炎症小体NLRP3在子痫前期中的研究进展.pdf

国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3炎症小体 NLRP3 在子痫前期中的研究进展李书明，关红琼【摘要】子痫前期（pre-eclampsia，PE）是一种以胎盘及全身系统性炎症为特征的妊娠并发症。PE归类于妊娠期高血压疾病，有进一步发展为子痫的可能，是影响母胎妊娠结局及预后的重要因素，严重影响母婴健康。PE的病理生理机制仍然在进一步的研究中，目前临床上对血压和蛋白尿的检查仍然是识别和诊断PE的重要方式，及时终止妊娠是目前治疗的重要措施。全身系统性的炎症反应是PE发病机制的关键。研究表明，炎症小体NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）是触发级联式炎症反应的“交通枢纽”，是促使炎症因子产生、引起PE炎症反应的“扳机”，NLRP3的激活或抑制与PE的发病及严重程度有关。因此，寻找NLRP3活性改变的原因对于了解PE发病机制及靶向治疗具有重要意义。【关键词】先兆子痫；NLR家族，热蛋白结构域包含蛋白3；炎症；妊娠；胎盘Research Progress of Inflammasome NLRP3 in Pre-EclampsiaLI Shu-ming,GUAN Hong-qiong.Hainan MedicalUniversity,Haikou 570100,China(LI Shu-ming);Department of Obstetrics,The Second Affiliated Hospital of Hainan MedicalUniversity,Haikou 570100,China(GUAN Hong-qiong)Corresponding author:GUAN Hong-qiong,E-mail:【Abstract】Pre-eclampsia(PE)is a pregnancy complication characterized by placental and systemic inflammation.It isclassified as hypertensive disorder during pregnancy and may develop into eclampsia.It is an important factor affecting theoutcome and prognosis of maternal and fetal pregnancy,and seriously affects the health of mother and infant.However,itsrelated pathophysiological mechanism is still under further study,and currently clinical examination of blood pressure andproteinuria is still an important way to identify and diagnose PE,and timely termination of pregnancy is an important treatmentmeasure.Systemic inflammation is the key to the pathogenesis of PE.Studies have shown that the inflammasome NOD-likereceptor family pyrin domain-containing protein 3(NLRP3)is the traffic hub that triggers the cascade inflammatory response,and the trigger that promotes the production of inflammatory factors and causes the inflammatory response of PE.Theactivation or inhibition of NLRP3 is related to the onset and severity of PE.Therefore,it is of great significance to find the causeof the change of NLRP3 activity for understanding the pathogenesis and targeted therapy of PE.【Keywords】Pre-eclampsia;NLR family,pyrin domain-containing 3 protein;Inflammation;Pregnancy;Placenta（J Int Obstet Gynecol，2023，50：327-331）综 述 DOI:10.12280/gjfckx.20221032基金项目：海南省重大科技计划项目（ZDKJ2017007）作者单位：570100海口，海南医学院（李书明）；海南医学院第二附属医院产科（关红琼）通信作者：关红琼，E-mail：审校者子痫前期（pre-eclampsia，PE）的临床表现包括妊娠20周后发生的高血压和蛋白尿，或虽无蛋白尿，但伴随着心、肺、肝、肾、血液系统、消化系统、神经系统或胎儿胎盘界面等的功能障碍1-2。国际妊娠高血压研究学会通过对15 248例单胎妊娠妇女的研究发现，PE患者占所有妊娠妇女的4%6%3。及时终止妊娠、娩出胎儿和胎盘，是目前治疗PE的唯一方法4。但截至目前，PE的发病机制仍未完全阐明5。导致PE发病的原因有子宫螺旋动脉重塑障碍、氧化应激、胎盘形成不良4和炎症免疫过度激活6等。研究表明，PE是一种由胎盘引起的炎症性疾病，会造成母体和胎儿的不良妊娠结局4,7。据报道，炎症小体NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）是一种含吡啶结构的多蛋白复合物，是NOD样受体家族最重要的炎症小体之一2,8。有研究证明，PE患者胎盘中炎症小体NLRP3的表达能力增强，PE症状加重可能与炎症小体NLRP3激活有关9。母体在受到外界或内源性应激物的刺激后激发炎症因子产生，导致PE系统性炎症2,4,7。NLRP3作为研究最多的炎症小体，是这些炎症反应的核心10。炎症小体NLRP3的激活增加炎症因子的表达，产生过度的炎症反应，从而导致PE11。本文主要综述炎327国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3症小体NLRP3参与的炎症反应与PE的关系。1炎症与 PE有研究表明，自受孕至分娩结束，妊娠是一个正常的炎症过程12。而PE是固有免疫和特异性免疫细胞激活导致的强烈的全身性炎症反应，属于无菌性炎症；与正常妊娠相比，PE孕妇胎盘中表现为过强的炎症反应和血管异常13。而免疫功能的破坏及过度的炎症反应可能导致慢性和（或）全身性系统性炎症，导致PE在内的妊娠期疾病14-15。与获得性免疫不同的是，固有免疫发挥功能需要病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）或侵入机体的损伤相关分子模式（danger/damageassociatedmolecular pattern，DAMP）的识别，之后通过种系编码模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）诱导形成内源性应激。PAMP或DAMP引发PRR级联反应，导致促炎细胞因子产生16。Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）和NOD样受体是DAMP和PAMP的重要受体8,17。无菌性炎症是在没有任何微生物的情况下，由创伤、缺血-再灌注损伤和（或）典型的化学性损伤导致的炎症18。其与有微生物参与的炎症类似，也有中性粒细胞和巨噬细胞的聚集，促炎细胞因子和趋化因子的产生以及肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）和白细胞介素（interleukin，IL）的产生。因此，介导有菌性炎症反应的宿主受体可能参与了无菌性炎症反应的激活16。如宫内感染等病理性炎症会引起胎盘发育异常，导致胎儿生长受限、早产和PE1-2。此外，胎盘形成不良、异常胎盘形成及过度的全身炎症反应是导致胎盘缺血缺氧的重要原因，大量的炎症因子释放并进入血液循环，产生氧化应激、局部炎症反应和抗血管生成因子9。PE患者全身系统性的炎症反应使单核细胞、中性粒细胞等炎症细胞过度活化，加剧促炎细胞因子的产生19-20。内源性激活PE患者的单核细胞后，除了IL-10表达含量降低外，TNF-、超氧化物阴离子、IL-1及IL-18的含量明显高于正常妊娠妇女21。炎症在PE发病中起关键作用2,4,22，但目前尚无研究说明妊娠生理过程产生炎症现象的原因10。2炎症小体 NLRP3 与 PE作为NOD样受体中最重要的富含亮氨酸重复序列的家族成员2,8，炎症小体NLRP3由NLRP3支架、凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）和胱天蛋白酶1（caspase-1）组成2,8,10。炎症小体在接收和解码来自PAMP或DAMP的信号后启动级联式炎症反应16，代表着抵御微生物入侵和细胞应激的第一道防线，即固有免疫12,16，参与的是无菌性炎症反应14。C Weel等9的病例对照研究发现，PE患者胎盘中NLRP3、caspase-1转换酶及IL-1的含量高于正常妊娠妇女，IL-18水平低于正常妊娠妇女，在体外培养的滋养层细胞和蜕膜基质细胞中加入脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）后结果一致。推测滋养层细胞中存在炎症小体NLRP3和炎症因子，受到外源性炎症细胞因子或损伤坏死细胞刺激后炎症小体NLRP3激活，从而导致PE。还有研究对11例PE患者和15例正常妊娠妇女的蜕膜组织进行活检，发现PE患者蜕膜组织中白细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞数量明显高于正常妊娠妇女23。此外，无论是建立PE小鼠模型10，还是体外培养缺氧诱导细胞4，均产生了炎症小体NLRP3激活与炎症细胞浸润的现象。以上研究均说明细胞在受到外源性或内源性物质刺激后，体内炎症小体NLRP3激活，产生炎症细胞浸润，从而产生PE样症状。而PE的炎症反应与炎症小体NLRP3激活有关。因此，通过炎症小体NLRP3了解与PE有关的病理生理机制，研发抑制炎症小体NLRP3激活的靶向药物，抑制PE炎症反应，有望可以预防与治疗PE。3炎症小体 NLRP3 的释放机体受损组织或死亡细胞释放的内源性分子与PRR结合后可激活免疫应答，诱导炎症反应。重组蛋白S100A9蛋白是S100蛋白家族成员，参与各种炎症性疾病，并表达于特定的免疫细胞24。Ozeki等8为验证S100A9蛋白与PE炎症相关的假设，收集PE患者和正常妊娠孕妇的血浆和胎盘组织，发现PE患者血浆和胎盘中S100A9蛋白和可溶性内皮因子（soluble endoglin，sEng）水平均高于正常妊娠孕妇，接着用S100A9蛋白刺激正常胎盘组织和滋养细胞，发现IL-1和sEng的表达随着S100A9蛋白浓度的增加而升高，即S100A9蛋白可以同时促使胎盘组织和滋养细胞产生炎症反应，但NLRP3基因缺失后不能产生此现象。因此，S100A9蛋白作为一种危险信号激活炎症小体NLRP3后可产生PE的特征性表现。有研究在体外培养PE患者和正常妊娠妇女的单核细胞，行实时定量聚合酶链反应（real-timequantitative polymerase chain reaction，qRT-PCR）检328国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3表 1炎症小体 NLRP3 的释放激活物受体效应内质网应激TXNIP激活炎症小体NLRP3，引起PE样症状11S100A9蛋白NLRP3激活炎症小体NLRP3和IL-1，中性粒细胞积聚和可溶性内切酶含量增高8胆固醇晶体-激活炎症小体NLRP3、IL-1表达增加、蜕膜产生炎症22LPS激活氧化应激促进NLRP3、caspase-1转换酶和IL-1表达2,9,23尿酸钠-炎症小体NLRP3、NF-B、IL-1、IL-18和TNF-含量增加，产生过度炎症反应21细胞外囊泡、血小板ATP、嘌呤能信号滋养层细胞中NLRP3激活，触发PE样症状25注：-该激活物无受体。NF-B核因子B。测发现，PE患者单核细胞中IL-10表达水平较正常妊娠妇女低，而血清尿酸、炎症小体NLRP3和炎症细胞因子（IL-1、IL-18及TNF-）的水平较高，与尿酸钠（monosodium urate）混合培养后，正常妊娠妇女的细胞也表现出PE样特征，因此，尿酸钠作为一种循环DAMP，通过激活炎症小体NLRP3通路导致PE过度的炎症反应21。Silva等22将正常妊娠妇女和PE患者行病例对照研究，认为炎症小体NLRP3的激活可能是由蜕膜中累积的胆固醇晶体触发的。以上研究的共同之处在于这些内源性DAMP信号不需要与受体结合即可激活炎症小体NLRP3，从而产生特异性PE样特征。另有研究证明致病性细胞外囊泡诱导母体血小板积聚，通过嘌呤能信号和释放腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）激活炎症小体NLRP325。Yang等11发现PE患者胎盘中NLRP3、caspase-1、ASC、硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interactingprotein，TXNIP）及IL-1表达水平均高于正常妊娠妇女。抑制内质网应激，炎症小体NLRP3水平降低；而诱导内质网应激，结果相反11。因此认为，内质网应激通过TXNIP激活炎症小体NLRP3，从而导致PE的炎症反应。但该研究的不足之处在于样本量少，也未验证炎症因子IL-1的产生是否是内质网应激的结果。因此，未来的研究可在扩大样本量的基础上继续研究内质网应激与炎症小体NLRP3激活的关系。据报道，DAMP是由宿主的内源性基因组编码的危险信号，DAMP的释放是系统性炎症综合征的分子驱动因素，在DAMP参与的代谢性疾病的炎症反应中，内质网应激反映“稳态”DAMP的存在26。Cheng等27认为，过度的内质网应激和过度活化的未折叠蛋白反应通过TXNIP激活NLRP3，诱导细胞焦亡，从而导致无菌性炎症和PE。见表1。此外，病原体入侵带来的一系列生物大分子也与炎症小体NLRP3激活有关。Park等2发现LPS处理的小鼠胎盘和体外培养的滋养细胞中NLRP3的表达增强，随着LPS剂量增加、作用时间延长，NLRP3的表达也逐渐增强，而生理盐水处理的小鼠胎盘无变化，表明NLRP3的激活可能与LPS有关。4炎症小体 NLRP3 的抑制研究表明，一些酶类和微小RNA（micro RNA，miRNA）可通过作用于靶受体而抑制炎症小体NLRP3的激活。组蛋白去乙酰化酶沉默信息调节因子1（sirtuin1，SIRT1）是脱乙酰酶家族成员之一，通过对组蛋白和非组蛋白进行去乙酰化、改变代谢程序，从而参与调节细胞应激反应28。研究表明，SIRT1在一些组织中有介导抗炎的功能29。Park等2研究SIRT1对LPS诱导的炎症小体NLRP3激活通路的抑制作用时发现，高表达SIRT1通过抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）降低滋养层细胞中炎症小体NLRP3和IL-1的含量，从而抑制PE炎症反应。Lee等30使用LPS诱导PE小鼠模型，将其胎盘组织与正常妊娠小鼠作对照，同时体外建立LPS诱导的人滋养细胞模型，与等量磷酸盐平衡溶液（phosphate belanced solution，PBS）诱导细胞作对照，结果均表明抑制TANK结合激酶1（TANK-bindingkinase 1，TBK1）活性后，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）的含量降低，炎症小体NLRP3的激活受到抑制。Liu等4发现miR-520c-3p、IL-10和IL-33在PE患者胎盘中的表达量低于正常妊娠妇女，而IL-18、IL-1和TNF-表达水平较高，过表达的miR-520c-3p作 用 于NLRP3抑 制 细 胞 中 炎 症 小 体NLRP3的激活和炎症的级联反应。另有研究证明，高表达的miR-135通过作用于前蛋白转化酶枯草溶菌素6（proprotein convertase subtilisin/kexin type 6，PCSK6）抑制炎症小体NLRP3的激活31。除了上述的酶类和miRNA外，某些药物、类固醇激素和其他抑制剂也能够抑制炎症小体NLRP3的激活，见表2。据报道，PE患者滋养层细胞中启动子329国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3表 2炎症小体 NLRP3 的抑制抑制物中间物质效应SIRT1ROS抑制滋养层细胞中炎症小体NLRP3的活化及IL-1的表达2高浓度miR-520c-3pNLRP3抑制炎症小体NLRP3的激活，降低IL-18、IL-1和TNF-的表达水平4二甲双胍TLR4/NF-B/PFKFB3信号通路抑制氧化应激和炎症小体NLRP3诱导的细胞焦亡17NLRP3特异性抑制剂MCC950NLRP3抑制炎症小体NLRP3、IL-1及sEng的表达8,31水飞蓟宾NF-B信号通路炎症小体NLRP3、IL-1、IL-18和TNF-含量降低，IL-10含量增加21TBK1mTORC1抑制LPS诱导的炎症小体NLRP3激活、胎盘炎症和IL-1的表达30高浓度miR-135PCSK6NLRP3、IL-1和TNF-表达水平降低，减弱细胞凋亡和炎症，增强细胞的集落形成能力、生存能力、侵袭和迁移能力31维生素D-抑制尿酸钠诱导的炎症小体NLRP3、caspase-1转换酶、IL-1和IL-18的mRNA和蛋白表达32-33注：-该抑制物无中间物质。6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3，PFKFB3）显著增加，PFKFB3增强核因子B（nuclearfactor-B，NF-B）信号传导及细胞焦亡；而药理浓度的二甲双胍可以抑制滋养细胞TLR4/NF-B/PFKFB3信号传导，从而纠正氧化应激和炎症小体NLRP3诱导的细胞焦亡17。因此，二甲双胍与炎症小体NLRP3的关系值得进一步深入研究。Matias等21通过体外培养妊娠妇女单核细胞发现，水飞蓟宾（silibinin）通过NF-B通路抑制促炎因子表达，从而降低炎症反应。Nunes等32证实维生素D不仅可以抑制PE患者胎盘中炎症因子、NLRP3和caspase-1的 表 达 水 平，还 可 以 减 轻 过 氧 化 氢（hydrogenperoxide，H2O2）诱导的PE样症状。随后Nunes等33继续体外培养PE患者和正常妊娠妇女的胎盘组织，正常妊娠组加入尿酸钠后炎症小体和炎症因子水平升高，而加入维生素D后炎症小体和炎症因子水平更低。与正常妊娠组相比，PE患者组炎症小体和炎症因子水平较高，加入尿酸钠后炎症小体和炎症因子水平更高，而加入维生素D可以减弱炎症小体和炎症因子的表达，但仍高于正常妊娠组的表达量。因此，维生素D可能抑制尿酸钠培养的PE胎盘中炎症小体NLRP3的激活和炎症因子的表达。有研究发现，NLRP3特异性抑制剂MCC950可以抑制胎盘组织和滋养细胞产生炎症反应8,31。5总结与展望综上所述，炎症小体NLRP3的激活增加炎症因子的表达，促进PE炎症反应；抑制炎症小体NLRP3的活性，PE炎症反应受到抑制，提示PE患者胎盘中的炎性反应可能与炎症小体NLRP3的活性改变有关。然而，某些炎症小体NLRP3激活剂发挥作用的机制和靶基因的研究还在实验阶段，临床试验是否有效尚未得到验证。较多的文献提到维生素D对PE炎症的抑制作用。因此，未来的研究可以在足够样本量的基础上继续研究炎症小体NLRP3与类固醇激素对PE炎症的作用。参考文献1Chen A，Zhao H，Wang J，et al.Haplotype Analysis of CandidateGenes Involved in Inflammation and Oxidative Stress and theSusceptibility to Preeclampsia J.J Immunol Res，2020，2020：4683798.doi:10.1155/2020/4683798.2Park S，Shin J，Bae J，et al.SIRT1 Alleviates LPS-Induced IL-1Production by Suppressing NLRP3 Inflammasome Activation andROS Production in Trophoblasts J.Cells，2020，9（3）：728.doi:10.3390/cells9030728.3Chappell LC，Enye S，Seed P，et al.Adverse perinatal outcomes andrisk factors 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