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.1262生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.08.021溴隐亭治疗OHSS致体位性低血压、腹泻及胸水1例并文献复习梁清涵1.3，韩晓洁2 3，熊巍3*（1.北京市海淀区妇幼保健院妇科，北京10 0 0 8 0；2.北京市通州区妇幼保健院妇科，北京10 110 0；3.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，国家妇产疾病临床医学研究中心，北京10 0 7 30）【摘要】溴隐亭是预防和治疗卵巢过度刺激综合征（OHSS)的常用药物，但临床上对其副作用还不够了解，可能出现误诊和漏诊。本文报道1例OHSS患者在使用溴隐亭治疗过程中出现体位性低血压、腹泻及胸水等症状，经对症治疗后好转；并对相关文献进行整理和分析，以期为临床上溴隐亭的安全应用提供参考。【关键词】溴隐亭；卵巢过度刺激综合征；直立性低血压；腹泻；胸腔积液(JReprod Med 2023,32(08):1262-1265)【中图分类号】R711.6;R711.75一、病例资料患者，女，31岁，主因“继发性不孕2 年，多囊卵巢综合征，排卵障碍”于2 0 2 2 年7 月就诊于北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，拟行体外受精-胚胎移植治疗。已婚，G1PO，既往月经不规律，7 d/3月，量中，轻微痛经。末次月经（LMP)2022年6 月18日，月经周期第2 天查抗苗勒管激素（AMH)13.41ng/ml,基础窦卵泡数（AFC)34个；2 0 2 2 年7月8 日开始给予改良长方案促排卵11d后行取卵术，共取卵2 5枚，取卵过程顺利。7 月2 4日为预防患者出现“早发型卵巢过度刺激综合征（OHSS)”予以甲磺酸溴隐亭片（佰莫亭，吉瑞大药厂，匈牙利）2.5mg，Q d,肛门给药10 d。当晚甲磺酸溴隐亭片肛门给药后1h出现间歇性下腹痛，疼痛评分4分，腹泻，5次/d,初为不成形便，后为水样便。7 月25日晨8 点早餐，10 点左右卧位变为站位时突发胃疼、虚汗、黑朦感，至北京协和医院急诊就诊。查体：血压6 7/50 mmHg，脉搏110 次/min，考虑患者呈休克状态遂收入抢救室。急查血生化全套提示血液浓缩状态，PLT38510/L，WBC 2 1.16 10/L,NEUT 77.8%,HGB 170 g/L,HCT 49.5%,纤维蛋白原（Fbg）升高至5.7 9g/L,D-二聚体（D-Dimer）升高至3.59 mg/L，肝肾功能正常，诊断取卵术后，腹痛查因：急性肠炎？卵巢过度刺激综合征，腹腔积液，不孕症，多囊卵巢综合征，慢性胃炎”，给予卧床、吸氧、输注葡萄糖氯化钠注射液对症处理后神智恢复。急诊超声检查提示：左侧卵巢10.3cmX6.6cm，【文献标识码】A内见多个卵泡无回声；右侧卵巢9.9cm6.4cm，内见多个卵泡无回声；腹盆腔见液性暗区，较深处约9.0cm；可见少量胸水。予腹腔穿刺引流，共收集腹水17 0 0 ml。收人院后给予以万汶补液、白蛋白、肝素（克赛，赛诺菲，北京制药，0.6 ml:6000AxaIUX2支)等治疗，继续予腹腔积液引流，治疗期间患者体重、腹围进行性下降，食欲、尿量恢复，腹胀明显缓解，7 月2 6 日出院。出院后患者继续使用溴隐亭治疗OHSS，当日出现轻微咳嗽，7 月2 9日出现胸闷憋气感，7 月30 日症状加重，表现为平卧后呼吸困难，侧卧位时自觉双侧胸部压痛感，咳嗽较前加重，8月1日再次北京协和医院急诊就诊。血生化检查提示血液浓缩较前好转，肝肾功能指标提示白蛋白恢复正常，肝功能轻微异常。超声检查提示腹水消失，胸水较前明显增多，右侧胸腔见液性暗区，最深处约12.8cm;左侧胸腔见液性暗区，最深处约6.2 cm。8月2 日入院给予胸腔放液、输液等对症处理，次日无特殊不适，一般情况好，患者出院。至8 月3日患者完成了溴隐亭10 d的疗程，出院后随访未再有不适，预后良好。二、讨论甲磺酸溴隐亭片肛门给药用于预防和治疗【收稿日期】2023-04-24；【修回日期】2 0 2 3-0 5-2 4【基金项目】北京协和医院中央高水平医院临床科研专项(2022-PUMCH-A-235)【作者简介】梁清涵，女，北京人，副主任医师，妇产科学专业。(*通讯作者）生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期OHSS引起体位性低血压、腹泻和胸水等副作用症状在临床上较为罕见，目前很少见到相关临床报道。因此本例患者的临床资料分析具有较重要的警示作用，存在较多值得临床思考和总结的要点。该患者是1例较典型的OHSS患者，具有腹胀、腹水等典型的临床表现,但也有不同于其他 OHSS患者的病例特点：首先，该患者在取卵后出现了低血压性休克，大量腹腔积液，很容易被误认为是手术相关出血导致，但患者血色素轻度升高，血液浓缩，不符合失血性休克的诊断；其次，患者突然出现的急性胃肠道症状,不能用 OHSS解释;第三,患者在治疗 OHSS对症处理后腹水消失并未再反复，却在出院后突然胸水加重,与一般OHSS病程进展不一致。在临床处理上，往往把关注点放在对 OHSS的对症治疗上，而容易忽略这些与药物相关的不起眼的临床特征。仔细回顾本病例，发现上述3个临床症状皆与溴隐亭应用密切相关。但溴隐亭的副作用极易被OHSS症状所掩盖，出现误诊和漏诊。1.溴隐亭在OHSS预防和治疗中的应用：近年来有关溴隐亭用于OHSS预防和治疗的报道越来越多1-3。辅助生殖技术并发症诊断及处理共识4中指出：多巴胺受体激动剂（dopamine receptoragonist,DR-a)如卡麦角林可显著降低IVF/ICSI周期早发型OHSS的发生率，而对临床妊娠率、继续妊娠率、流产率及活产率并无显著影响。卡麦角林从HCG扳机日开始服用，理想的使用时间是HCG注射前数小时。卡麦角林的最佳使用剂量为0.5mg/d，持续使用8 d。也可以选择溴隐亭2.5mg肛门给药，持续使用16 d。其预防机制可能是DR-a结合血管内皮生长因子（VEGF)受体2,抑制其磷酸化，拮抗其活性，从而阻断了VEGF信号通路，导致血管生成减少、血管通透性降低5-7。2.溴隐亭应用过程中可能发生的副作用：目前的研究多集中在溴隐亭治疗OHSS的有效性，对其安全性及副作用的关注较少。DR-a药物使用几乎均存在上消化道症状（食欲减退、恶心、呕吐等）、循环系统症状和中枢神经系统症状等副作用，这是因为促进多巴胺神经传递功能产生的8 。溴隐亭出现上述副作用的几率可达6 0%以上，早期副作用主要表现为呕吐、恶心、眩晕以及直立性低血压等9。本例患者出现胃区疼痛、腹泻、黑朦、低血压，考:1263虑是由溴隐亭引起的消化道症状和体位性低血压。Johns等10 1等研究证实溴隐亭可通过抑制交感神经系统活动，扩张静脉和小动脉导致体位性低血压，且上述症状的表现程度呈剂量依赖性。此外，溴隐亭还可能引起咳嗽、呼吸困难、胸膜增厚、胸腔积液等11。溴隐亭的药物说明上将其引起的胸腔积液、胸膜纤维化、胸膜炎、呼吸困难等列为少见事件，发生率约为1/10 0 0 0 1/10 0 0。药物性胸腔积液是指由于服用某些治疗性药物引起的以胸腔内液体异常积聚为主要特点的疾病，其发生的可能原因有：（1)胸膜毛细血管静脉压升高、胶体渗透压降低；（2)淋巴管功能异常导致引流功能下降；(3)胸膜脏层和壁层毛细血管损伤等。而溴隐亭引起胸腔积液的具体原因尚不清楚。本例患者用药开始出现大量腹水，后来腹水消失，出现胸闷咳嗽等呼吸道症状、胸腔积液，B超检查提示左右胸腔液性暗区最深处分别为6.2 和12.8 cm，临床上容易误以为是OHSS血管病变的序贯出现，但是不符合OHSS病程进展的特点。既往有研究发现 OHSS病程分为病情上升期、平台稳定期及下降消退期。早发型OHSS的病情上升期持续35d，晚发型OHSS病情上升期持续57 d后进人平台期，之后血液浓缩等症状逐步改善12 。卓睿13 在研究中观察了16 2 例OHSS高危患者，其胸、腹水的出现呈现同步的特点。而本例患者是在腹水缓解且无复发的基础上再出现胸腔积液，应考虑到溴隐亭副作用的可能。另外，溴隐亭可能还会引起口干、便秘、心律失常、心绞痛加重、鼻黏膜充血以及嗜睡、躁狂、抑郁等症状，大量使用可能导致妄想、幻觉甚至精神错乱等精神障碍的症状，也需临床医生关注。3.不同给药途径导致副作用的比较：溴隐亭常见用法有口服、阴道和直肠给药。不同给药途径导致副作用发生的情况不尽相同。唐英华9观察了80例应用溴隐亭的患者，比较直肠给药和口服给药发生副作用的情况，结果发现经直肠给药，恶心等胃肠道症状发生率显著低于口服给药组（P0.05）。于苏华等14 亦发现采用溴隐亭阴道给药，仅有2 例患者有轻度胃肠道反应，但均能坚持用药，效果良好。且有文献提示，直肠或阴道放置溴隐亭片可取得与口服给药相似的疗效，药效可持续约2 4h，同时能避免口服药物的肝脏首过效应，胃肠道反应较小15。但需要注意的是，肛门给药可能刺激肠道，1264引起腹泻；且本例患者经肛门给药后可能加重了OHSS导致的血液浓缩，值得临床关注。胃肠道不适给药观察文献疾病途径人数恶心呕吐腹泻便秘头晕乏力头痛眩晕低血压王静16 HPL口服97唐英华9HPL直肠40唐英华9HPL口服40杨粉凤17 HPL口服30陈丽华18 HPL口服48陈素萍19HPL口服41苏亚一2 0 HPL于苏华14HPL阴道12王卉2 1HPL口服1本例OHSS直肠1合计396发生率(%)注：HPL:高催乳素血症。4.溴隐亭所致各类副作用的预防：（1)体位性低血压：用药后注意卧床休息能减轻体位性低血压的发生，建议患者最好睡前使用药物，在用药过程中，监测血压,警惕体位性低血压的发生；一旦出现应立刻平卧。在病情允许的情况下减少剂量或者停药。加强营养，避免过饱或过饥，保证足够的水分摄人（每日进食加饮水液体量共2 L左右)可增加循环血量,防止体位性低血压的发生2 1。（2)胃肠道症状：用药期间不能饮酒，不能与降压药、酚噻嗪类或H2受体阻滞剂合用。可加用维生素B6，或者通过多食水果及蔬菜、多饮水来缓解胃肠道不适。值得提出的注意事项是溴隐亭所致的胃肠道反应，禁用胃复安。因为胃复安是中枢多巴胺受体阻滞剂，会拮抗溴隐亭的作用，降低疗效19。（3)胸腔积液：密切关注患者的一般情况，春秋季节或呼吸道疾病传染期间应加强呼吸道管理，避免呼吸道基础疾病的出现。重视患者胸闷、气短的主诉，发现患者出现咳嗽、咳痰的临床表现时应想到胸腔积液的生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期现将既往文献中有关溴隐亭副作用的报道（共396例患者）整理如下，详见表1。表1溴隐亭所致副作用的具体情况比较心血管反应直立性体位性腹水13112934293291427口服8637.1213.382.783.5423.483.283.791.52可能，尽早进行B超等辅助检查，若发现胸腔积液，应积极给予胸腔引流、输液等对症处理，改善预后。综上，为了减少溴隐亭口服引发的副作用我们做了很多经直肠和阴道使用安全性的研究和观察，结果提示经阴道和直肠给药避免了很多副作用，取得了很好的临床效果9.13-141，溴隐亭经直肠给药是目前较为推荐的预防和治疗 OHSS 的方法之一4，但其副作用也应引起临床医生重视。另外，经直肠和阴道给药途径尚未写进药品说明书中，所以在临床应用时应慎重；用药前应尽早与患者充分沟通，详细讲解给药途径、可能出现的副作用以及出现副作用后相应的治疗措施等，确保患者充分知情同意后方可用药。【参考文献】1 Zhang Q,Xia L,Gao G.A new effective method in thetreatment of severe ovarian hyperstimulation 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