冠心病与高尿酸血症的联系.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 9 冠心病与高尿酸血症的联系 宋振华1 邓 悦2（通讯作者）1.长春中医药大学中医学院，吉林 长春 130117 2.长春中医药大学附属医院心病科，吉林 长春 130021 摘要：摘要：冠心病（CAD）是全球死亡的主要原因之一。除了传统的危险因素，最近发现高尿酸血症也是 CAD 的一个独立危险因素。若干临床研究显示，高尿酸血症与 CAD 密切相关，并且与传统的 CAD 危险因素相关。尿酸或尿酸生成途径中的酶与炎症、氧化应激、多种信号通路的调节以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）有关，这些机制促使冠状动脉粥样硬化的形成。关键词：关键词：冠心病；高尿酸血症；危险因素 中图分类号：中图分类号：R541.4 1 高尿酸血症的的形成 尿酸是通过多种尿酸酶分解体内核苷酸和消耗三磷酸腺苷产生的。在体内合成的尿酸中，约 30%通过肠道排泄，其余 70%通过肾脏排泄。尿酸是外源性嘌呤池和内源性嘌呤代谢的最终产物。当体内尿酸的产生增加或肾肠对尿酸的排泄减少时，血中尿酸浓度超过420mol/L，就会发生高尿酸血症。1 2 高尿酸血症与 CAD 的关系 高尿酸血症是冠状动脉疾病的致病因素。从前瞻性研究中得出的结论显示，评估冠状动脉狭窄程度的gensini 评分随着尿酸水平的增加而显著升高。2这暗示着冠状动脉狭窄的严重程度与尿酸浓度之间存在一种浓度依赖性的关系。这一观点在不同的研究中得到了支持。例如，Ekici 等人在研究中报告，在对 705 名接受正常冠状动脉造影并在手术前检测血清尿酸水平的患者进行队列研究时发现，SYNTAX 评分与尿酸浓度的增加呈正相关，表明尿酸浓度与冠状动脉狭窄的严重程度相关。3这些研究数据显示，高尿酸血症与冠状动脉斑块形成、冠状动脉狭窄数量以及冠状动脉狭窄病变程度的增加密切相关。因此，高尿酸血症被认为是冠状动脉疾病发生和进展的危险因素之一。此外，还要考虑到其他冠状动脉疾病的危险因素，比如高血压、糖尿病、血脂异常和肥胖。这些因素往往相互影响，共同增加了患冠状动脉疾病的风险。高尿酸血症与 CAD 预后不良密切相关。大量研究结果显示，高尿酸血症与冠状动脉疾病（CAD）患者心血管不良事件的发生存在关联。临床上，CAD 可分为两大类，包括 ACS 和稳定型 CAD。ACS 又分为 STI 段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛。一项来自波兰的研究对非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者尿酸水平与长期预后之间的关系进行了评估。研究作者进行了一项回顾性分析，纳入了 549 位住院的 NSTEMI 患者，并探究了尿酸与该类型心肌梗死之间的相关性。研究结果显示，尿酸是非ST 段抬高型心肌梗死的独立危险因素。4 该研究还对患者进行为期 6 年的随访，并比较了高尿酸血症患者与尿酸正常患者的死亡率。结果显示，高尿酸血症患者的远期死亡率几乎是尿酸正常患者的两倍。因此，可以得出结论，高尿酸血症与非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的预后相关。4 高尿酸血症与传统的 CAD 危险因素相关。高尿酸血症与传统 CAD 危险因素息息相关关，包括高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖等。根据前瞻性研究，已经发现尿酸浓度升高与高血压风险的增加之间存在着一定的关联。5 根据一项临床横断面研究的结果显示，2 型糖尿病患者的血清尿酸多少与胰岛素抵抗存在正相关关系。6 高尿酸血症与多种健康问题存在密切关联，不仅包括高血压和糖尿病，还涉及内脏肥胖、代谢综合征和尿酸肾病等方面。7 3 氧化应激 氧化应激是指细胞内外环境中产生了过多的氧化物质（例如活性氧化物（ROS）而导致的一种不平衡状态。动脉粥样硬化的主要机制之一是过量的 ROS 诱导中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 10 的氧化应激。ROS 可以通过氧化脂质、氧化蛋白质和氧化 DNA 等反应，导致动脉血管内皮细胞和平滑肌细胞受损。8 低密度脂蛋白（LDL）在过量的 ROS 作用下，形成氧化型 LDL（OX-LDL）并与血管内皮细胞接触时，引发炎症反应，导致内皮细胞功能紊乱。内皮下巨噬细胞通过特殊受体（如 CD36 等）摄取氧化型 LDL，从而形成泡沫细胞。泡沫细胞的形成是动脉粥样斑块形成过程中的关键步骤。其释放趋化因子和炎症因子，从而吸引更多炎症细胞迁入。聚集的炎症细胞可以刺激纤维细胞的增殖和胶原沉积，最终形成纤维帽加强斑块的形成。9 高浓度尿酸参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的激活，产生了大量的 ROS，ROS 又通过激活 ERK/AP1 信号通路促进了平滑肌细胞的增殖和生长，导致血管壁的肌细胞增厚和血管收缩，ROS 还刺激内皮素-1 的表达进而加剧炎症反应和内皮功能的受损，最终引起血管硬化。10,11 4 炎症反应 动脉粥样硬化本身是一种炎性反应疾病。尿酸本身以及尿酸诱导的 ROS 可以激活多个相关的信号传导调控通路，比如激活 EPK/p38 MAPK 级联反应促进了细胞粘附分子 E-选择素、血管细胞粘附蛋白-1（VCAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达。这些炎症因子的产生引发了炎症反应，进而导致血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖和肥大和心肌细胞内 ROS 的产生，进一步使心肌细胞损伤。12,13 尿酸的存在可抑制蛋白激酶（AMPK）的活性。AMPK 在调节能量代谢和炎症过程中起到重要作用。当 AMPK 活性降低时，巨噬细胞往往会产生更多的炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-（TNF-），白细胞介素-1（IL-1）等，并激活 NLRP3炎症小体的形成。NLRP3 炎症小体是一种炎症调节复合物，它的活化会引发炎症反应，并产生更多的炎性细胞因子。上述在动脉粥样硬化的过程中起到促进作用。14 高浓度尿酸对细胞的影响可能涉及多个信号通路，且不同细胞类型可能存在差异。虽然一些研究暗示高尿酸血症抑制磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/AKT信号通路，但其对小鼠心肌细胞活力的影响机制可能涉及其他调节途径。12 5 激活 RAAS 既往研究证明肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失衡是导致各种疾病的原因，比如动脉粥样硬化、高血压和糖尿病等。15 血管紧张素 II（AngII）是 RAAS 系统的关键效应物，主要作用于其受体，引起血管收缩，调节酸碱稳态，调节免疫和炎症途径（内皮细胞、肾小管上皮细胞、平滑肌细胞），并刺激巨噬细胞释放趋化因子。16 尿酸可以激活 RAAS，上调血管紧张素原（AGT），血管紧张素转换酶（ACE）和 AngII 受体表达水平，刺激黄嘌呤氧化酶（XO），NADPH 氧化酶和平滑肌细胞增殖，并激活氧化应激和炎症级联反应。17 一项体外研究表明，尿酸或 AngII 均可增加 TLR4（TLR4）表达，并有助于MCP-1和NADPH氧化酶4（NOX4）的产生。本研究在尿酸、AngII 和尿酸+AngII 组中加入 TLR4 抑制剂导致尿酸组和 AngII 组产生的 MCP-1 和NOX4 的 mRNA 和蛋白质水平降低，而在尿酸+AngII 组中未观察到明显的抑制作用。18尿酸除了激活 RAAS 参与氧化应激和炎症反应外，与 AngII 结合后还可引起更复杂的炎症和氧化反应。6 内皮功能 NO 在人体内起着抗动脉粥样硬化的重要作用。它通过调节血管张力、抑制血小板聚集和改善内皮功能等机制，维护血管的正常功能，减少动脉粥样硬化的发展风险。19 尿酸具有降低 NOS（一氧化氮合酶）活性的作用，从而减少或消耗一氧化氮（NO）的生成。然而，这样的作用会导致过量的 ROS 产生，并加重内皮功能障碍。20 内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化发展的起始因素之一。高浓度的尿酸可以通过激活多种炎症因子和促炎细胞因子，如 IL-1、IL-6 和 TNF-，以及一些趋化因子和粘附分子，导致内皮功能障碍的发生。21 有一项体外研究支持了尿酸在诱导内皮功能障碍中的作用。该研究发现，高浓度尿酸可以抑制人脐静脉内皮细胞中一氧化氮合酶（NOS）的表达，并减少 NO 的产生。高浓度尿酸通过增加高迁移率基团蛋白 B1（HMGB1）、核因子 NF-B、晚期糖基化终产物（RAGE）受体、炎性细胞因子和粘附分子的表达，并通过 HMGB1与 RAGE 和炎性细胞因子的相互作用，引发氧化应激和炎症反应，从而导致内皮功能障碍的发生。22 高浓度尿酸的刺激会使大鼠肾小管巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的表达水平升高，过度的 MIF 会引发血管内皮细胞的炎症反应，促进白细胞的粘附和渗透，导致血管炎症反应的发生，以及会干扰血管平滑肌细胞的去分中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 11 化过程，导致其失去正常的功能，进而引发血管损伤和功能障碍。23 7 尿酸代谢 在体内的在酸碱失衡的情况下，会形成主要是由尿酸单钠（MSU）组成的尿酸盐晶体沉淀。尿酸盐晶体沉积在血管壁上会引发炎症反应，并导致内皮细胞的受损并激活血小板，引发血小板的聚集和血栓的形成，加重斑块的形成。24MSU 晶体的刺激可导致巨噬细胞的活化，使得 NLRP3 炎症小体被激活，从而引发 IL-1和 IL-18 的生成和释放。同时，IL-1 和 IL-18 的作用可介导炎症、凋亡和坏死，并引发炎症级联反应。25 综上，高浓度尿酸的沉淀会导致尿酸盐晶体的形成。这些尿酸盐晶体可以直接损伤血管壁，同时还可以影响多种信号通路，引发氧化应激反应，并产生多种炎症因子。此外，尿酸盐晶体的存在还可能影响 NO 的产生，并激活 RAAS。所有这些过程最终可能加剧冠状动脉粥样硬化的形成和进展，并增加发生严重心血管事件的风险。8 结论 总而言之，目前的研究结果表明，高尿酸血症是冠状动脉疾病的一个独立危险因素。高浓度尿酸可能通过多种机制参与 CAD 的发生和发展。CAD 是一种由多种因素共同作用引起的疾病，存在多个危险因素的叠加效应，研究人员很难获得仅包含高尿酸血症的大样本数据，大部分研究是在控制其他危险因素的前提下进行，以尽可能减少混淆因素的影响。动物研究可以为特定因素与 CAD 之间的关系提供更清晰的证据。在尿酸浓度（大于 420mol/L）可能直接或间接通过氧化应激、炎症反应、激活多种信号通路和激活 RAAS 的方式影响冠状动脉粥样硬化的形成。所以通过药物治疗、改变饮食习惯和生活方式等，早期干预纠正尿酸水平异常，有助于减少患者体内尿酸盐晶体的沉积，从而减缓或阻止 CAD 的形成和发展。因此，对 CAD 患者进行高尿酸血症的预防和治疗教育十分重要，深入了解尿酸与CAD之间的病理生理联系对于制定有效的治疗策略，探索新型靶向药物管控尿酸的生成和排泄途径具有重大意义。参考文献 1Maiuolo J.,et al.Regulation of uric acid metabolism and excretionJ.Int.J.Cardiol,2016,213:814.2Zhang S.,et al.Impact of serum uric acid levels on the clinical prognosis and severity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome and hypertension after percutaneous coronary intervention:a prospective cohort studyJ.BMJ Open,2022,12(1)3Ekici B.,et al.The relationship between serum uric acid levels and angiographic severity of coronary heart diseaseJ.Kardiol.Pol,2015,73(7):533538.4Ku ma .,et 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