第二章 食品毒理学基础.ppt

第2章 食品毒理学基础,Food Toxicology Foundation,本章内容,定义和术语剂量与剂量-反应关系毒物性质与毒性效应毒性参数和安全限值,本章学习目的与要求,理解食品毒理学的基本概念和常用术语，如剂量、效应与反应、毒性参数和安全限值等掌握食品毒理学的基础知识。,一、定义和术语,1.毒物（toxicants/poison）定义：一般认为，一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。毒物可以是固体、液体和气体。,食品中常见的毒物分类,1.动植物中天然有毒物质，如河豚毒、蘑菇中的覃类物质等；2.化学性污染物（激素类药物、农药、抗生素等）；3.细菌毒素和真菌毒素如黄曲霉毒素、肉毒素、大肠杆菌毒素；4.食品加工过程形成的污染物，如苯并芘、亚硝酸胺类物质。,毒物,各种毒物是相对的，毒物与非毒物之间没有明显的界限，剂量决定毒物区分一种外源化学物是否有毒，必须考虑其接触的对象、剂量和途径。,（1）按其来源：分天然、合成和半合成；（2）按其用途和分布范围可分为：工业化学品、食品中的有毒物质、环境污染物、日用化学品、农用化学品、医用化学品、生物毒素、军事毒物；（3）按其毒性强弱分：剧毒、高毒、中毒、低毒、微毒。（LD50）,分类：,基本特征,1.对机体不同水平的有害性，但具备有害性特征的并不是毒物，如单纯性粉尘；2.经过毒理学研究之后确定的；3.必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用。具备以上3点才能称为毒物。,定义：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿（致畸）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力。可简述为外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。,2.毒性(toxicity),影响因素：剂量、接触途径、接触期限、速率和频率等。,剂量是影响化学毒物毒性的关键因素接触途径：经口、经皮、经呼吸道等 吸收系数入血量/接触量（1）接触期限：在毒理学研究中，通常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验 急性：1次24小时内多次高剂量染毒 亚慢性或慢性：1个月以上长期多次低剂量染毒,速率：不同外源化学物即使染毒剂量和染毒方式相同，但吸收速率不同，则中毒表现也不同。与其性质结构有关频率：接触间隔生物半衰期（t1/2），易引起中毒,选择毒性（selective toxicity）系指一种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其他组织器官不具有毒性作用。受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官。外源化学物在靶器官中的浓度并不一定是机体内的最高浓度部位。,化学毒物出现选择毒性的原因可能在于：,物种和细胞学差异：不同生物或组织器官对外源化学物或其毒性代谢产物的蓄积能力不同；（I易于在甲状腺中蓄积）（3）不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异；（叶酸、黄曲霉毒素B1、甲醇）不同生物或组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异.,3.毒性作用,定义：也叫毒性反应，外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。可简述为外源化学物对生物体的损伤作用。毒性作用可通过观察的方法判断。,毒性作用分类：,(1)速发与迟发性作用(immediate versus delayed toxicity)(2)局部与全身作用(local versus systemic toxicity)(3)可逆与不可逆作用(reversible versus irreversible toxic effect)(4)功能、形态损伤作用(5)过敏反应(hypersensitivity)或变态反应(allergic reaction)(6)特异体质反应(idiosyncratic reaction),速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短时间内出现的毒效应。迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。,（1）速发与迟发作用（immediate effect and delayed effect）：,（2）局部与全身作用（local effect and systemic effect）：,局部作用指发生在化学毒物与机体直接接触部位处的损伤作用。全身作用是指化学毒物吸收入血后，经分布过程达到体内其他器官所引起的毒效应。多数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组织器官的损害，其作用点往往只限于一个或几个组织器官。,（3）可逆与不可逆作用（reversible effect and irreversible effect）,可逆作用：指停止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐恢复。不可逆作用是指停止接触化学毒物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。化学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。,（4）形态作用和功能作用（morphologic effect and functional effect）,形态作用：机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。功能作用：外源化学物引起靶器官功能 的可逆性变化，如一定条件下肝肾功能发生可逆性变化,（5）过敏性反应(hypersensibility):,也称变态反应(allergic reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。,高敏感性和高耐受性,高敏感性(Hyper-sensibility)：指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。高耐受性(Hyper-resistibility)：指接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量,（6）特异体质反应（Idiosyncratic reaction）,某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。,4.损害作用与非损害作用（adverse and non-adverse effect）,外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用。,损害作用与非损害作用之间的相互转化。,损害作用是外来化合物毒性的具体表现。,损害作用具有以下特点：,（1）机体的正常形态学、生理学、生长发育过程收到影响，寿命可能缩短。（2）机体功能容量降低。（3）机体维持稳态的能力下降和机体对额外应激的代偿能力降低。（4）机体对其他某些环境因素不利影响和易感性增高。,5、毒效应谱(spectrum of toxic effects),毒效应的性质和强度的变化与外源化学物之间的关系,反映毒作用终点的观察指标,优点：存在因果关系缺点：很难确定,特异指标,死亡指标,优点：简单、客观、易于观察；可作为衡量化学物质毒性大小的标准缺点：比较粗糙，不能反映毒作用的本质,定义：外源化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择毒性(selective toxicity)，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官(target organ)。,6.靶器官(target organ),靶器官不一定是化学物浓度最高的地方。,7.生物学标志(biomarker,biological marker),生物学标志是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。,接触生物学标志(biomarker of exposure）效应生物学标志(biomarker of effect)易感性生物学标志(biomarker of susceptibility),接触生物学标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。效应生物学标志指机体中可测出的生化、生理、行为或其它改变的标志，包括反映早期效应生物学标志、结构和/或功能改变效应生物学标志及疾病效应生物学标志，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。易感性生物学是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，包括反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。,图：从接触到健康效应的模式图和生物学标志的关系,接触标志：评价接触水平或建立生物阈限值效应标志：确定剂量反应关系；危险度评价易感性标志：鉴定易感个体和人群,作 用：,二、剂量与剂量-反应关系,1.剂量(dose)定义：既可指机体接触化学物的量，或在实验中给予机体受试物的量，又可指化学毒物被吸收的量或在体液和靶器官中的量。单位：通常以单位体重接触的外源化学物数量(mg/kg 体重)或环境中的浓度(mg/m3 空气，mg/L 水)表示。,说明某种毒物的剂量时，必须说明其给予的途径,2.反应（response）,指外源化学物质与机体接触后引起的生物学的改变。,量反应,质反应,计量资料，有具体的测定值（反应个体中引起的毒效应强度的变化）,计数资料，只以“阳性或阴性”、“有或无”、“死亡或存活”等来表示（反应群体中引起的毒效应发生比例）,剂量-反应曲线的形式：以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。1、直线2、S形曲线3、抛物线,3.剂量反应曲线,在大于LD50剂量时，A的危险度小于B在较低剂量时，A的危险性大于B,两种外源性化学物的毒性比较,三、毒物性质与毒性效应的关系,1.化学结构（1）有机化合物与毒性的关系官能团与毒性的关系烃类、卤代烃类、醇酚和醚、醛酮和醌、羧酸和酯类、磺酸亚磺酸、砜和亚砜、硝基和亚硝基化合物、氨基化合物、偶氮化合物、羟基和巯基、有机磷化合物电负性基团与毒性的关系电负性基团多，可与机体中带正电荷的基团相互吸收，毒性大旋光异构与毒性的关系动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性。,烃类毒性：碳原子数，毒性；但当碳原子数超过7-9时，毒性反而。直链支链；成环不成环；不饱和饱和芳烃毒性较强，但若苯环上带有侧链烷基，因侧链易氧化生成苯甲酸，故毒性较小。卤素有强烈的吸电子效应，在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。醇类中，甲醇、丁醇、戊醇毒性较强，卤代醇毒性很强。硝基化合物毒性很强，氨基化合物毒性大小为：伯胺、仲胺、叔胺。,官能团与毒性的关系,金属毒物无机化合物的毒性与溶解度有关，难溶于水的金属单质及盐类毒性较低；金属的有机物比无机物易吸收，故毒性较大；同一金属低价态毒性高于高价态，但铬例外。氧化还原剂和酸碱活泼的化学物质毒性较大；强酸强碱离解度大，毒性大于弱酸弱碱。,（2）无机化合物与毒性的关系,（1）脂水分配系数：化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率。脂水分配系数大，毒性也越大（2）电离度电离度越大，毒性越小,2.理化性质,（3）挥发度和蒸气压常温下易挥发的化合物，易形成较大蒸气压，易于经呼吸道吸收；经皮吸收的液态化合物，挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。,（4）分散度分散度越大颗粒越小，表面积越大，生物活性也越强大于10m的颗粒在上呼吸道被阻；5m以下的颗粒可达呼吸道深部；小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出；小于0.1m的颗粒易沉积于肺泡壁。,3.代表性化学物的化学结构与毒性关系,（1）苯并(a)芘（2）六六六/666（3）DDT(4)苏丹红,四、毒性参数,毒性参数 实验动物体内试验得到的毒性参数可以分为两类，一类是毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数；另一类为毒性下限参数，即观察到有害作用最低剂量及最大无害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测定是毒理学试验剂量-效应关系和剂量-反应关系研究的重要内容。,某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。(1)绝对致死量(absolute lethal dose，LD100)指能引起一群受试实验动物全部死亡的最低剂量。受个体耐受性差异的影响(2)半数致死量(median lethal dose，LD50)指能引起一组受试实验动物半数（50%）死亡的剂量，又称致死中量。LD50越小，毒性越强。受不同动物物种品系、性别、接触方式途径和方式的影响,1、致死剂量(lethal dose),(3)最小致死量(minimum lethal dose，MLD 或LD01或LDmin)指一组受试实验动物中仅引起个别动物死亡的最小剂量。低于此剂量即不能使机体出现死亡。(4)最大耐受量(maximal tolerance dose，MTD或LD0)指在一组受试实验动物中不引起死亡的最高剂量。接触此剂量的个体可以出现严重的毒性作用，但不发生死亡。,低,高,1.最小有作用剂量(minimal effective dose，MEL)，或称阈剂量，是指在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体形如出现损害作用所需的最低剂量。,2.阈剂量（threshold dose）,急性阈剂量（acute rhreshod dose,Limac）慢性阈剂量（chronic rhreshod dose,Limch）,几种不同化学品不同指标的阈剂量,指标,3.最大无作用剂量(maximal no-effective dose,MNEL),某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。,MEL与MNEL,是评价外源化学物毒作用与制定安全限值（如每日允许摄入量ADI和最高容许残留限值MAC）的重要依据，具有重要的理论和实践意义。,MNEL,MEL,理论上相差极小，实际存在一定的剂量差距。,受指标与检测方法灵敏度的限制,4.毒作用带（toxic effect zone）,指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的常用指标。,急性毒作用带（acute toxic effcet zone，Zac）,慢性毒作用带（chronic-toxic effcet zone,Zch）,急性毒作用带（acute toxic effcet zone，Zac）,LD50,Limac,=,半数致死量,急性毒性最小有作用剂量,Zac=,LD50,LD100,Limac,Zac越大，中毒危险性越小；反之，亦然。,慢性毒作用带（chronic toxic effcet zone，Zch）,Limac,=,急性毒性最小有作用剂量,Zch=,LD50,LD100,Limch,Zch越大，慢性中毒危险性越大；反之，急性中毒危险性越大。,Limch,慢性毒性最小有作用剂量,Limac,五、安全限值,是对各种环境介质（空气、土壤、水、食品等）中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。意义：1.卫生法规的重要组成部分 2.卫生监督和管理依据 3.提出防治要求、评价改进措施和 效果的准则,类型：每日容许摄入量(ADI)最高容许浓度(MAC)阈限值(TLV)参考剂量(RfD)。,1.每日允许摄入量（acceptable daily intake,ADI）,指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。在此剂量下，终生每日摄入该外源化学物不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害，单位用mg/kg 体重表示。,2.最高允许浓度(maximum allowable concentration，MAC)：,在劳动环境中，指车间内工人工作地点的空气中某种外源化学物不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。在生活环境中，MAC是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。由于接触的具体条件及人群的不同，即使是同一化学物质，它在生活或生产环境中的MAC也不相同。,3.阈限值(threshold limit value，TLV),为美国政府工业卫生学家委员会(ACGIH)推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。,4、参考剂量(reference dose，RfD),由美国环境保护局(EPA)首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。RfD 为环境介质(空气、水、土壤、食品等)中外源化学物的日平均接触剂量的估计值。人群(包括敏感人群)在终生接触该剂量水平外源化学物的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。,安全系数或不确定系数,安全限值,最小有作用剂量或最大无作用剂量,安全系数（10或100）,影响因素：化学物质的急性毒性等级、在机体内的蓄积能力、挥发性、测定采用的观察指标、慢性中毒的后果、种属与个体差异大小、中毒机制与代谢过程是否明了等。,安全系数的选择上带有一定的主观色彩,ADI,最大无作用剂量,100,毒性参数和安全限量的剂量轴,低,高,安全限值,MELch,MNELch,MNELac,MNELac,LD0,LD01,LD50,LD100,慢性,急性,下限参数,上限参数,