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内科主治医师考试辅导　　　　　 相关专业知识/专业知识　 白血病 白血病 　　白血病是一类造血干细胞的克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增殖聚集，并可浸润全身器官和组织，而正常造血受抑制。根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性白血病和慢性白血病。 　　急性白血病 　　FAB分型 　　ALL分为三个亚型 　　（1）L1型：以小细胞为主，大小一致。 　　（2）L2型：以大细胞为主，大小不一。 　　（3）L3型：以大细胞为主，大小均一，胞浆内有许多空泡。 　　ANLL分为八个亚型 　　（1）M0（急性髓细胞白血病微分化型） 　　（2）M1（急性粒细胞白血病未分化型） 　　（3）M2（急性粒细胞白血病部分分化型） 　　（4）M3（急性早幼粒细胞白血病）：骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，≥30%。 　　（5）M4（急性粒-单核细胞白血病）：骨髓原始细胞在非红系细胞中＞30%，各阶段粒细胞占30%～80%，单核细胞＞20%。 　　（6）M5（急性单核细胞白血病）：骨髓中各阶段单核细胞在非红系细胞中≥80%，原单核细胞≥80%为M5a，＜80%为M5b。 　　（7）M6（急性红白血病）：骨髓中非红系细胞中原始细胞≥30%，幼红细胞≥50%。 　　（8）M7（急性巨核细胞白血病）：骨髓中原始巨核细≥30%。 　　MICM分型 　　细胞形态学（M）、免疫学（I）、细胞遗传学（C）、分子遗传学（M）相结合的分型。 　　1.M，即FAB分型 　　2.I，根据白血病细胞表面免疫学标志进行的分型 　　3.C，白血病常伴有染色体改变 　　4.M，染色体改变引起基因特异变化 类型 染色体改变 基因改变 M2 t（8；21）（q22；q22） AML1/ETO M3 t（15；17）（q22；q21） PML/RARa M4EO Inv/del（16）（q22） CBFβ/MYH11 M5 T/del（11）（q23） MLL/ENL L3（B-ALL） t（8；14）（q24；q32） MYC与IgH并列 ALL（5%～20%） t（9；22）（q34；q11） Bcr/abl，m-bcr/abl 　　临床表现 　　起病急缓不一，急者常以高热、感染、出血为主要表现，缓慢者以贫血、皮肤紫癜、拔牙后出血起病。 　　1.贫血：常为首发表现，进行性加重。 　　2.发热：白血病本身虽然可以发热，但是较高发热往往提示有继发感染。 　　3.出血：M3易并发DIC而出现全身广泛性出血。颅内出血是常见死亡原因。 　　4.器官和组织浸润： 　　最具特征性的体征——胸骨中下段压痛 　　淋巴结和肝脾大、睾丸浸润多见于ALL 　　中枢神经系统白血病（CNS-L）多见于ALL 　　粒细胞肉瘤（绿色瘤）常见于粒细胞白血病 　　齿龈和皮肤浸润以M4和M5多见 　　 　　实验室检查 　　血象：白细胞可升高、正常或降低。超过100×109/L，称为高白细胞性白血病；有的白细胞计数正常或减少，低者可低于1.0×109/L，称为白细胞不增多性白血病。外周血分类幼稚细胞增多。常伴有不同程度的正常细胞性贫血和血小板减少。 　　骨髓象： 　　骨髓增生活跃或极度活跃，原始细胞占非红系细胞≥30%，可出现裂孔现象。少数患者呈低增生性白血病。白血病性原始细胞常有形态异常，Auer小体见于ANLL。 　　 　　细胞化学染色在分型中的意义 　　（1）过氧化物酶（POX）：AML（+～+++），ALL（-），急性单核细胞白血病（-～+）。 　　（2）糖原（PAS）反应：AML（-）或（+）；ALL（+）；急性单核细胞白血病（M5）（-）或（+）。 　　（3）非特异性酯酶（NSE）：AML（-）或（+），不被NaF抑制。M5（+），被NaF抑制。 　　治疗 　　1.一般治疗：防治感染、纠正贫血、控制出血。 　　2.化疗原则：早期、联合、足量、分阶段（诱导缓解、巩固强化、维持治疗）。 　　完全缓解（CR）指白血病症状、体征消失，血象和骨髓象基本正常。其标准是：①骨髓象：原始细胞≤5%，红系、巨核系正常；②血象：Hb≥100g/L（男性），或≥90g/L（女性和儿童），WBC正常，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，Plt≥100×109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞；③相关的症状及体征消失。 　　3.常用化疗方案 　　（1） ALL：VP（长春新碱、泼尼松），VDP（VP+柔红霉素）或VDLP（VDP+左旋门冬酰胺酶）。 　　（2） ANLL：标准诱导缓解方案为DA（柔红霉素+阿糖胞苷），此外还有HA（三尖杉酯碱+阿糖胞苷）。M3（APL）使用全反式维甲酸和（或）砷剂治疗。 　　4.中枢神经系统白血病：甲氨蝶呤鞘内注射。 　　5.异基因骨髓移植 　　骨髓抑制指征 　　异基因骨髓抑制适应症：第一次完全缓解期，有HLA相合供者的成人ALL，高危型儿童ALL，除M3之外的ANLL。病人年龄50岁以下，如无核实供髓者可选择自体骨髓移植或自体外周血干细胞移植。 　　药物副作用 　　长春新碱——末梢神经炎 　　左旋门冬酰胺酶——肝功能损害、胰腺炎 　　柔红霉素——心脏毒性 　　环磷酰胺——出血性膀胱炎 　　M3——早幼粒——DIC——POX（+）——全反式维甲酸 　　M5——单核——牙龈——NSE（+），被NaF抑制——DA/HA 　　ALL——淋巴结——Auer小体（-）、PAS（+）——VP 　　ALL——中枢——甲氨蝶 　　【例题】 　　女，36岁，发热、面色苍白伴牙龈出血一周入院。入院次日起出现皮肤多处片状瘀斑、血尿。血红蛋白80g/L，白细胞200×109/L。血小板50×109/L，血浆纤维蛋白原0.8g/L，3P试验阳性。骨髓检查：有核细胞增生极度活跃，细胞质颗粒粗大的早幼粒细胞占85%。 　　1.患者出血的首要原因是 　　A.DIC 　　B.血小板减少 　　C.血小板减少伴功能异常 　　D.凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏 　　E.异常早幼粒细胞浸润血管壁    『正确答案』A 　　2.首选的治疗方案应为 　　A.小剂量阿糖胞苷 　　B.柔红霉素加阿糖胞苷 　　C.DA方案+小剂量肝素 　　D.高三尖杉酯碱加阿糖胞苷 　　E.全反式维甲酸+肝素    『正确答案』E 　　【例题】女性，22岁，头昏乏力，鼻出血伴牙龈出血1周，Hb82 g/L，WBC45×109/L，血小板25×109/L，骨髓增生极度活跃，早幼粒细胞40%，POX强阳性，NAP阴性，非特异性酯酶呈阴性反应，不被NAF抑制，确诊急性非淋巴细胞白血病，其FAB分型是 　　A.M2 　　B.M1 C.M4 　　D.M3 E.M5    『正确答案』D 　　【例题】女性，28岁，发热咽痛鼻出血15天，胸骨压痛明显，右下肢皮肤可触及3㎝×3㎝大小肿块，质硬，血红蛋白60g/L，白细胞2×109/L，血小板20×109/L，骨髓增生极度活跃，原始细胞80%部分胞浆中可见Auer小体，POX染色弱阳性，非特异性酯酶染色阳性，能被NAF抑制。 　　该患者的诊断是 　　A.急性粒细胞白血病 　　B.急件早幼粒细胞白血病 　　C.急性单核细胞白血病 　　D.急性红白血病 　　E.急性淋巴细胞白血病    『正确答案』C 　　【例题】男性，28岁，发热，牙龈出血，皮肤瘀斑5天，胸骨压痛明显，肝脾肋下触及，血红蛋白70g/L，白细胞50×109/L，血小板20×109/L，骨髓：原始细胞0.90， POX（-），PAS阳性呈粗颗粒状，非特异性酯酶阴性，血清溶菌酶正常。 　　该患者的诊断为 　　A.急性粒细胞白细胞 　　B.急性早幼粒细胞白血病 　　C.急性单核细胞白血病 　　D.急性淋巴细胞白血病 　　E.急性红白血病    『正确答案』D 　　【例题】女性，32岁，贫血出血感染，全血细胞减少，外周血未见幼稚细胞，为鉴别白血病与再生障碍性贫血，应检查 　　A.肝脾淋巴结有否肿大 　　B.网织红细胞多少 　　C.骨髓增生程度及原始细胞多少 　　D.皮肤粘膜有无浸润 　　E.巨核细胞多少    『正确答案』C 　　慢性粒细胞白血病 　　典型病例的临床特点 　　1.各年龄都可发病，以中年最多，起病缓慢。 　　2.肝脾肿大，以脾大最突出，可呈巨脾。 　　3.白细胞显著增高，常＞20×109/L，WBC极度增高时（＞200×109/L）可发生“白细胞淤滞症”。分类粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中晚幼和杆状粒细胞居多。原始粒细胞＜10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。 　　4.骨髓增生明显至极度活跃，粒/红明显增高，以中性中晚幼和杆状粒细胞居多。原始粒细胞＜10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。 　　5.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性明显减低或呈阴性反应。 　　6.Ph染色体及bcr/abl融合基因阳性。 　　Ph染色体及分子生物学标记 　　90%以上病人白血病细胞中有Ph染色体，t（9；22）（q34；q11），9号染色体长臂上c-abl原癌基因易位到22号染色体长臂的断裂点集中区bcr，形成bcr/abl融合基因。其编码的蛋白为P210，在慢性粒细胞白血病发病中起重要作用。 　　临床分期 　　（1）慢性期：病情稳定，血或骨髓细胞中原始细胞＜10%。 　　（2）加速期：发热，体重下降，脾进行性肿大，逐渐出现贫血和出血。嗜碱性粒细胞增高＞20%，血或骨髓细胞中原始细胞＞10%而未达到急变期标准。 　　（3）急变期：临床表现同急性白血病。骨髓中原始细胞或原淋+幼淋＞20%，一般为30%～80%；外周血中原粒+早幼粒＞30%，骨髓中原粒+早幼粒＞50%；出现髓外原始细胞浸润。慢粒急变多数为急粒变。 　　诊断 　　根据脾大、血液学改变、Ph染色体及bcr/abl融合基因阳性可作出诊断。 　　与类白血病反应鉴别要点 　　1.常并发与严重感染、恶性肿瘤等疾病。 　　2.脾大不如慢粒显著。 　　3.WBC一般不超过50×109/L。嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多，中性粒细胞浆中可见中毒颗粒。RBC、Plt大多正常。 　　4.中性粒细胞碱性酸磷酶（NAP）反应增强。 　　5.Ph染色体阴性。 　　6.病因消除后，类白血病反应可消除。 　　治疗 　　（一）化学治疗 　　羟基脲：周期特异性抑制DNA合成，起效快，但维持时间短，为当前慢性期首选化疗药物。 　　α-干扰素（INF-α）：起效慢，部分病人Ph染色体阳性细胞减少。 　　（二）骨髓移植 　　异基因骨髓移植是目前根治慢粒最有效的方法。 　　慢粒——脾大——费城（Ph）染色体——羟基脲 　　 　　【例题】慢性粒细胞白血病与类白血病反应最主要的区别是 　　A.外周血白细胞计数高 　　B.外周血可见中幼粒、晚幼粒细胞 　　C.脾大 　　D.Ph染色体阳性 　　E.骨髓检查：粒细胞增生活跃    『正确答案』D 　　【例题】女性，30岁，慢粒病史1年，近1周高热脾大平脐，血红蛋白50g／L，白细胞20×109／L，分类原粒占40%，中晚幼粒占40%，血小板50×109／L，诊断慢粒白血病 　　A.急变期 　　B.合并感染 　　C.合并类白血病反应 　　D.合并骨髓纤维 　　E.慢性期    『正确答案』A 　　慢性淋巴细胞白血病 　　临床特点 　　1.西方多见，占慢性白血病的25%～30%，中国＜5%；老年男性多见，中位年龄55岁。 　　2.近似成熟的小淋巴细胞克隆性增生，95%为B细胞型。 　　3.起病缓慢，早期可出现乏力，后期出现贫血、出血、粒细胞减少，常出现严重感染。 　　4.淋巴结、肝、脾肿大。 　　5.合并免疫功能异常，伴发自身免疫性溶血性贫血（AIHA），特发性血小板减少性紫癜（ITP）。 　　实验室检查 　　（一）血象 　　外周血白细胞＞10×109/L，淋巴细胞＞50%，绝对值≥5×109/L，以小淋巴细胞为主。Coombs试验可（+）。 　　（二）骨髓象 　　淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。 　　（三）免疫分型 　　多为B淋巴细胞标志，CD5（+），CD19（+），CD20（+）。 　　临床分期 　　（一）Rai分期 　　0期　血和骨髓淋巴细胞增多 　　Ⅰ期　0期+淋巴结肿大 　　Ⅱ期　Ⅰ期+脾大、肝大或肝脾均大 　　Ⅲ期　Ⅱ期+贫血（Hb＜110g/L） 　　IV期 III期+血小板减少（＜100×109/L） 　　（二）Binet分期 　　A期:血和骨髓淋巴细胞增多，＜3个淋巴结区域肿大 　　B期:血和骨髓淋巴细胞增多，≥3个淋巴结区域肿大 　　C期:B期+贫血（男性Hb＜110g/L，女性Hb＜100g/L）或血小板减少（＜100×109/L） 　　治疗 　　（一）化疗 　　苯丁酸氮芥（瘤可宁），对C期患者可合用泼尼松、环磷酰胺。嘌呤类似物：氟达拉滨（Fludarabine）。 　　（二）放疗 　　（三）生物治疗 　　利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）、α-干扰素（INF-α）等。 　　　　　　 第7页