血清同型半胱氨酸与糖尿病心脏并发症的关系.pdf

心血管康复医学杂志2 0 2 3 年8 月第3 2 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u st2 0 2 3，V o l.3 2 No.4415血清同型半胱氨酸与糖尿病心脏并发症的关系毕彤，姜晓艳摘要：同型半胱氨酸（Hcy）是一种蛋氨酸的代谢中间产物，它通过氧化应激、内皮功能障碍、血管重构、胰岛素抵抗等机制加速或导致糖尿病心血管并发症。本文旨在简述Hcy与糖尿病心脏方面并发症的关系及相关机制。关键词：糖尿病；动脉粥样硬化；高半胱氨酸文章编号：10 0 8-0 0 7 4（2 0 2 3）0 4415-0 4Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2023.04.23Relationship between serum homocysteine and cardiac complications of diabetes mellitus/BI Tong,JIANGXiao-yan/Department of Endocrinology,First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang150001,ChinaCorresponding author:JIANG Xiao-yan,E-mail:Abstract:Homocysteine(Hcy)is a metabolic intermediate of methionine,which accelerates or leads to cardiovascu-lar complications of diabetes mellitus through oxidative stress,endothelial dysfunction,vascular remodeling,insulinresistance and other mechanisms.The purpose of the present article is to sketch the relationship between Hcy andcardiac complications of diabetes mellitus and its related mechanisms.Key words:Diabetes mellitus;Atherosclerosis;Homocysteine糖尿病是常见慢性病，正危害人类心血管健康。其发病机制复杂，尚未阐明，可能与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、慢性低度炎性状态、血管内皮细胞功能紊乱、血凝异常等多种因素有关。有研究认为同型半胱氨酸水平升高与氧化应激、内皮功能障碍、血管重构、胰岛素抵抗等病理机制有关。本文就同型半胱氨酸与糖尿病心脏并发症的关系进行综述。1同型半胱氨酸（Hcy)Hcy是一种含硫醇的氨基酸。膳食来源或内源性蛋白分解而来的蛋氨酸被s腺苷蛋氨酸合成酶转化为s-腺苷蛋氨酸（SAM)。s-腺苷蛋氨酸是各种甲基化反应的主要甲基供体。甲基转移酶将甲基转移到各自受体时，S-腺苷蛋氨酸被转化为s-腺苷基同型半胱氨酸（SAH)，后被s-腺苷基同型半胱氨酸水解酶水解形成Hcy和腺苷。Hcy可以通过两种途径进行代谢：再甲基化（RM）和转硫化（TS）。R M途径以Hcy为底物，以叶酸和维生素b12为辅助因子，通过甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）再生蛋氨酸。TS途径中，Hcy首先通过胱硫醚-合成酶（CBS）与丝氨酸缩合形成胱硫醚。胱硫醚被一半胱氨酸酶分解成半胱氨酸。最后，半胱氨酸代谢成氨基乙磺酸和硫酸或谷胱甘肽1。2Hcy与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)有前瞻性研究表明，Hcy水平每增加5mol/L，死亡风险增加32%，心脏病风险增加52%2 。研究比较了7 2 例中图分类号：R541.1T2DM合并ASCVD患者和6 3例T2DM非ASCVD患者，发现T2DM合并ASCVD患者Hcy水平显著高于非ASCVD组，且Hcy是T2DM患者ASCVD发生的独立危险因素，当Hcy13.15mmol/L时，ASCVD的风险增加6.8 2 0倍3。对10 0 例糖尿病合并高Hcy 血症患者和10 0 例糖尿病无高Hcy 血症的患者行冠状动脉 CT 血管造影，发现糖尿病合并高Hcy血症患者和冠状动脉粥样硬化之间的关联性较高4。通过对比单纯糖尿病患者、糖尿病大血管病变患者、健康者的Hcy水平，发现糖尿病大血管病变组血清Hcy的水平高于单纯糖尿病和健康者，对糖尿病大血管病变相关危险因素进行Logistic回归分析，结果显示，Hcy与高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等因素一样，是导致动脉粥样硬化较强的危险因素5。动脉粥样硬化是ASCVD的病理基础，故有理由认为Hcy不但参与T2DM代谢异常的发生，还进一步参与T2DM患者ASCVD的发生。动脉粥样硬化的Hcy理论在19 6 9 年，由麦卡利首次提出6 ，虽然许多研究表明Hcy破坏内皮稳态，但糖尿病患者血清Hcy升高，促进内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化，进而导致大血管病变的发生机制尚未完全明确。可能的机制为：SAH是Hcy代谢的副产物，同时也是SAM依赖的甲基转移酶活性的有效抑制剂。Hcy诱导的 SAH积聚可能会抑作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，黑龙江哈尔滨150001通讯作者：姜晓艳，E-mail：j i a n g x y 196 3 12 6.c o m文献标识码：A416制细胞甲基转移酶的活性，从而破坏甲基化动态平衡，促进低甲基化环境7 。DNA、R NA 和蛋白质是甲基转移酶的靶标，这些大分子的甲基化状态可以调节基因表达模式。因此认为过量的SAH可能通过减少这些大分子的甲基化而参与Hcy诱导的血管毒性的分子基础。内质网应激和活性氧（R O S）释放都可以使内皮细胞凋亡8 。内质网应激的特征是错误折叠的蛋白在内质网管腔内堆积，从而触发未折叠的蛋白反应，并增加应激反应基因的表达，如G蛋白偶联受体（GRP）7 8 和GRP94。内质网应激可诱导炎症和凋亡9。Hcy可通过多种途径促进损伤ROS的积累，包括Hcy的自氧化、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶联以及抑制重要抗氧化酶的活性，如谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）或超氧化物歧化酶（SOD)10)。一氧化氮（NO）是一种有效的血管扩张剂，可抑制单核细胞和血小板的粘附、平滑肌细胞的增殖和低密度脂蛋白（LDL）的氧化，因而被认为是一种主要的内源性抗动脉粥样硬化分子。超氧化物与NO反应产生强氧化剂过氧亚硝酸盐，可以诱导细胞调亡，降低NO的生物利用度11。氧化应激还可以促进LDL的氧化和泡沫细胞的形成，促进动脉粥样硬化斑块的生长12 。不对称二甲基精氨酸（ADMA）甲基化蛋白水解的副产物，是NO合成酶的内源性抑制剂。血浆Hcy水平的增加可以ADMA为介质进一步降低NO的生物利用度13。高Hcy通过NO的生物利用度降低和内皮素-1（ET-1）（一种强有力的血管收缩剂）的增加，使血管张力受损。Hcy还可诱导内皮炎症和凝血级联激活，进一步促进动脉粥样硬化病变的进展。Hcy可激活核因子kB（NF-k B），NF-k B是一种转录因子，可刺激细胞因子、趋化因子、白细胞粘附分子和造血生长因子的产生。如E一选择素和血管细胞粘附蛋白1。这些粘附分子和细胞因子增强白细胞与内皮细胞的结合，并促进其向血管壁的迁移14。在高 Hcy血症伴早发动脉疾病的患者血浆中，血管性血友病因子（血管内皮损伤的标志物之一）升高。Hcy水平与白细胞介素6（IL6）和IL1受体拮抗剂、纤维蛋白原（一种参与血管炎症的急性期蛋白）存在相关性。细胞培养研究表明，Hcy有利于促进凝血状态和血小板粘附，内皮细胞暴露于Hcy后，组织因子水平增加，因子V变为Va的激活增强15。Hcy可以减少内皮细胞周期蛋白A的表达，促进细胞周期停滞，阻止受损内皮细胞的替换16 ，促进二磷酸腺苷酶增多，平滑肌细胞增生。因此，Hcy可以激活多条共同促进血管疾病进展的通路。当糖尿病患者血清Hcy水平升高，葡萄糖的毒性加重，氧化修饰的葡萄糖对血管内皮细胞的毒性作用增强，更加促进动脉粥样硬化及血栓形成17 。3Hcy与心律失常有研究发现2 型糖尿病合并冠心病组血清Hcy检测水平高于健康对照组、2 型糖尿病无冠心病组；血清Hcy高表达组的2 型糖尿病合并冠心病患者中心律失常发生率高于低表达组，血清Hcy高表达组心率变异性（HRV）以及HRV心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u s t2 0 2 3，V o l.32 No.4时域参数：SDNN（2 4h 内全部正常心动周期的标准差）小于低表达组。SDNN与Hcy的表达呈显著负相关，这反映血清Hcy水平与2 型糖尿病合并冠心病患者HRV及心律失常紧密相关，血清中Hcy表达水平对该类患者发生心律失常的风险具有一定的预估价值18 。有研究显示，房颤组Hcy水平显著高于阵发性室上性心动过速组，且持续性房颤组高于阵发性房颤组，提示Hcy参与房颤的发生、维持，Hcy水平可能与房颤持续时间有关。且Hcy与左心房内径（LAD）之间呈显著的正相关，而与左心室射血分数（LVEF）无相关性19。对心房颤动患者研究显示，房颤组的Hcy水平显著高于窦性心律对照组，阵发性、持续性及永久性房颤患者Hcy水平显著升高，持续性及永久性房颤患者Hcy水平较阵发性房颤患者升高，提示Hcy可能参与房颤的发生和维持2 0 。高Hcy致心律失常的机制，目前尚不清楚。Hcy可降低组成性神经元和NO，降低心脏舒张期舒张功能，但通过诱导型一氧化氮合酶（iNOS）增加了诱导性NOL21)。i NO S的增加导致心肌细胞猝死，并可能导致心源性猝死（SCD）。升高过氧亚硝酸盐、线粒体NADPH氧化酶，抑制SOD和氧化还原酶（Redoxins）。H c y 激活基质金属蛋白酶（M M P），破坏连接蛋白43，增加胶原/弹性蛋白比值。间隙连接蛋白43的破坏和胶原蛋白的积聚（纤维化）扰乱了心脏传导的正常模式，减弱了NO从内皮到心肌细胞（E-M）的运输，导致EM 解偶联，导致了前心律失常的环境2 2 。高浓度的Hcy通过使N甲基-D天冬氨酸受体（NM D A-R）活性增加（细胞内Ca+增加2 3，细胞兴奋性和传导）和/或高Hcy诱导的离子通道和连接蛋白（Cxs）重塑引起的细胞间传导改变，导致动作电位时程（APD）缩短、APD的速率依赖性调节丧失和持续的折返性涡卷波。这可能为Hcy升高致心律失常的机制2 4。高水平的Hcy可以通过产生氧化应激、降低NO的产生和生物利用度以及诱导炎症反应2 5，直接或间接地对血管内皮细胞造成生物损伤。还可以通过增加组织因子的释放2 6 、降低抗凝血酶的亲和力和抑制血栓调节蛋白一蛋白C复合物的表达而导致内皮凝血剂和凝血特性的失衡。此外，高Hcy的毒性可以激活caspase-3/聚ADP-核糖聚合酶途径，导致内皮细胞凋亡2 7 。所有这些改变都会降低内皮对血栓形成的抵抗力，促进血栓形成和高凝环境，并符合Virchow关于房颤血栓形成的三部曲。严尧等对导管消融成功后的持续性房颤患者随访了3个月来评估Hcy水平与早期复发（3个月内复发）的相关性及预测价值，发现Hcy水平在早期复发的患者中显著升高，在单变量和多变量分析中，Hcy仍然是早期复发的独立风险预测因子。Hcy为14umol/L的患者早期复发率高于Hcy14umol/L的患者2 8 。Nasso等研究了微创心外膜消融术后的非瓣膜性房颤患者，证明在18.5个月的随访期间，Hcy升高可以独立预测房颤复发。综上所述，Hcy升高对房颤的早期复发和晚期复发均有一定的预测价值，可作为房颤复发的预测指标2 9。心血管康复医学杂志2 0 2 3 年8 月第3 2 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u st2 0 2 3，V o l.3 2 No.44结语与Hcy代谢相关的酶缺陷被认为是高Hcy最常见的原因。特别是涉及Hcy代谢的主要酶的多态性，如CBS缺乏、MTHFR缺乏、蛋氨酸合成酶缺乏和蛋氨酸腺苷转移酶缺乏30 。除了性别31、遗传因素外，还与年龄、生活方式有关，如吸烟、饮酒和叶酸、维生素B6、维生素B12营养缺乏等其他因素有关32 。通常用于治疗高Hcy的B族维生素是叶酸、B12和吡哆醇33。近年来，长期存在的观念认为血液中Hcy升高在建立血管疾病表型中起着因果作用，这一观念一直受到B族维生素饮食干预措施令人失望的结果的挑战，该结果显示了Hcy水平但未产生预期的心脏保护作用34。尽管补充维生素B有效降低了循环中Hcy的水平，但尚不清楚这种作用是否导致了细胞内Hcy的降低。在后一种情况下，Hcy对内皮的细胞毒性作用（例如细胞内氧化还原状态的破坏，蛋白质N-高半胱氨酸化和整体细胞的低甲基化）将仍然有效。因此，对于是否应该采用常规筛查高Hcy或用叶酸治疗高Hcy仍存在争议。参考文献：1 Djuric D,Jakovljevic V,Zivkovic 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between RBP4 and MS and mechanism can provide newthinking for the prevention,diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.Key words:Metabolic syndrome X;Retinol-binding proteins;Cardiovascular diseases1概述视黄醇结合蛋白4（RBP4）是一种负责结合及运载体内视黄醇的全反式视黄醇转运蛋白。基因位于10 q染色体上，相对分子质量2 1kD，有18 1个氨基酸参与构成。起初，血清RBP4被认为由肝脏和脂肪组织共同分泌释放1。但最新遗传小鼠模型研究发现2 1肝RBP4基因敲除的小鼠未检测到循环RBP4，脂肪分泌的RBP4正常，诱导胰岛素抵抗中图分类号：R589（I R）后脂肪RBP4升高。说明肝脏是循环RBP4的主要来源，甚至是唯一来源。脂肪细胞分泌的RBP4很可能局限在脂肪组织中，有重要的自分泌、旁分泌功能。循环RBP4与转甲状腺素（TTR）以复合物形式存在。视黄醇被肝脏释放作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，黑龙江哈尔滨150001通讯作者：姜晓艳，E-mail：j i a n g x y 196 3 12 6.c o m文献标识码：A