衣原体感染宿主细胞后对相关信号通路影响的研究进展.pdf

75湘南学院学报（医学版）2023 年 6 月第 25 卷第 2 期衣原体感染宿主细胞后对相关信号通路影响的研究进展钟淑芳，陆春雪*（南华大学病原生物学研究所，湖南 衡阳 421001）摘 要：衣原体（Chlamydia）是一类专性细胞内寄生的革兰氏阴性细菌，可感染宿主细胞引起多种疾病。衣原体胞内感染可导致宿主细胞多条信号通路激活，以此调控宿主细胞的生物学行为，实现衣原体自身的生长发育周期和代谢，并引起相关疾病。本文主要综述衣原体感染过程中对 PI3K/AKT、MAPKs 和 MDM2-p53 信号通路的激活及作用，为衣原体致病机制及防治研究提供参考。关键词：衣原体；PI3K/AKT；MAPKs；MDM2-p53；信号通路中图分类号：R374 文献标志码：A 文章编号：1673-498X（2023）02-0075-05doi:10.16500/ki.1673-498x.2023.02.019收稿日期：2023-04-12基金项目：国家自然科学基金面上项目（81471969）；湖南省自然科学基金面上项目（2022JJ30505）作者简介：钟淑芳，女，硕士研究生。*通信作者：陆春雪，女，教授，E-mail：。衣原体（Chlamydia）是一类严格真核细胞内寄生、有独特双相发育周期、能逃避宿主细胞免疫应答并引起人类多种疾病的特殊病原体。存在原体（elementary body，EB）和始体（reticulate body，RB）两种形态，其中 EB 感染性强、无繁殖能力，而 RB 繁殖能力强却无感染性。衣原体以 EB 形态黏附并侵入宿主细胞，在细胞内形成包涵体（inclusion），随后 EB 分化为 RB，RB 以二分裂的方式迅速增殖生成子代 EB，待包涵体成熟破裂后，子代 EB 释放感染邻近易感细胞,启动新一轮发育周期。由于衣原体严格细胞内寄生，与其他胞内寄生菌一样 1，衣原体需分泌多种效应蛋白至包涵体膜和宿主细胞质，以调控宿主细胞生物学行为，促进衣原体自身生长繁殖，逃避机体免疫应答，并导致宿主细胞受损和临床疾病。如沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis，Ct）感染并破坏眼结膜上皮细胞引起沙眼，感染子宫颈和输卵管上皮细胞引起宫颈炎和输卵管炎等 2；肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae，Cpn）感染呼吸道上皮细胞引起咽炎、肺炎等；鹦鹉热衣原体（Chlamydia psittaci，Cps）和流产衣原体（Chlamydia abortus）也可感染相应宿主细胞致人兽共患病 3。衣原体感染过程中导致宿主胞内多条信号通路激活，引起炎症、凋亡、抗凋亡和自噬等生物学行为。因此，本文就衣原体感染过程中激活的 PI3K/AKT、MAPKs 和 MDM2-p53 信号通路（图 1）进行综述，以期为衣原体的相关研究提供 参考。图 1 衣原体感染激活宿主细胞内部分信号通路示意图1 激活 PI3K/AKT 信号通路磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）是细胞内一种具有信号转导功能和催化功能的蛋白质，可催化其下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinase，AKT）发生磷酸化，并形成PI3K/AKT 信号通路。在该通路中，PI3K 可被多个基因激活，继而促进 AKT 向细胞核转位，在调控细胞生长、增殖、代谢、存活和血管功能发生等生物学行为上发挥着重要作用 4-6。衣原体感染过程中，该通路被激活并扮演重要76Journal of Xiangnan University（Medical Sciences）Jun.2023 Vol.25 No.2的重要作用。PI3K/AKT 信号通路除了参与衣原体感染宿主细胞时的凋亡或抗凋亡过程外，也有研究者运用 Cpn体外感染大鼠原代血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）模型与未感染的 VSMC 作对照，发现感染组 VSMC 的迁移能力明显高于对照组；紧接着作者又运用 PI3K 特异性抑制剂预处理 VSMC 证实了PI3K/AKT 通路在 Cpn 感染诱导的 VSMC 迁移中的 作用 14。2 激活 MAPKs 信号通路丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）是一组可以催化底物蛋白特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸磷酸化的蛋白激酶，包括四个亚家族：细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regutatecl Rinases，ERKs）、c-Jun N 氨基末端蛋白激酶（C-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和 ERK5 15。MAPKS 亚家族之间受磷酸化调控并且可相互激活，该信号转导通路是真核生物利用蛋白磷酸化级联反应将细胞外信号转导至胞内及胞核、调节和控制多个细胞生物学过程（包括增殖与分裂、分化、凋亡、应激、血管生成和肿瘤细胞转移等）的关键信号通路 15。已有研究 16-19 发现，JNK 和 p38 MAPK 信号通路主要与应激和凋亡相关，而 ERK/MAPK 信号通路与细胞增殖和分化密切相关。Ct 感染宿主细胞时诱导的炎症防御反应受到信号通路激活的调控，其中就包括 MAPK 通路、Janus活化激酶信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）通路、核因子 B（NF-B）通路等 20-22。此外，Ct 在宿主细胞中生长发育过程中会诱导细胞中的 ERK 蛋白质磷酸化水平增高；当采用 MEK/ERK 特异性抑制剂U0126 阻断其磷酸化时，宿主细胞的 ERK1/2 磷酸化水平降低，Ct 感染率降低 23，这说明 Ct 的生长依赖于 MEK/ERK 通路。Guo 等 24 用 Ct 和 Vp1 处 理 McCoy 细 胞 与 未处理的 McCoy 细胞进行对照，孵育 48 h 后通过蛋白质印迹和实时聚合酶链反应检测实验组和对照组中MAPK/ERK 通路相关蛋白、基因、Vp1 蛋白和 Ct 水平。实验结果发现 Ct 生长依赖 ERK 通路；与 Ct 感染组相比，Vp1 处理组的 ERK1 和 ERK2 基因表达水平降低，并且该组的 ERK 蛋白磷酸化水平也降低。其中Vp1 是 CPG1 的主要衣壳蛋白，而 CPG1 是一种对豚鼠衣原体（Chlamydia caviae）有特异性的裂解性噬菌体，与其他衣原体有高于 90%的核苷酸序列同一性。该实验研究结果提示衣原体噬菌体 CPG1 衣壳角色。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是一种主要由线粒体的氧化还原反应产生的物质，是细胞对外来生物、细胞因子和细菌入侵等的应激信号分子。ROS 可以通过其氧化修饰能力损伤蛋白质，也可干扰细胞内一系列氧化还原反应而影响细胞生长 7。Subbarayal 等 8 研究发现，衣原体感染宿主细胞时可诱导 ROS 的产生，ROS 可以长期持续刺激 PI3K/AKT信号通路参与衣原体在细胞内的复制。髓样细胞白血病-1（myeloid cell leukemia-1，MCL-1）蛋白是 PI3K/AKT 通路下游调节蛋白 9，该蛋白受调节后的稳定表达会改变线粒体膜的渗透能力，导致细胞色素 C 释放障碍，宿主细胞不能激活含半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶-3（Caspase-3）从而产生抗凋亡作用。Shu 等 10 研究发现 PI3K/AKT 参与由 Ct Pgp3 蛋白介导的血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）上调从而抑制细胞凋亡过程，HO-1 除了可以分解代谢血红素外还可调控细胞凋亡。这说明 PI3K/AKT 通路参与衣原体抗宿主细胞凋亡过程的调控。Sarkar 等 11 利用人喉表皮样癌细胞（HEp-2）培养 Cpn，然后将感染了 Cpn 的 HEp-2 细胞裂解液再感染中性粒细胞作为实验组，而未感染 Cpn 的 HEp-2 细胞裂解液处理中性粒细胞作为对照组，发现实验组中性粒细胞凋亡率低于对照组，这揭示了中性粒细胞凋亡现象的延迟发生与 Cpn 感染相关；接着作者用免疫印迹实验证实了 PI3K/AKT 信号通路在中性粒细胞感染 Cpn 时被激活且参与到中性粒细胞抗凋亡的过程，从而为衣原体的顺利完成发育周期提供条件。近年来，Zheng等 12 用鼠衣原体（Chlamydia murida-rum，Cm）感染 C57BL/6 小鼠与未感染 C57BL/6 小鼠进行对照实验，发现在感染的第 3 天实验组小鼠肺和脾 p110 mRNA 的表达水平和 AKT 磷酸化水平都增高且到第 7 天达到高峰，而 p110 是 I-A 三种 PI3K的主要亚型，这表明 Cm 感染会激活 PI3K/AKT 通路；随后作者又用流式细胞术检测了肺部和脾脏 CD4T细胞的凋亡率，证实了 Cm 感染会诱导 CD4T 细胞凋亡；最后作者运用 PI3K 抑制剂 LY294002 证明了Cm 通过激活 PI3K/AKT 信号转导通路诱导 CD4T细胞凋亡。同时 Zou 等 13 也通过实验发现 Ct 质粒编码的分泌型蛋白质 Pgp3 可以刺激并活化 PI3K/AKT通路，导致 MDM2 发生磷酸化和核转位、调节 p53 的水平，最终通过下调 Bax 的表达水平、上调 Bcl-2 的表达水平、阻碍线粒体细胞色素 C 的释放从而使宿主细胞达到抗凋亡的目的；并且在使用 PI3K 和 MDM2抑制剂后有效地抑制了 Pgp3 蛋白的抗凋亡作用，进一步证明 PI3K/AKT 通路在 Pgp3 蛋白抗细胞凋亡中77湘南学院学报（医学版）2023 年 6 月第 25 卷第 2 期si-ZFAS1 细胞中的 ERK 和 p38 磷酸化水平，结果显示经 TNF-诱导后，p38 磷酸化水平相比对照组有所下降而 ERK 磷酸化水平则无显著区别，因此证实了pORF5 通过上调 ZFAS1 激活 MAPK/p38 通路来抵抗凋亡，从而促进宿主细胞的存活和衣原体的增殖 28。3 激活 MDM2-p53 信号通路鼠双微基因 2（murine double minute 2，MDM2）所 编码的 MDM2 蛋白可以对 p53 进行负性调控，在正常细胞中可将 p53 维持在较低表达水平，以便对胞外刺激信号和细胞内环境的变化作出反应。p53 可作为一个转录因子通过控制基因的表达水平调控细胞凋亡、衰老、DNA 损伤修复等过程 29。MDM2 主要通过以下三种机制调节 p53 水平：MDM2 与 p53 结合时可将 p53 进行泛素化修饰并降解；MDM2 与p53 的结合阻碍了转录因子 p53 与其靶向 DNA 结合的功能；MDM2 包含一个核输出信号，可允许 p53 从细胞核中转运出去，进一步降低 p53 的转录活性以及促进 p53 进行泛素化介导的降解 30-31。由此可见，MDM2 与 p53 之间存在紧密联系。有研究 32-34 表明，MDM2-p53 与其他信号通路之间也可相互联系形成交叉的调控网络，参与细胞生长、凋亡、细胞周期等各种生物学过程。如 Bouska 等 35 的研究发现，MDM2过表达会影响细胞的凋亡能力，使 DNA 损伤修复受阻以及阻碍基因突变细胞的清除。Chumduri 等 36 研究发现 Ct 感染宿主细胞时可造成 DNA 双链断裂（DSBs），干扰 DNA 损伤反应（DDR），并且 Ct 诱导的 ROS 有助于形成持续的 DSBs，但这种损伤并没有被宿主细胞修复，这或许就受到了 MDM2-p53 相互作用的影响。而 Gonzlez 等 37 采用 L2 衣原体（CTL2）感染 HeLa 细胞与未感染细胞对照，发现 p53 在衣原体感染过程中被降解并且用抗 MDM2 磷酸化抗体检测到了 MDM2 的激活，证实衣原体感染确实会激活MDM2-p53 的相互作用，使 p53 蛋白降解；随后，该课题组又运用 Nutlin3a 抑制剂证实了衣原体感染宿主细胞时由 MDM2-p53 作用轴介导的 p53 降解与抗凋亡作用有关，这有助于实现衣原体的胞内复制。Zou等 13 也证实了 MDM2-p53 相互作用轴参与到了衣原体相关蛋白诱导的凋亡过程中。4 小结与展望衣原体感染与多种疾病密切相关。作为细胞内寄生菌，衣原体的生长发育必须依赖宿主细胞提供适宜的场所。而衣原体的入侵会激活机体多种防御机制来抵抗、清除病原体，因此为了维持自身的生长，蛋白 Vp1 可以通过抑制 MAPK 信号通路从而抑制 Ct的生长。Jia 等 25 从 Ct 全基因组中筛选鉴定出高免疫原性的 Ct 特异性蛋白 CT143，通过实验发现 CT143蛋白可以刺激 THP-1 细胞活化 p38/MAPK 信号通路促进炎症细胞因子的分泌，与 Ct 共同作用导致机体炎症损伤，但其中的具体机制尚不清楚。Kun 等 26 采用星孢菌素（STS）诱导有或者无衣原体感染的人宫颈上皮永生化细胞系（End1）细胞凋亡，并将 MEK 抑制剂 U0126 和 Raf 抑制剂 GW5074 运用于实验中发现，在无抑制剂的情况下，感染衣原体的 End1 细胞出现 Bag-1 蛋白的上调且其对 STS 诱导的凋亡产生抵抗作用，而当 MAPK/ERK 途径被抑制剂阻断时，感染衣原体的细胞 Bag-1 蛋白相应的下调、凋亡现象显著，这些证据表明衣原体感染 End1 细胞后可以激活MAPK/ERK 信号通路，诱导 Bag-1 蛋白表达上调来使宿主细胞逃避由 STS 诱导产生的凋亡信号从而有利于衣原体完成细胞内生长周期。Wen 等 27 分别采用Ct 感染、pORF5 刺激 HeLa 细胞与未处理 HeLa 细胞作对照，发现实验组未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）三个分支和下游分子、自噬相关分子（LC3、Beclin-1）的表达都增加，这表明 Ct 和 Ct 质粒编码蛋白 pORF5 均可以诱导 UPR 和自噬；为了探讨pORF5 诱导的 UPR 和自噬两者之间的关系，该课题组运用自噬抑制剂 3-MA、调控 UPR 的 PERK 磷酸化抑制剂 GSK2606414 和 IRE1 磷酸化抑制剂 4m8C 分别预先处理实验组和对照组细胞后进行实验，发现抑制 PERK 磷酸化后 ERK 的磷酸化水平降低且自噬也被抑制，这提示 UPR 参与了 Ct 和 pORF5 蛋白诱导 ERK 通路激活和自噬，用 MAPK/ERK 通路抑制剂进行进一步实验所得结果也验证了这一结论。紧接着该课题组又通过实验证实了 lncRNA 锌指结构翻译转录本 1（zinc finger antisense 1，ZFAS1）在 pORF5 转染细胞中上调，敲除该基因会增加 pORF5 转染细胞的凋亡率；随后作者用肿瘤坏死因子-（TNF-）诱导 pORF5 转染细胞与未转染 pORF5 的细胞凋亡过程后，检测 MAPK 途径 ERK、p38 和 JNK 磷酸化蛋白质的表达水平，发现 pORF5 转染细胞 ERK 和 p38 两种蛋白的磷酸化水平都比对照组要高，JNK 蛋白磷酸化水平则差别不大；当用 ERK 抑制剂 PD98059、JNK抑制剂 SP600125 和 p38 抑制剂 SB202190 预先处理实验组和对照组细胞再进行实验时，发现 ERK 和 p38抑制剂处理组的 Bcl-2/Bax 比值和裂解 caspase-3/caspase-3 的比值与对照组比无显著性差异，表明ERK 和 p38 通路参与 pORF5 转染细胞的抗凋亡过程；在此基础上，作者用蛋白质印迹法检测稳定转染78Journal of Xiangnan University（Medical Sciences）Jun.2023 Vol.25 No.2 9 Rajalingam K,Sharma M,Lohmann C,et al.Mcl-1 is a key regulator of apoptosis resistance in Chlamydia trachomatis-infected cells J.PloS One,2008,3(9):e3102.10 Shu M Y,Bu J C,Lei W B,et al.Pgp3 protein of chlamydia trachomatis inhibits apoptosis via HO-1 upregulation mediated by PI3K/Akt activationJ.Microb Pathog,2023,178:106056.11 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