异质性的疾病。其中，大脑铁沉积型神经退行性病变 1 型(Neurode-generation with brain iron accumulation 1，NBIA1，OMIM 234200)，即泛酸激酶相关的神经变性疾病(Pantothenate kinaseassociated neurodegeneration，PKAN)，是一种最常见的 NBIA 类型1，部分研究表明 PKAN 的发病率约为 2/100 万人2。PKAN是位于 20p13p12.3 的泛酸激酶 2 基因(Panto-thenate kinase 2，PANK2)突变所致的，发病机制尚不清楚，其遗传方式为常染色体隐性遗传，主要表现为椎体外系功能障碍、肌张力障碍、认知障碍及视网膜病变3。PKAN 患者的主要病理改变为苍白球局灶性铁沉积，在 T2W1 上表现为苍白球区中央高信号被周围低信号环绕，又被特征性地称为“虎眼征”。PKAN 尚未有技术成熟且疗效明显的治疗手段，临床实践主要以对症治疗减轻神经症状为主，同时延缓疾病进展并预防并发症，因此PKAN 的早期识别与诊断尤为重要。本研究通过回顾分析1 例 PKAN 患儿病例，探讨其诊治过程及本病相关研究进展。1病例资料患儿，女性，4 岁，曾于 1 岁 6 个月时因发育迟缓就诊于外院，其主要表现为运动发育迟缓，只能走平路，不能上台阶，期间接受规律康复治疗。伴语言发育迟缓，至今仍只能说出简单叠词，如“爸爸、妈妈”等。本次主因不能独立行走入院，出现阵发性全身抽搐，表现为舞蹈样动作，每次持续时间约 20 min，伴意识不清。患儿为 G2P2，足月顺产，出生时体质量为3.7 kg，否认产时窒息史，父母表型正常，非近亲结婚，否认家族遗传病史。入院后体格检查:体温 37.9，脉搏 120 次 min1，呼吸 29 次min1，血压 91/53 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高 110 cm，体质量 15 kg。精神烦躁，反应迟钝，心脏、肺部及腹部查体无异常，四肢肌张力增高，四肢肌力 5 级，左侧巴氏征阳性。辅助检查:患儿于 2 岁 11 个月时行尿有机酸检查示2羟基丁酸、3羟基丙酸及 3羟基丁酸增高，血氨基酸和酰基肉碱谱未见异常。本次入院后检验血常规:白细胞 11.6109L1，血小板 410109L1;肝功能检查:谷丙转氨酶 76 UL1，谷草转氨酶283 U L1，血清乳酸脱氢酶 862 U L1，血清肌酸激酶 14 180 U L1;心肌 3 项:肌钙蛋白 692 ng L1，肌红蛋白 2 222.9 gL1，肌酸激酶MB 同工酶265.3 g L1;降钙素原 0.35 ng mL1;尿粪常规、电解质、血脂、凝血 5 项、纤溶检查、眼底检查未见明显异常。头颅 MI:双侧苍白球可见对称性长T1 长 T2 信号，边缘可见短 T2 信号，Flair 高信号，提示代谢性脑病(见图 1)。患儿及父母外周血全外显子组测序结果发现 PANK2 基因突变(见图 2)，患儿发现 5 号外显子 c1502 TA(pIle501Asn)变异，gnomAD 数据库中未收录该变异在人群中的频率(PM2_P)，据文献报道多例 NBIA1 型患者在该变异反式位置上检测到致病变异(PM3_S)，多种生物信息方法预测该变异对基因或基因产物造成有害影响(PP3)，根据 ACMG 指南，该变异判读为疑似致病变异(PM2_P+PM3_S+PP3);第 3 号外显子 c1213 TG(pTyr405Asp)变异，gnomAD 数据库354长治医学院学报2022 年第 36 卷中未收录该变异在人群中的频率(PM2_P)，本例患儿在该变异反式位置上检测到疑似致病变异(PM3)，生物信息方法预测该变异对基因或其产物造成有害影响(PP3)，结合 ACMG 指南，该变异判读为临床意义未明变异(PM2_P+PM3+PP3)。其父亲为杂合子，带有 c1502 TA(pIle501Asn)错义突变;母亲为杂合子，带有 c1213 TG(pTyr405Asp)错义突变，患儿突变基因遗传父母。结合患者临床表型、影像学特征及 ACMG 指南建议，考虑诊断为 NBIA1型。图 1患儿颅脑 MI 表现图 2患儿遗传系谱图(2 为先证者)2治疗入院后患儿间断出现烦躁、肌张力障碍、舞蹈样动作，予以水合氯醛灌肠后可缓解，期间辅以营养心肌、补液等治疗。第 6 天复查心肌 3 项、谷草转氨酶、血清乳酸脱氢酶、血清肌酸激酶、降钙素原较前明显下降。第 7 天加用氯硝西泮片 1 mg d1、多巴丝肼片 187.5 mg d1，效果不佳。第 9 天加用氟哌啶醇 1.2 mgd1、苯海索片1.2 mg d1、增加氯硝西泮片剂量至 2 mgd1。期间患儿夜间烦躁明显，予以持续静点丙戊酸钠治疗后症状明显缓解。平均每日发作 12 次，发作时舞蹈样动作幅度减小、持续时间缩短且无意识丧失。建议行手术相关治疗，患儿家属拒绝，暂且考虑药物治疗。3讨论NBIA 是一组由已知基因突变及未知原因引起患者脑部铁代谢异常，进而导致铁的异常沉积及相关神经症状的疾病4。目前大约发现有 15种基因与 NIBA 有关5，其中 PANK2、PLA2G6、C19orf12、WD45 是较常见的突变基因，分别引起PKAN、磷脂酶 A2 相关的神经变性病(Phospho-lipase A2 associated neurodegeneration，PLAN)、线粒体膜蛋白相关神经变性病(Mitochondrial mem-brane protein-associated neurodegeneration，MPAN)及 螺旋蛋白相关神经变性病(Beta-propellerprotein-associated neurodegeneration，BPAN)4 种主要的 NBIA 类型。根据统计，PKAN 是最常见的一种 NBIA 类型，在目前报道的案例中大致占到50%6。目前的研究表明，PANK2 是 PKAN 的唯一致病基因。PANK2 是编码泛酸激酶 2 的基因，其发生突变使线粒体内泛酸激酶 2 减少，从而导致维生素 B5 到辅酶 A(Coenzyme A，CoA)的转化过程障碍，进而影响相关中间体及脂肪酸代谢7。PKAN 根据患者发病年龄分为经典型 PKAN和非经典型 PKAN。经典型 PKAN 是指 10 岁之前发病的 PKAN 患儿，具有临床症状典型、病情发展较快及易反复的特点。该病平均发病年龄为 3 岁，常表现为下肢肌张力障碍引起的步态异常;也可出现皮质脊髓束征象，主要表现为痉挛、反射活跃和足底伸肌反应8。部分患儿可出现色素性视网膜病变导致视力下降甚至丧失，但一般迟于运动障碍出现6，910，该患儿眼底检查未见明显异常，主要以运动障碍表现为主。有文献报道一位 24 岁典型 PKAN 患者，以静止性和姿势性震颤、构音障454第 6 期林志宏等 大脑铁沉积型神经退行性病变 1 型 1 例及文献回顾碍、肌张力及肌力异常为主要症状，与本例患儿类似5。本例患儿出现不可自控的舞蹈样动作，运用多种药物控制效果欠佳，考虑为较难缓解的肌痉挛，但与典型的顽固性痉挛所表现的角弓反张不同。患儿入院后心肌 3 项与肌酸激酶明显升高，提示严重的肌痉挛表现常伴有心肌、运动系统的损伤，药物治疗效果较差，可考虑行手术治疗控制症状避免进一步身体损伤。大多数典型 PKAN 患儿类似，本例患儿既往有发育迟缓及运动障碍的病史6。NBIA 主要的铁沉积部位为大脑基底神经节，部分类型也可导致大脑皮质或小脑的病变3，11。其中，PKAN 患者脑组织病理检查常可发现大脑苍白球内局限且对称的铁异常沉积。大脑 MI 常表现为苍白球内局限性高信号中心及周围区域的低信号表现，又被特征性地称为“虎眼”征。部分研究认为其中心高信号是由局部组织水肿及神经胶质增生导致12，且“虎眼”表现与 PANK2 基因突变关系密切13。研究发现，大脑内存在有其他PANK2 高表达区域，但它们在 MI 上却没有异常表现，这也成为 PKAN 患者特征性“虎眼”表现无法解释的疑问1。PKAN 患者影像常表现为双侧对称性的铁沉积，但部分患者存在左右肢体症状不同步的表现，提示 PKAN 的致病机制可能不只是异常铁沉积14。影像学检查对 PKAN 有一定的提示作用，但一氧化碳中毒、多系统萎缩、MPAN 等疾病也可有同样的影像表现，故基因检测技术成为PKAN 诊断的关键。随着基因技术的发展，全外显子组测序逐渐广泛地应用于临床实践中。PKAN 相关的突变基因PANK2 位于染色体20p12.3p1315。目前研究共发现有 180 多种 PANK2 基因的突变，其中以 1231 GA 和 1253 CT 突变最为常见，大约占到所报道 PKAN 患者的 1/316。本例患儿检测到ca1502 T A(p Ile501Asn)和 ca 1213 T G(pTyr405Asp)变异分别遗传自父亲和母亲。这 2 种突变在其他案例中也有报道，并且对基因或基因产物有一定影响，其中 ca1502 TA 具有较强的致病性5。目前 NBIA 类疾病的治疗仍以对症为主，包括药物、手术等治疗手段。药物方面一般针对患者肌张力异常可选用苯二氮卓类药物、加巴喷丁、普瑞巴林及其他抗痉挛药物17。对于较难缓解的痉挛和肌张力障碍，可予以经口或鞘内巴氯芬治疗18。部分研究表示肌肉注射肉毒杆菌毒素更普遍地用于严重的肌张力障碍的治疗，近期有研究报道将其用于 PKAN 的姑息治疗中19。近期，铁螯合剂的应用受到许多学者的关注，如口服药物去铁酮，其能有效地穿过血脑屏障。目前已有部分临床试验运用到去铁酮，发现其对 PKAN 具有潜在的医疗效果，研究可观察到患者的颅脑 MI铁沉 积 减 少 并 且 患 者 运 动 障 碍 进 展 有 所 减缓2021。手术治疗作为一种姑息性治疗手段对缓解 NBIA 患者相关症状有明显的效果，主要包括深部脑刺激(Deep brain stimulation，DBS)、丘脑切开术及苍白球切开术。DBS 通过放置于大脑深部的电极刺激目标组织而起到缓解症状的效果，目前DBS 被用于肌张力障碍危象的急救中并且效果显著22。丘脑或苍白球切开术在缓解顽固肌张力异常上具有一定效果，但治疗带来的不可逆损伤，使其依然被作为一种姑息选项23。针对 PKAN 的发病机制，许多学者提出了不同的靶向小分子治疗方式。泛酸盐是第一个针对PKAN 的小分子治疗方式，通过增加底物浓度来提高 PANK2 基因的残存功能18。磷甲泛酸酯具有血脑屏障的穿透性，吸收后可被代谢为 4磷酸泛酸(4 phosphopantetheine，4 PPT)进而用于细胞合成 CoA24。其余还包括泛酸乙胺、4 PPT 及PZ2891 等分子药物在 PKAN 动物模型上取得一定效果，目前已有相关药物的人体临床研究正在进行25。PKAN 作为一种遗传代谢性疾病，其诊断与治疗的时间是患者预后的重要影响因素。临床症状、头部 MI 及基因测序为