血清KL-6在新型冠状病毒感染患者中的临床价值研究.pdf

第 28卷 第 4期血清 KL-6 在新型冠状病毒感染患者中的临床价值研究侯永彬，苏丽平，唐佳，贺勇，廖洪一，曾猛，徐婷（重庆医科大学附属永川医院，重庆402160）摘要目的探讨血清涎液化糖链抗原（Krebs Von den Lungen-6，KL-6）在新型冠状病毒感染患者中的临床价值，以期为获得对该病更好的临床决策和治疗提供参考。方法选取收治于我院的新型冠状病毒感染患者 90 例，根据纳入及排出标准，最终纳入轻症组 71 例（轻型/普通型）、重症组8 例（重型/危重型），同时匹配 85 例健康体检者作为对照组，回顾性分析实验室和影像学检查指标。结果（1）轻症组患者入院时 C 反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、KL-6、乳酸脱氢酶（LDH）和血清铁蛋白（SF）均高于对照组，而白细胞计数（WBC）和淋巴细胞计数（Lym）则低于对照组。（2）重症组 CRP、IL-6、KL-6、LDH 及肺炎指数高于轻症组，而 Lym 低于轻症组。（3）Logistic 回归分析发现 KL-6 和 LDH 的升高以及 Lym 的降低为新冠病毒感染的独立危险因素。（4）KL-6、Lym、CRP、LDH、IL-6、肺炎指数对于重/危重型 COVID-19 均具有较好的预测价值。（5）KL-6 与肺炎指数随着病情的缓解均出现整体降低的变化，并呈现出一定的正相关变化趋势。结论KL-6 在新冠病毒感染患者中有不同程度增高，对预测重症以及判断肺部受累情况有一定的适用价值。关键词KL-6新型冠状病毒实验室检查影像学检查临床价值中图分类号R511文献标识码Bdoi10.3969/j.issn.1008-5777.2023.04.014Study on the Clinical Value of Serum KL-6 in Patients Infected with Corona Virus Disease 2019Hou Yongbin，Su Liping，Tang Jia，He Yong，Liao Hongyi，Zeng Meng，Xu Ting（Yongchuan Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing402160，China）AbstractObjectiveTo investigate the clinical value of serum salivary liquefied sugar chain antigen-6 in patients with corona virus disease 2019（COVID-19），in order to provide reference for better clinical decision-making and treatment of the disease.MethodsAccording to the inclusion and expulsion criteria，79 cases were selected from the 90 COVID-19 patients admitted to our hospital，including 71 mild cases group（mild/normal type）and 8 cases in the severe group（severe/critical type），and 85 healthy patients were matched as the control group.Laboratory and imaging examination indexes were retrospectively analyzed.ResultsC-reactive protein（CRP），interleukin-6（IL-6），KL-6，lactate dehydrogenase（LDH）and serum ferritin（SF）in the common/mild COVID-19group were higher than those in the physical group，while white blood cell count（WBC）and lymphocyte count（Lym）were lower than those in the physical group；The CRP，IL-6，KL-6，LDH and pneumonia index of the severe/critical COVID-19 group were higher than those of the ordinary/light COVID-19 group，while the Lym was lowerthan that of the ordinary/light COVID-19 group；Logistic regression analysis showed that the increase of KL-6 andLDH and the decrease of Lym were independent risk factors for COVID-19 infection；KL-6，Lym，CRP，LDH，IL-6基金项目：重庆市永川区自然科学基金 ycstc，2020nb0226口岸卫生控制疾病防治-57口岸卫生控制第 28卷 第 4期新型冠状病毒感染，其病原体为严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS CoV-2）1-2，感染人体的主要临床症状为咳嗽、发热、咽痛等3-4，部分患者因毒株致病能力强或者自身基础情况差而发展成为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。随着 SARS CoV-2 不断的变异，Omicron 成为我国的主要流行毒株，其传播能力增强，毒力下降5。根据新型冠状病毒暴发、流行情况和危害程度，2023 年 1 月 8 日起由“乙类甲管”调整为“乙类乙管”6。据中国疾控中心的最新数 据，截 至 1 月 8 日 我 国 累 计 报 告 确 诊 病 例503 302 例，现有确诊病例 118 147 例（其中重症病例 7 557 例），累计死亡病例 5 272 例。虽然我国调整了新型冠状病毒感染的疾病等级和防控策略，但其超强的传播和变异能力，仍严重威胁了人民身体健康和干扰正常的生活秩序。COVID-19 随病情的进展病理特征呈不同程度的肺实变、II 型肺泡上皮细胞损伤以及肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维增生4。因此，早期预测患者肺泡上皮损伤和间质纤维增生程度对评估疾病进展至关重要。KL-6 为 Cluster9 的上皮性粘蛋白 1（MUC1），主要表达于型肺泡细胞和支气管上皮细胞的细胞质和胞膜，能敏感地反映肺泡上皮和间质的损伤程度7-8。新近研究发现，KL-6 高水平表达与间质性肺疾病、病毒性肺炎、急性肺损伤、药物相关性间质性肺炎等相关9-12。本研究回顾性分析收治于重庆医科大学附属永川医院的 90 例 COVID-19 确诊患者的实验室检查结果及影像学特征，探讨血清 KL-6 在新型冠状病毒感染患者中的临床价值，以期为获得对该病更好的临床决策和治疗提供参考。1材料与方法1.1一般资料2020 年 1 月 21 日至 3 月 15 日收治于重庆医科大学附属永川医院的 COVID-19 确诊患者。纳入标准：（1）COVID-19 患者符合 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）诊断标准，所有病例均为实时荧光 RT-PCR 新型冠状病毒检测阳性确诊。（2）COVID-19 患者在入院行实验室及影像学检查，各项数据完整。排除标准：特发性肺纤维化、间质性肺疾病、肺结核、恶性肺肿瘤及其他肺间质纤维化疾病患者。最终纳入 COVID-19 患者 79例，其中男性 44 例，女性 35 例，平均年龄（49.717.0）岁，轻症组 71 例（轻型/普通型）、重症组 8 例（重型/危重型）。与确诊病例匹配的 85 例体检人员作为对照组，其中男性 49 例，女性 36 例，平均年龄（46.315.4）岁。COVID-19 患者与对照组性别、年龄比较差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核批准。1.2研究方法收集所有研究对象入院时的实验室结果及影像学数据，包括涎液化糖链抗原（KL-6）、血清铁蛋白（SF）、乳酸脱氢酶（LDH）、白细胞计数（WBC）、淋巴 细 胞 计 数（Lym）、C-反 应 蛋 白（CRP）、血 沉（ESR）、白介素-6（IL-6），观察 COVID-19 重/危重型组 KL-6 和肺炎指数从入院到出院连续性变化的趋势。1.3统计学方法采用 SPSS 25.0 统计软件进行统计学处理。正态分布的计量资料以x s表示，比较采用独立样本t 检验；非正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，比较采用 Wilcoxon 秩和检验；计数资料以频数表示，组间比较采用 检验；采用 Logistic 回归分析，探讨COVID-19 发生的危险因素；采用受试者工作特征曲线（ROC）对重/危重型 COVID-19 的发生进行预测效能评价。以 P0.05 为差异具有统计学意义。2结果2.1对照组与轻症组入院时实验室指标的比较轻症组患者入院时 CRP、IL-6、KL-6、LDH 和SF 均高于对照组，而 WBC 和 Lym 则低于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。（见表 1）。and pneumonia index all have good predictive value for severe/critical COVID-19；Both KL-6 and pneumonia index showed an overall decrease with the remission of the disease，and a positive correlation trend.ConclusionKL-6 increases in different degrees in patients with novel coronavirus infection，which has certain applicable valuein predicting severe disease and judging lung involvement.Key wordsKL-6Corona virus disease 2019Laboratory indicatorsImageological examinationClinicalvalue-58第 28卷 第 4期表 1轻症组与对照组实验室指标水平比较表 2轻症组与重症组的实验室指标水平比较项目Lym M（P25，P75），109/LCRP M（P25，P75），mg/LIL-6KL-6LDH M（P25，P75），U/L肺炎指数 M（P25，P75），%轻症组（n=71）1.14（0.83，1.52）9.70（1.20，25.55）7.74（1.50，20.30）356.00（244.50，423.50）235.00（164.00，342.00）25.00（7.50，35.00）重症组（n=8）0.53（0.37，0.90）36.80（23.53，43.33）20.46（10.93，43.43）432.00（419.50，464.75）575.00（414.25，637.75）55.00（40.00，63.13）Wilcoxon 秩和检验Z-2.714-2.514-2.034-2.511-4.128-3.127P0.0070.0120.0420.0120.001*0.002项目WBC M（P25，P75），109/LLym M（P25，P75），109/LCRP M（P25，P75），mg/LIL-6KL-6LDH M（P25，P75），U/LSF M（P25，P75），g/L对照组（n=85）6.00（5.20，7.35）1.83（1.53，2.28）0.50（0.50，2.15）1.50（1.50，1.85）178.00（155.50，190.00）128（88.50，176.50）111.00（86.50，178.00）轻症组（n=71）5.00（3.96，5.85）1.14（0.83，1.52）9.70（1.20，25.55）7.74（1.50，20.30）356.00（244.50，423.50）235.00（164.00，342.00）400.00（256.00，498.00）Wilcoxon 秩和检验Z-4.525-7.379-6.956-6.496-9.348-7.481-9.542P0.001*0.001*0.001*0.001*0.001*0.001*0.001*2.2轻症组与重症组实验室指标的比较重症组 CRP、IL-6、KL-6、LDH 及肺炎指数高于轻症组，而 Lym 较普通/轻型组低，差异具有统计学意义（P0.05）。（见表 2、图 1）。图 1轻症组与重症组的实验室指标水平的比较2.3Logistic 回归分析以是否罹患 COVID-19 为自变量（是=1，否=0），以 KL-6、Lym、CRP、LDH、IL-6 为自变量进行Logistic 回归分析。结果显示，KL-6 和 LDH 的升高以及 Lym 的降低为新冠病毒感染的独立危险因素（P0.05）。（见表 3）。2.4预测重/危重型 COVID-19 发生的 ROC 曲线分析ROC 曲线的曲线下面积（AUC）值越大，意味着预测准确率越高，反之说明预测准确率越低。当0.5AUC0.7 时，预测诊断价值很低；当 0.7AUC0.85 时，预测诊断价值较高；当 AUC0.85 时说明预测诊断价值很高。KL-6、Lym、CRP、LDH、IL-6、肺炎指数对于重/危重型 COVID-19 均具有较好的预测价值。（见表 4、图 2）。注：*P0.05，*P0.01，*P0.001侯永彬，等.血清 KL-6 在新型冠状病毒感染患者中的临床价值研究-59口岸卫生控制第 28卷 第 4期2.5住院期间重/危重型 COVID-19 患者 KL-6 与肺炎指数的变化趋势重/危重型 COVID-19 患者在接受治疗逐渐康复的过程中，肺炎指数呈现出随着住院天数增加逐渐降低的趋势（见图 3）。同时，对 3 个重/危重型COVID-19 患者分析发现，KL-6 与肺炎指数呈现出一定的正相关变化趋势（见图 4）。3讨论根据防控措施调整，结合毒株特点和疾病特征，新修订的 新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第表 3COVID-19 患病的 Logistic 回归分析项目KL-6LymCRPLDHIL-6常量B0.047-2.4880.0540.0180.095-9.346SE0.0130.8330.1390.0060.1302.445Wald12.3298.9190.15010.3330.53914.607df111111P0.0010.0030.6980.0010.4630.000Exp（B）1.0480.0831.0551.0181.1000.00095%Exp（B）置信区间下限1.0210.0160.8041.0070.853-1.0750.4251.3851.0301.420-上限项目KL-6LymCRPLDHIL-6肺炎指数曲线下面积0.7720.2060.7690.9470.7160.838灵敏度110.7510.8750.75特异度0.59200.7610.8310.5350.803约登指数0.59200.5110.8310.410.553表 4预测重/危重型 COVID-19 发生的 ROC 曲线分析图 2预测重/危重型 COVID-19 发生的 ROC 曲线图 33 例重/危重型 COVID-19 患者在住院康复期间炎症因子水平的变化图 43 例重/危重型 COVID-19 患者在住院康复期间炎症指数与 KL-6 水平变化趋势yx3,-yx3,-yx3,-60第 28卷 第 4期十版）进一步完善了重型、危重型病例诊断标准和预警指标13。基于患者病理学改变特征，早期预测肺损伤及纤维化程度对于诊疗和预后非常重要。目前用于评估患者病情的实验室检查主要集中在与病毒感染和炎症相关指标14-15。新近的研究表明血清 KL-6 与 COVID-19 严重程度、预后相关16。本研究结果显示 COVID-19 患者入院时 CRP、IL-6、KL-6、LDH 和 SF 均高于体检组，而 WBC 和Lym 则低于体检组。与诊疗方案和之前报告一致4.17，其主要原因为 COVID-19 属于病毒感染，急性感染导致体内急性时相蛋白增高，病毒早期快速复制可导致气道和肺泡上皮细胞和内皮细胞大量凋亡，并诱导释放大量促炎细胞因子和趋化因子，进而引起炎症反应和肺损伤18，同时病毒诱发体内免疫反应，攻击和破坏了淋巴细胞的结构与成分，导致淋巴细胞含量降低19-20。Ji 等21研究表明淋巴细胞计数降低和 LDH 升高是 COVID-19 进展的独立高危因素，Gong 等22认为 CRP 和 LDH 升 高 的 患 者 更 易 发 展 为 重 症，Awano、Peng 等17，23指出 COVID-19 重症患者血清KL-6 浓度显着升高，Xue 等15研究发现 KL-6 在整个病程中与细胞因子 IL-6 的变化显著相关。本研究的结果显示重症组 CRP、IL-6、KL-6、LDH 高于轻症组，而 Lym 较轻症组低。进一步对以上指标进行 Logistic 回归分析，发现 KL-6 和 LDH 的升高以及 Lym 的降低为新冠病毒感染的独立危险因素，这与以上研究的结果是一致的。同时我们的结果显示新冠肺炎重/危重症患者肺炎指数明显高于普通/轻型组。以上结果的出现归咎于重症患者肺部受累面积较大，炎症反应和细胞因子风暴更为明显，肺泡细胞的破坏和肺间质纤维化更为严重。在预测重/危重型 COVID-19 发生的 ROC 曲线分析中，我们发现 KL-6、Lym、CRP、LDH、IL-6、炎症指数对于重/危重型 COVID-19 均具有较好的预测价值。做为肺损伤和肺间质纤维化的实验室补充指标，联合检测 KL-6 可更准确预测重症患者24。通过连续监测重症患者 KL-6 和肺炎指数，我们发现患者在逐渐康复的过程中，肺炎指数呈现出随着住院天数增加逐渐降低的趋势，同时，KL-6 与肺炎指数呈现出正相关的变化趋势。这表明 KL-6在预测肺部受累情况上具有一定的实用价值，与Anastasi 等以及 Radu 等研究结论 CT 评分与 KL-6值高度相关是一致的25-26。但由于我们纳入的重症患者数量少，需要更大样本量来验证。这一发现对于不便 CT 检查（使用呼吸机、使用 ECMO 患者以及孕妇等）和随访的患者来说，多了一个备选检查项目。综上所述，KL-6 在新冠病毒感染患者中有不同程度增高，是感染的独立危险因素，对重症患者具有较高的预测价值，能反映肺部受累和恢复程度，是肺泡细胞损伤和肺间质纤维化敏感指标。基于其本身易于检测、价格适中及临床价值明显的特点，可作为 COVID-19 辅助检查项目应用于临床。参考文献1 Rothan HA，Byrareddy SN.The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease（COVID-19）outbreak J.J Autoimmun，2020，109：102433.2 Hu S，Wang W，Wang Y，et al.Infectivity，susceptibility，and risk factors associated with SARS-CoV-2 transmission under intensive contact tracing in Hunan，China J.Nat Commun，2021，12（1）：1533.3 World Health Organization.Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus（2019-nCoV）infection is suspected：interim guidance，28 January 202R.World Health Organization，2020，WHO/nCoV/Clinical/2020.2.4 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）J.中国医药，2022，17（4）：481-487.5 吴俣，刘珏，刘民，等.新型冠状病毒 Omicron 变异株的流行病学特征及防控研究 J.中国全科医学，2022，25（1）：14-19.6 新冠肺炎更名为新型冠状病毒感染 J.中医杂志，2023，64（2）：188.7 Kohno N，Awaya Y，Oyama T，et al.KL-6，a mucin-likeglycoprotein，in bronchoalveolar lavage fluid from patients with interstitial lung diseaseJ.Am Rev 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