第五章-分子病与先天性代谢病-4h.ppt

第五章 分子病与先天性代谢病,中国医科大学基础医学院医学遗传学教研室,2,3,本章重点内容提示,1、概念：分子病、血红蛋白病2、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制3、异常血红蛋白病发病的分子基础4、地中海贫血的基因型及临床类型5、地中海贫血发病的分子基础6、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式 7、LDL受体基因突变的功能类型,4,第一节 分子病,分子病（Molecular Disease）：基因突变导致蛋白质分子质和量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。1949年，Pauling等在研究镰状细胞贫血时提出分子病的概念。血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：由于珠蛋白分子结构或合成量的异常所引起的疾病。血红蛋白病是人类研究分子病的最好模型。,5,本节内容阐述血红蛋白的结构与功能珠蛋白基因的结构及表达珠蛋白基因表达调控血红蛋白病,6,血红蛋白的分子结构,血红蛋白四聚体,血红蛋白单体,4,珠蛋白链,血红素,类链(、),类链(、),7,一级结构,类链（141个氨基酸）,类链（146个氨基酸）,8,二 级 结 构,螺旋,折叠片层,9,三级结构,四级结构,10,血红蛋白的发育演变,11,血 红 蛋 白 类 型,12,胚胎Hb：Hb Gower 22 Hb Gower 22 Hb Portland 22 胎儿Hb：Hb F 22 成人Hb：Hb A 22 95%Hb A2 22,血 红 蛋 白 类 型,13,正常成人血红蛋白,14,血红蛋白的遗传基础珠蛋白基因,珠蛋白基因簇 人类珠蛋白基因分为 珠蛋白基因簇,重点掌握基因定位、排列顺序,15,珠蛋白基因簇（16p13）,5-2-1-2-1-2-1-1-3,16,珠蛋白基因簇（11p15）,5-2-G-A-1-3,17,珠 蛋 白 基 因,5,3,Exon1 IVS-1 Exon2 IVS-2 Exon3,起源相同、结构相似、功能相关,18,珠蛋白基因表达,19,珠蛋白基因表达特点,发育阶段特异性 基因簇上的基因53 顺次表达、关闭 合成场所特异性 卵黄囊胎肝骨髓 表达数量协调性 类、类链的表达维持1:1的比例 总之，珠蛋白基因在表达时空的遗传控制上具有精确的协调性。,20,血 红 蛋 白 病(Hemoglobinopathy),由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病称为血红蛋白病。,血红蛋白病分为两大类：（1）异常血红蛋白病（2）地中海贫血,21,22,异 常 血 红 蛋 白 病,由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。,主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白M病（4）氧亲和力改变的血红蛋白病,23,镰 状 细 胞 病,遗传方式：AR,形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形 成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状 聚合物，使细胞镰变，引起血粘度增高，导致 血管梗阻性继发症状。,HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人,24,镰 状 细 胞 病,25,26,临床症状：血管梗阻性继发症状：一过性剧痛（肌肉、骨骼和腹痛）急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；慢性溶血性贫血,27,28,29,治疗：药物儿童 氨苄青霉素预防性治疗 成人重症 羟基尿（hydroxyurea）升高HbF输血和吸氧骨髓移植基因治疗,30,杂合子优势 疟疾,31,不 稳 定 血 红 蛋 白 病,遗传方式：AD（不完全显性）,临床表现：Hb不稳定容易自发变性，形成的珠蛋白小体（Heinz小体）粘附在细胞膜导致阳离子通透性增加，同时红细胞变形性降低，通过微循环时导致血管内、外溶血。,代表疾病：Hb Bristol 形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大,32,血 红 蛋 白 病 M 病（遗传性高铁血红蛋白病）,形成原因：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态。,临床表现：紫绀和继发性红细胞增多,遗传方式：AD,33,氧亲和力改变的血红蛋白病,形成原因：由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。,临床表现：红细胞增多症(氧的亲和力增高)或紫绀(氧的亲和力降低),34,异常血红蛋白病的分子基础 珠蛋白基因突变,主要类型：（1）单个碱基置换（2）移码突变（3）密码子的缺失和插入（4）融合基因,36,单 个 碱 基 置 换,错义突变,37,单 个 碱 基 置 换,无义突变,DNA 144 145 146 147 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAA,PROTEIN 144 145 146 147 Hb A 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸（终止）Hb McKees-Rock 赖氨酸（终止）,38,终止密码突变,单 个 碱 基 置 换,DNA 139 140 141 142 143Hb A AAA UAC CGU UAA GCUHb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU,PROTEIN 139 140 141 142 143Hb A 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸（终止）Hb Constant-Spring 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸 谷酰胺 丙氨酸-172,39,移 码 突 变,40,密码子的缺失或插入,41,融 合 基 因,不等交换 融合基因Hb LeporeHb anti-Lepore 不稳定 地贫,42,地 中 海 贫 血,由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成障碍，造成链和链合成失去平衡而导致的溶血性贫血称为地中海贫血。,主要类型（1）地中海贫血 由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。（2）地中海贫血 由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。,43,地 中 海 贫 血,44,地 中 海 贫 血,+地贫：一条16号染色体缺失1个基因,0地贫：一条16号染色体缺失2个基因,45,46,-地中海贫血的分子基础,从基因缺陷程度区分为：缺失型和非缺失型,基因缺失：分为+地贫和0地贫+地贫有：（1）左侧缺失：缺失包括2基因（2）右侧缺失：缺失包括2基因3端和1基因5端（3）东南亚缺失型：缺失包括 1、2、1和1,47,-地中海贫血的分子基础,右侧缺失,左侧缺失,东南亚缺失型,48,-地中海贫血的分子基础,非缺失型（点突变）：1 生成无功能或稳定性降低的mRNA 无义突变 移码突变 终止密码突变 起始密码突变 2 RNA加工突变 3 产生不稳定Hb,49,-地 中 海 贫 血,0地贫：完全不能合成链,+地贫：部分合成链,50,-地中海贫血临床分类,51,-地中海贫血临床分类,52,-地中海贫血的分子基础,地中海贫血已发现100多种突变类型，包括点突变和 基因缺失。,绝大多数地中海贫血是由于基因发生点突变所致，突 变涉及基因内及侧翼序列。,（1）编码区突变（2）非编码区突变（3）启动子区突变（4）RNA裂解信号突变（5）加帽位点单个碱基突变,53,导致地中海贫血的突变模式,54,