13.医学免疫学-第9版-全书签.pdf

目录第一章免疫学概论0。1第一节医学免疫学简介1 一、免疫系统的组成和基本功能1 二、免疫应答的种类及其特点2 三、免疫性疾病2 四、免疫学的应用3 第二节免疫学发展简史3、经验免疫学时期3 二、实验免疫学时期4 三、科学免疫学时期第三节免疫学发展的趋势8 第二章免疫器官和组织0。10第一节中枢免疫器官11、骨髓11 二、胸腺12 第二节外周免疫器官和组织14 一、淋巴结14 二、脾15三、黏膜相关淋巴组织16 第三节淋巴细胞归巢与再循环18 第三章抗原O。20第一节抗原的性质与分子结构基础20 一、抗原的基本特性 免疫原性与免疫反应性20 二、适应性免疫应答的抗原特异性20 三、决定抗原特异性的分子结构基础 抗原表位21 四、半抗原载体效应21 五、共同抗原表位与交叉反应22 第二节影响抗原免疫原性的因素22 一、抗原分子的理化与结构性质22 二、宿主的特性23 三、抗原进入机体的方式24 17 7 18 目录第三节抗原的种类24、根据诱生抗体时是否需要Th细胞参与分类24 二、根据抗原与机体的亲缘关系分类25 三、根据抗原提呈细胞内抗原的来源分类26 四、其他分类26 第四节非特异性免疫刺激剂26 一、超抗原26 二、佐剂27 三、丝裂原27 第四章抗体。29 第一节抗体的结构29、抗体的基本结构29 二、抗体的辅助成分31 三、抗体分子的水解片段31 四、免疫球蛋白超家族32 第二节抗体的多样性和免疫原性32 第三节抗体的功能33 一、抗体V区的功能34 二、抗体C区的功能34 第四节各类抗体的特性与功能35、IgG35 二、IgM36 三、IgA36 四、IgD37 五、IgE37 第五节人工制备抗体37、多克隆抗体37 二、单克隆抗体37 三、基因工程抗体39 第五章补体系统0。40第一节补体的组成与生物学特性40 第二节补体激活途径41 第三节补体激活的调节44 第四节补体的生物学意义46 第五节补体与疾病的关系47 第六章细胞因子Oc 49 第一节细胞因子的共同特点49 0 第二节细胞因子的分类51 第三节细胞因子受体52 第四节细胞因子的免疫学功能54 第五节细胞因子与临床56 目录19 第七章白细胞分化抗原和黏附分子0。59第一节人白细胞分化抗原59 一、人白细胞分化抗原的概念59 二、人白细胞分化抗原的功能60 第二节黏附分子62、免疫球蛋白超家族62 二、整合素家族62 三、选择素家族63 四、钙黏蛋白家族64 五、黏附分子的功能65 第三节白细胞分化抗原及其单克隆抗体的临床应用67 第八章主要组织相容性复合体0。68第一节MHC结构及其遗传特性68、经典的HLAI类及II类基因68 二、免疫功能相关基因68 三、MHC的遗传特点70 第二节HLA分子71、HLA分子的分布71 二、HLA分子的结构及其与抗原肤的相互作用71 三、HLA分子的功能72 第三节HLA与临床医学73 一、HLA与器官移植73 二、HLA分子的异常表达和临床疾病73 三、HLA和疾病关联73 四、HLA与亲子鉴定和法医学74 第九章B淋巴细胞第一节B细胞的分化发育75、BCR的基因结构及其重排75 二、抗原识别受体多样性产生的机制77 三、B细胞在中枢免疫器官中的分化 发育77 Oc 75 四、B细胞中枢免疫耐受的形成一B细胞发育过程中的阴性选择78 第二节B细胞的表面分子及其作用78 一、B细胞抗原受体复合物79 I 20 目录二、B细胞共受体79 三、共刺激分子79 四、其他表面分子80 第三节B细胞的分类80、根据所处的活化阶段分类80 二、根据反应特异性分类80 三、根据BCR类型分类81 第四节B细胞的功能81 第十章T淋巴细胞0。82第一节T细胞的分化发育82 一、T细胞在胸腺中的发育82 二、T细胞在外周免疫器官中的增殖分化84 第二节T细胞的表面分子及其作用85、TCR-CD3复合物85 二、CD4和CDS86 三、共刺激分子86 四、丝裂原受体及其他表面分子87 第三节T细胞的分类和功能88、根据所处的活化阶段分类88 二、根据TCR类型分类88 三、根据CD分子分亚群88 四、根据功能特征分亚群89 第十一章抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈0。92第一节专职性抗原提呈细胞的生物学特性92、树突状细胞92 二、单核巨噬细胞94 三、B细胞94 第二节抗原的加工和提呈95、APC提呈抗原的分类95 二、APC加工和提呈抗原的途径95 第十二章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答0。100第一节T细胞对抗原的识别100 第二节T细胞的活化、增殖和分化101 一、T细胞的活化信号101 二、T细胞活化的信号转导途径102 三、抗原特异性T细胞增殖和分化103 第三节T细胞的免疫效应和转归103.-.、Th和Treg的免疫效应104 二、C TL的免疫效应105 三、T细胞介导免疫应答的生物学意义105 四、活化T细胞的转归106 目录21 第十三章B淋巴细胞介导的特异性免疫应答O。107第一节B细胞对 TD抗原的免疫应答107 一、B细胞对T D抗原的识别107 二、B细胞活化需要的信号107 三、B细胞的增殖和终末分化109 第二节B细胞对 Tl抗原的免疫应答112 第三节体液免疫应答产生抗体的一般规律113 第十四章固有免疫系统及其介导的应答O。115第一节固有免疫系统概述115、组织屏障及其主要作用115 二、固有免疫细胞种类115 三、固有免疫 细胞表达的模式识别受体及其识别结合的相关配体116 四、固有免疫分子及其主要作用117 第二节固有免疫细胞及其主要作用118 一、经典固有免疫 细胞118 二、固有淋巴样细胞12 1 三、固有淋巴细胞12 4 第三节固有免疫应答的作用时相和作用特点一、固有免疫应答的作用时相二、固有免疫应答的作用特点第十五章黏膜免疫第一节黏膜免疫系统的组成、黏膜免疫系统的组织结构二、黏膜组织屏障12 8 12 8 三、黏膜相关淋巴组织12 8 四、肠道共生菌群12 9 12 6 12 6 12 8 第二节黏膜免疫系统的细胞及功能12 9、黏膜上皮组织及其固有免疫功能12 9 二、黏膜淋巴细胞及适应性免疫130 第三节黏膜免疫耐受的形成133 第四节黏膜相关炎症性疾病133 12 6 0。1281t 22 目录第十六章免疫耐受。134 第一节免疫耐受的形成13 4、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受13 4 二、后天接触抗原导致的免疫耐受13 4 第二节免疫耐受机制13 6 一、中枢耐受13 6 二、外周耐受13 8 第三节免疫耐受与临床医学13 9、诱导免疫耐受13 9 二、打破免疫耐受14 0 第十七章免疫调节0。141第一节免疫分子的免疫调节作用14 1、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用14 1 二、炎症因子分泌的反馈调节14 1 三、补体对免疫应答的调节作用14 2 四、免疫细胞表面活化性受体和抑制性受体的免疫调节14 2 第二节免疫细胞的免疫调节作用14 4、调节性T细胞的免疫调节作用14 4 二、Thl、Th2和Thl7的免疫调节作用14 5 三、M 2型巨噬细胞的免疫调节作用14 5 第三节其他形式的免疫调节作用14 5 一、活化诱导的细胞死亡对效应细胞的调节14 5 二、神经内分泌免疫系统的相互作用和调节14 5 三、免疫应答的遗传控制14 7 第十八章超敏反应0。148第一节I型超敏反应14 8、参与I型超敏反应的主要成分14 8 二、发生机制14 9 三、遗传与环境因素15 0 四、临床常见疾病15 1 五、防治原则15 1 第二节II型超敏反应15 2 一、发生机制15 2 二、临床常见疾病15 3 第三节皿型超敏反应15 3、发生机制15 3 二、临床常见疾病15 5 0 第十九章第四节W型超敏反应15 5、诱导W型超敏反应的靶抗原15 5 二、发生机制15 5 三、临床常见疾病15 6 四、W型超敏反应的皮试检测15 6 自身免疫病第一节自身免疫病的诱发因素及机制15 8 一、自身抗原的改变15 8 二、免疫系统的异常15 9 三、遗传因素16 1 四、其他因素16 2 第二节自身免疫病的病理损伤机制16 2 一、自身抗体介导的自身免疫病16 2 二、自身反应性T细胞介导的自身免疫病第三节自身免疫病的分类和基本特征16 4 一、自身免疫病的分类16 4 二、自身免疫病的基本特征16 4 第四节自身免疫病的防治原则16 4 一、去除引起免疫耐受异常的因素16 4 二、抑制对自身抗原的免疫应答16 4 三、重建对自身抗原的免疫耐受16 5 四、其他16 5 16 3 第二十章免疫缺陷病第一节原发性免疫缺陷病16 6 一、T、B细胞 联合免疫缺陷病16 6 二、以抗体缺陷为主的原发性免疫缺陷病16 7 三、吞噬细胞 数昼和（或）功能先天性免疫缺陷病16 7 四、补体缺陷病16 8 五、已经定义明确的免疫缺陷病16 8 六、免疫失调性免疫缺陷病16 9 七、固有免疫缺陷病16 9 八、自身炎性反应性疾病引起的免疫缺陷病16 9 第二节获得性免疫缺陷病16 9、诱发获得性免疫缺陷病的因素16 9 二、获得性免疫缺陷综合征170 第三节免疫缺陷病的实验室诊断和治疗原则173 一、实验室诊断173 二、治疗原则173 目录23 0。1580。166,24 目录第二十一章感染免疫O。175第一节针对病原体免疫应答的共同特征175 第二节抗胞外菌免疫175、抗胞外菌固有免疫175 二、抗胞外菌适应性免疫176 三、胞外菌的免疫逃逸机制176 第三节抗胞内菌免疫177 一、抗胞内菌的免疫177 二、胞内菌的免疫逃逸机制178 第四节抗病毒免疫179、抗病毒免疫180 二、病毒的免疫逃逸机制181 第五节抗寄生虫免疫183、抗寄生虫免疫 反应183 二、寄生虫的免疫逃逸机制184 第二十二章肿瘤免疫0。186第一节肿瘤抗原186、肿瘤抗原的分类和特征186 二、肿瘤细胞的免疫 原性188 第二节机体抗肿瘤的免疫效应机制188、宿主对肿瘤的免疫应答特点189 二、机体抗肿瘤的主要免疫效应机制189 第三节肿瘤的免疫逃逸机制192 一、肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视的能力192 二、肿瘤微环境的作用193 三、宿主免疫功能的影响193 第四节肿瘤免疫诊断和免疫防治193 一、肿瘤的免疫诊断193 二、肿瘤的免疫 治疗194 三、对 病原体所致肿瘤的预防195 第二十三章移植免疫0。196第一节同种异体移植物诱导免疫应答的机制196 一、同种异型抗原的类型和特点197 二、移植排斥反应的免疫机制198 第二节移植排斥反应的临床类型2 00、宿主抗移植物反应2 00 二、移植物抗宿主反应2 02 -目录25 第三节移植排斥反应防治原则2 02 一、供者的选择2 02 二、移植物和受者的预处理2 03 三、移植后排斥反应的监测2 03 四、免疫 抑制剂的应用2 03 五、免疫耐受的诱导2 03 第二十四章免疫学检测技术O。205第一节体外抗原抗体结合反应的特点及影响因素2 05、抗原抗体反应特点2 05 二、抗原抗体反应的影响因素2 05 第二节检测抗原和抗体的体外试验2 06、凝集反应2 06 二、沉淀反应2 06 三、免疫标记技术2 07 四、蛋白质芯片技术2 09 第三节免疫细胞功能的检测2 10 一、免疫 细胞的分离2 10 二、免疫 细胞功能的测定2 11 第二十五章免疫学防治0。215第一节免疫预防2 15 一、疫苗制备的基本要求2 15 二、疫苗的种类及其发展2 15 三、疫苗的应用2 17 第二节免疫治疗2 18、分子治疗2 18 二、细胞治疗2 2 0 三、生物应答调节剂与免疫 抑制剂2 2 1 推荐阅读0。223中英文名词对照索引0。224本书测试卷涸第一章免疫学概论第一节医学免疫学简介医学免疫学(medical immunology)是研究人体免疫系统的结构和功能的科学，该学科重点阐明免疫系统识别抗原和危险信号后发生免疫应答及其清除抗原的规律，探讨免疫功能异常所致疾病及其发生机制，为这些疾病的诊断、预防和治疗提供理论基础和技术方法。医学免疫学是免疫学的重要分支学科。免疫学在生命科学和医学中具有重要的作用和地位。由于免疫学的快速发展以及与细胞生物学、分子生物学和遗传学等学科的交叉和渗透，免疫学已成为当今生命科学的前沿学科和现代医学的支撑学科之一。、免疫系统的组成和基本功能2000多年前，人类就发现曾在瘟疫流行中患过某种传染病而康复的人，对这种疾病的再次感染具有抵抗力，称为免疫(immunity)。immunity这个词来自罗马时代的拉丁文 immunitas,原意为豁免摇役或兵役，后引申为对疾病尤其是传染性疾病的免疫力。免疫力（即免疫功能）是由机体的免疫系统来执行的，免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子（表1-1)。本书的第二章至第十一章（除第三章抗原外）以及第十四章分别介绍了免疫组织和器官、重要的免疫分子和免疫细胞。表1-1免疫系统的组成免疫器官免 疫细胞免疫分子中枢外周膜型分子分泌型分子胸腺脾脏T淋巴细胞TCR 免疫球蛋白骨髓淋巴结B淋巴细胞BCR 补体黏膜相关淋巴组织吞噬细胞（单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）CD分子细胞因子皮肤相关淋巴组织树突状细胞黏附分子NK细胞MHC分子NKT细胞细胞因子受体其他（嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等）免疫功能是机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞并维持机体内环境稳定的功能的总称。可以概括为：心免疫防御(immune defense):防止外界病原体的入侵及清除已入侵病原体（如细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、寄生虫等）及其他有害物质。免疫防御功能过低或缺如，可发生免疫缺陷病；但若应答过强或待续时间过长，则在清除病原体的同时，也可导致机体的组织损伤或功能异常，如发生超敏反应等。免疫监视(immune surveillance):随时发现和清除体内出现的“非己”成分，如由基因突变而产生的肿瘤细胞以及衰老、死亡细胞等。免疫监视功能低下，可能导致肿瘤的发生。免疫自稳(immunehomeostasis):通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到机体内环境的稳定。一般情况下，免疫系统对自身组织细胞不产生免疫应答，称为免疫耐受，赋予了免疫系统有区别“自己”和“非己”的能力。一旦免疫耐受被打破，免疫调节功能紊乱，会导致自身免疫病和过敏性疾病的发生。此外，免疫系统与神经系统和内分泌系统一起组成了神经内分泌免疫网络，在1 .a.2 第章免疫学概论调节整个机体内环境的稳定中发挥重要作用。二、免疫应答的种类及其特点免疫系统将入侵的病原微生物以及机体内突变的细胞和衰老、死亡细胞认为是“非己”的物质。免疫应答(immune response)是指免疫系统识别和清除“非己“物质的整个过程，可分为固有免疫(innate immunity)和适应性免疫(adaptive immunity)两大类（表1-2)。固有免疫又称先天性免疫(natural immunity or native immunity)或非特异性免疫(non-specific immunity),适应性免疫又称获得性免疫(acquired immunity)或特异性免疫(specific immunity)。表1-2固有免疫和适应性免疫比较固有免疫适应性免疫获得形式固有性（或先天性）后天获得抗原参与无需抗原激发需抗原激发发挥作用时相早期，快速（数分钟至4天）4-5天后发挥效应免疫原识别受体模式识别受体T细胞受体、B细胞受体免疫记忆无有，产生记忆细胞参与成分抑菌、杀菌物质，补体，炎症因子T细胞（细胞免疫效应T细胞等）吞噬细胞，NK细胞，NKT细胞B细胞（体液免疫抗体）固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线。参与固有免疫的细胞如单核巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cell,DC)、粒细胞、NK细胞(natural killer cell)和NKT细胞等，其识别抗原虽然不像T细胞和 B细胞那样具有高度的特异性，但可通过一类模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)去识别病原生物表达的称为病原体相关模式分子(pathogen associated molecular pattern,P AMP)的结构。例如，许多革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖(LPS)可被单核巨噬细胞和树突状细胞等细胞表面的 Toll样受体 4(TLR-4)识别，从而产生固有免疫应答。适应性免疫应答是指体内T、B淋巴细胞接受“非己”的物质（主要指抗原，见第三章）刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应（包括清除抗原等）的全过程。与固有免疫相比，适应性免疫有三个主要特点，即特异性、耐受性、记忆性。适应性免疫包括体液免疫(humoral immunity)和细胞介导的免疫(cell-mediated immunity)两类。体液免疫由B细胞产生的抗体介导，主要针对胞外病原体和毒素；细胞介导的免疫又称为细胞免疫(cellular immunity),由 T细胞介导，主要针对胞内病原体（如胞内寄生菌和病毒等）。固有免疫和适应性免疫关系密切。固有免疫是适应性免疫的先决条件和启动因素，比如，固有免疫能够提供适应性免疫应答所需的活化信号；适应性免疫的效应分子也可大幅度促进固有免疫应答。固有免疫和适应性免疫是有序发生的。外源病原体入侵时，先是非特异性的固有免疫发挥作用，当固有免疫无法清除时，随后更具有针对性的、功能更加强大的适应性免疫发挥作用，以彻底清除入侵的病原体，并产生免疫记忆。免疫应答是医学免疫学的核心内容，本书的第十二章至第十四章将对固有免疫和适应性免疫进行重点介绍。第十六章和第十七章分别对免疫应答中的免疫耐受和免疫调节的机制和应用做了进一步的阐述。三、免疫性疾病免疫系统的组成和功能发生异常导致的疾病称为免疫性疾病。如免疫系统分化发育异常导致的免疫缺陷病；免疫应答及免疫调节异常导致的肿瘤、感染性疾病、超敏反应、自身免疫病等。fo;i 本书的第十八章至第二十三章介绍的是免疫性疾病或者免疫相关疾病的内容。第十八章“超敏第一章免疫学概论3 反应”阐述疾病发生的免疫机制和分型，并列举各型超敏反应在临床上常见的疾病及其防治原则。第十九章“自身免疫病”阐述临床上较为常见的自身免疫病的发病机制。第二十章“免疫缺陷病”阐述临床上常见的各种免疫缺陷病及其免疫学机制，包括严重威胁人类健康的获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病。第二十一章至第二十三章阐述感染免疫、肿瘤免疫和移植免疫的内容，分别介绍感染与免疫的相互作用关系、肿瘤发生发展过程中的免疫学机制及其免疫治疗的方法与原理、器官移植排斥的免疫学机制及其免疫防治措施。四、免疫学的应用医学免疫学的显著特征是理论探索性强、实际应用价值大。免疫学理论和技术与医学实践相结合，为疾病的诊断与防治提供理论指导和技术方法。本书的最后两章专门阐述了免疫学诊断、预防和治疗。免疫诊断(immunodiagnosis)是应用免疫学的理论、技术和方法诊断各种疾病和测定机体的免疫状态。它是确定疾病的病因和病变部位，或是确定机体免疫状态是否正常的重要方法。免疫诊断己成为临床各学科中诊断疾病的最重要手段之一。免疫学诊断的方法向着微量、自动、快速方向发展，新的诊断方法也层出不穷。通过疫苗接种预防乃至消灭传染病是免疫学的一项重要任务。通过接种牛疮疫苗，最终消灭了天花这一烈性传染病，这是免疫学对人类具有里程碑意义的贡献。通过接种减毒活疫苗，全球消灭脊髓灰质炎已指 日可待。重组疫苗的应用使乙型肝炎的发病得到有效控制。通过计划免疫，我 国在控制 多种传染病尤其是儿童 多 发传染病方面已取得显著的成绩。免疫治疗已成为临床治疗疾病的重要手段之一。单克隆抗体在治疗肿瘤、移植排斥反应以及某些自身免疫病方面已取得突破性进展。多种细胞因子对治疗贫血、白细胞和血小板减少症、病毒性肝炎等取得了 良好的疗效。造血干细胞移植已成为治疗白血病等造血系统疾病不可替代的治疗手段。免疫抑制剂的成功应用极大地提高了器官移植的临床成功率。肿瘤免疫治疗已成为肿瘤最有前景的治疗方法，已取得许 多 重要的成果。免疫学技术除了广泛应用于生命科学基础研究和临床应用外，还应用于法医学的痕迹鉴定、食品科学研究和食品安全质量管理、生物化学的血清成分鉴定、物种进化关系的研究、重金属污染检测等。第二节免疫学发展简史免疫学的发展经历了长期的过程，从早期对免疫学的朦胧认识到 目前对免疫学比较系统的认识，该发展过程是连续和渐进的。我们人为地将 此过程划分为三个时期，即经验免疫学时期、实验免疫学时期和科学免疫学时期。、经验免疫学时期人类对免疫的认识首先是从与传染病作斗争中开始的。人类观察到传染病患者在痊愈之后可以抵抗该种传染病再次侵袭，我国古代医学家将 此现象称为“以毒攻毒”，由 此开始尝试通过人工轻度感染某种传染病以获得对该种传染病的抵抗力。例如，葛洪所著的肘后备急方（约公元303年）和孙思邈所著的备急千金要方（约公元 648 年）对于防治狂犬病就有“取狂犬脑敷之，后不复发”的文字记载，可以说，是我国古代医学家在国际上第一次进行了“预防接种”的实践。天花曾是一种烈性传染病，因其通过呼吸道传播，人是唯一的易感宿主，死亡率极高，严重威胁人类的生存。例如，18 世纪发生在欧洲的天花大流行，就造成 6000 万人死亡。据考证，公元 16 世纪我国明朝隆庆年间已有关于种瘛的医书记载，将天花患者康复后的皮肤痴皮磨碎成粉，吹入未患病的儿童的鼻腔可预防天花。这种种痉的方法不仅在当时国 内广泛应用，还传到俄国、朝鲜、日 本、土耳其和英国等国家。早在 1772 4 第章免疫学概论年英国王室就开始允许在英国小孩中采用 此法。据记载，天花流行时，种过疮的人群死亡率只有不接种人群的 1/10 到 1/5。种人症预防天花具有一定的危险性，但为 日后牛痉苗的发现提供了宝贵的经验（图1-1)。A B 图1-1种疽A.中国古代种人痐苗；B.Edward Jenner种牛疽苗公元18世纪后叶，英国医生Edward Jenner观察到挤牛奶女工接触患有牛疮的牛后，可被传染却不会再得天花。他意识到人工接种“牛痉”可能会预防天花，于是，用两年时间在24名 志愿者身上进行了接种“牛痐“预防天花的试验，取得了成功。1798年Jenner出版了相关专著，提出了vaccination 的概念(vacca在拉丁语中是牛的意思，意为接种牛症），开创了人工主动免疫的先河。人类经过将近180年的努力，于1980年世界卫生组织(WHO)庄严宣布，全球已经消灭了天花，这是一个具有划时代意义的人类医学历史的伟大事件，彰显了免疫学对于人类健康的巨大贡献。二、实验免疫学时期（一）实验免疫学的兴起免疫学发展的初期主要是抗感染免疫。病原菌的发现和疫苗的研制推动了免疫学的发展。19世纪70年代许 多致病菌陆续被分离成功，德国细菌学家Robert Koch提出了病原菌致病的概念，颠覆了先前人类对“瘟疫”的认识。在 此基础上，进一步认识到将减毒的病原体给动物接种，可预防有毒的病原体感染所引起的疾病。法国微生物学家和化学家Louis Pasteur发现炭疽杆菌经40-43屯较高温度下培养后，可明显降低毒力，将其制成人工减毒的活菌苗接种牲畜可预防炭疽病的发生，其后Pasteur又将狂犬病病原体经过兔脑连续传代获得减毒株，制备成减毒狂犬疫苗。在随后的20多年时间里，随着越来越 多的致病菌被确定，多种多样的疫苗(vaccine)也相继问世。（二）细胞免疫和体液免疫学派的形成19世纪后叶，俄国学者Elie Metchnikoff发现吞噬细胞可吞噬异物，于1883年提出了细胞免疫的假说，即吞噬细胞理论。他高瞻远瞩地推测，吞噬细胞是天然免疫中的重要部分，其对获得性免疫也至关重要，并提出，炎症并不是单纯的一种损伤作用，也是机体的一种保护机制。这一理论对生物学和医学的发展产生了深远而广泛的影响。Metchnikoff的伟大发现开创了固有免疫，并为细胞免疫奠定了基础。经过近百年的努力，人们对参与固有免疫的细胞和分子，固有免疫细胞识别外来病原生物的机制，固有免疫应答的特点，以及固有免疫与适应性免疫的关系都有了深入的了解。1890年，Emil von Behring和他的同事Kitasato Shibasaburo将白喉外毒素给动物免疫，发现在免疫动物血清中产生了一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。次年，他们用白喉抗毒素血清成功地救治,第一章免疫学概论5 了一名患白喉的儿童。白喉抗毒素的问世，挽救了成千上万患儿，开创免疫血清疗法即人工被动免疫的先河，也兴起了体液免疫的研究。1901 年 v onB e h ri ng成为第一届诺贝 尔生理学或医学奖得主。抗毒素发现后不久，又相继在动物免疫血清中发现有溶菌素、凝集素、沉淀素等特异性组分，并能与相应的细胞、微生物及其产物发生特异性结合。其后将血清中 多种不同的特异性反应物质称为抗体(ant ib ody),而将能诱导抗体产生的物质统称为抗原(anti gen),建立了抗原抗体的概念，并陆续建立了体外检测抗原或抗体的多种血清学技术。1899 年 比利时医生 J ules B o r det发现在可以溶解细菌的新鲜免疫血清中，还存在一种热不稳定的物质，在抗体存在的条件下，具有溶菌或溶细胞的作用，这种非特异性的物质称为补体(com p lement)。免疫化学的研究使人们在分子水平上对抗原决定簇和抗原抗体结合的特异性开始有了认识。20世纪初，K a rl L andste i ne r 把称为半抗原的芳香族有机分子偶联到蛋白质分子（载体）上，以 此为抗原免疫动物，发现抗原特异性是由抗原分子表面特定的化学基团所决定，开启了抗体与半抗原关系的研究领域。此后，L andste i ne r 进一步发现人红细胞表面糖蛋 白所连接糖链末端寡糖结构的差异决定了ABO 血型，并将此成果应用于临床，避免了不同血型输血引起的输血反应，极大地推动了临床医学的发展。Landste i ne r 是血型血清学的奠基者，先后发现了 ABO、MNP 和 Rh等血型系统。1937 年 Arn eTi sel i us和 E lvi nKa b at利用蛋白电泳的方法，发现免疫血清中“球蛋白水平显著升高，并具有明显的抗体活性。据 此，他们认为抗体就是“球蛋白。事实上，丫 球蛋白组分中富含抗体，但 a 和 B 球蛋白中也有部分抗体。1959 年，英国生物化学家 R odneyPo rte r 和美国生物化学家 G e rald E delman各自对免疫球蛋 白化学结构进行了研究，阐明了免疫球蛋白的单体是由一对轻链和一对重链借二硫键连接在一起，免疫球蛋白分子的氨基端组成了能与抗原特异性结合的 F a b 片段，不能结合抗原但易发生结晶的狻基端称为 Fe 段。通过对免疫球蛋白分子重链和轻链氨基酸组成特点的研究，发现了可变区和恒定区，为以后抗体 多样性形成机制的研究奠定了理论基础。（三）免疫学重大学说和理论鉴于抗体的广泛作用，科学家们对于抗体产生的机制进行了深入研究，提出了不同学说，如 1897年 P aulErhl i c h提出的抗体产生的侧链学说(s i de c hai n t heo r y)儿i nusP auli ng等提出的模板学说等，这些学说从不同的侧面解读了抗体产生的机制，为后续研究提供了借鉴。1957 年澳大利亚免疫学家 M acf arlaneB u rn et提出的克隆选择学说(clonal select i on t heo r y)是免疫学发展史中最为重要的理论。该理论的提出，主要源于对天然免疫耐受和人工免疫耐受实验结果的分析和思考。1945 年 R ayOw en发现因为牛胎盘独特的组织结构，异卵双生、胎盘融合的小牛个体内，两种血型的红细胞共存而不引起免疫反应，在体内形成了血型嵌合体。英国免疫学家 P ete r M eda war 等人在 1953 年应用小鼠皮片移植的实验模型，成功地进行了人工免疫耐受的实验，即新生鼠或胚胎期如接受了另一品系的组织抗原刺激（注射脾细胞），成年后该品系小 鼠移植的皮片能长期存活，而对其他无关品系移植的皮肤仍然发生强烈的排斥反应。M eda w a r 认为，动物胚胎期或新生期接触抗原，可使其发生免疫耐受，使动物到成年期对该抗原发生特异性的不应答。B u rn et的克隆选择学说认为，全身的免疫细胞是由众 多识别不同抗原的细胞克隆所组成，同一种克隆细胞表达相同的特异性受体，淋巴细胞识别抗原的 多样性是机体接触抗原以前就预先形成的，是生物在长期进化中获得的。抗原侵入后，机体只是从免疫细胞库中选择出能识别这种抗原的相应的淋巴细胞克隆，并使其活化、增殖，扩增出许 多具有相同特异性的子代细胞，产生大量特异性抗体，清除入侵的抗原。机体自身的组织抗原成分在胚胎期就被相应的细胞克隆所识别，这些细胞克隆产生特异性免疫耐受，赋予机体免疫系统区分“自己”和“非己”的能力。实际上，在胚胎期任何进入机体的抗原都将被视为自身成分而产生免疫耐受（图 1-2)。B u rn et克隆选择学说中，提出的一个细胞克隆产生一种特异性抗体的预见，在 1975 年被 G eo rgesK油 le r 和 C esa r Mi lste i n所创立的 B 淋巴细胞杂交瘤技术和产生的单克隆抗体所证实。他们设计了一0 6 第章免疫学概论/=!二I 。往Cl(1)(2)(3)(4)图 1-2淋巴细胞的克隆选择示意图淋巴细胞的克隆选择过程大致包括四个阶段：(I)淋巴干细胞分化为多种多样的淋巴细胞克隆；(2)未成熟淋巴细胞结合 自 身抗原后被克隆清除，诱导 自 身免疫耐受；(3)成熟淋巴细胞识别外来抗原发生活化和增殖；(4)受抗原刺激的淋巴细胞分化为效应细胞并清除抗原种选择性培养基，只能使一种酶缺陷的骨髓瘤细胞与抗原活化 B 淋巴细胞融合后形成的杂交瘤细胞得以生长，通过克隆化方法，使一个杂交瘤细胞扩增成一个克隆（一个无性繁殖的细胞群）。正如预期的那样，同一个克隆的杂交瘤细胞产生抗体的特异性都是相同的。由于单克隆抗体高度的均一性，并能获得针对人们所需要的一种分子甚至一个抗原决定簇的抗体，加之杂交瘤具有在体内、体外无限生长的能力，使单克隆抗体技术在生命科学和医学领域中引发了一场革命。Nie ls J e rn e在 1974 年提出了抗体分子上的独特型和抗独特型相互识别而形成免疫网络。免疫网络学说认为，抗原刺激机体产生抗体，抗体分子上的独特型决定簇在体内又能引起抗独特型抗体的产生，抗独特型抗体又可引起针对 此抗独特型抗体的抗体，如 此下去，在抗体和淋巴细胞中产生一个复杂的级联网络，在免疫应答调节中起着重要作用。免疫网络学说丰富了免疫学理论体系。（四）免疫学的细胞学基础的奠定20 世纪下半叶开始，细胞免疫学开始兴起，从而对免疫系统有了全面的认识。1957 年，BruceG l i ck 发现切除鸡的富含淋巴细胞的腔上埏，导致抗体产生缺陷，遂将 此类淋巴细胞称为腔上襄依赖的淋巴细胞，简称为 B 淋巴细胞或 B 细胞(B 为腔上埏 B u rsa的首字母）。1961 年，J acq uesMi lle r 采用新生期小鼠切除胸腺的模型，R o b e rt G ood在临床上观察一新生儿先天性胸腺缺陷，都发现了外周血和淋巴器官中淋巴细胞数量减少，免疫功能明显缺陷，并将依赖于胸腺发育的淋巴细胞称为 T 淋巴细胞或 T细胞(T为胸腺 t hymus的首字母）。其后不久，其他的科学家进一步证实：T细胞负责细胞免疫（如移植排斥），B 细胞负责体液免疫；T细胞和 B 细胞之间有协同作用，T 细胞可辅助 B 细胞针对某些抗原产生 I g G,胸腺依赖抗原（即 T细胞依赖抗原）的概念也随之产生；T细胞是一个不均一的细胞群，有辅助 T细胞(Th)和细胞毒 T 淋巴细胞(CTL),并发现具有抑制作用 T细胞亚群（如调节性 T细胞）的存在。20 世纪 70 年代，在肿瘤免疫研究中发现了一群预先不需抗原刺激、在无抗体存在条件下即可杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞，称为自然杀伤细胞(NK细胞）。1973 年美国学者 R al phS te i nman发现了树突状细胞，随后的研究证实树突状细胞是功能最强的抗原提呈细胞，能够有效刺激初始 T细胞。单核细胞穿过内皮细胞进入组织脏器成为巨噬细胞，是同一个细胞谱系发育的不同阶段，提出了单核吞噬细胞系统(mono-phagocyt i c syst e m,MPS),改变了以往的网状内皮细胞系统的概念。进一步研究发现，T细胞中的 f6T细胞和 NKT细胞以及 B 细胞中的 B-1 亚群主要参与固有免疫应答。三、科学免疫学时期第章免疫学概论7 1953年 James Dewey Watson 和 Francis Grick 揭示了遗传信息携带者 DNA 的双螺旋结构，开创了生命科学的新纪元。分子生物学的迅速兴起，极大地推动了免疫学的发展，不仅大量的免疫分子的基因被克隆，新的免疫分子被表达，而且使得人们对免疫应答的研究深入到基因水平和分子水平，分子免疫学也应运而生，而且成为免疫学诸多分支中的核心。（）抗体多样性和特异性的遗传学基础1978 年 日 本分子生物学家 Susumu Tonegawa应用基因重排技术，揭示出免疫球蛋 白 C 区和 V 区基因在胚系的 DNA 中是分隔的，而 V 区包括了被分隔的数 目 众多的 V 基因、D 基因和 J 基因片段。V、D、J基因片段的重排是产生抗体多样性的最重要的机制。而 C 基因片段则决定了免疫球蛋 白的类、亚类和型，相同的 VDJ 按一定顺序分别与不同的 C 基因片段的重组是免疫球蛋 白类别转换的遗传学基础。膜型免疫球蛋白分子是 B 细胞抗原识别受体。Tonegawa对有关免疫球蛋白基因结构和重排的理论，对 日后 T细胞受体基因结构和重排的发现产生了重要影响。（二）T细胞抗原受体的基因克隆在 lg基因结构和重排发现后不久，1984 年 Mark Davis 和 Chien Saito 等成功克隆了 T 细胞受体(TCR)的基因。TCR 13 链基因与免疫球蛋白重链基因，TCR ex 链基因与免疫球蛋 白轻链基因的结构和重排有着惊人的相似，而且 TCR 的多样性数 目 可能比 BCR 还要多。TCR 的发现为后续T细胞杂交瘤和 T细胞克隆技术的产生奠定了基础。（三）MHC 限制性的发现George Snell 在 20 世纪 30 年代起建立了一套同类系小鼠品系，以 此为模型，发现了在同种移植排斥反应中起重要作用的基因区域，称为 H-2,继而证实了 H-2 是由许多密切连锁基因组成的复合体，每个基因座上有多个等位基因存在，这些基因称为主要组织相容性复合体(MHC)。MHC 是哺乳动物基因中基因组数量最多、结构最复杂的基因群。MHC 的基因型和表型在群体中具有高度的多态性，正是这种多态性造成了不同个体之间识别抗原肤能力的差别，由 此也决定了在群体中不同个体对同种抗原（如病原微生物）免疫应答能力的差别。到了50 年代法国科学家 Jean Dausset 在人体上发现了与 H-2 复合体相似的人类 白细胞抗原(HLA)系统。以后陆续鉴定出多种人类 HLA 抗原。Baruj Benacerraf应用不同品系的动物研究发现，对某一特定抗原的免疫应答能力受到免疫应答基因(Ir基因）所控制，并证明了 Ir基因位于小 鼠 H-2中 I区。1974 年，Peter Doherty 和 Rolf Zinkernagel 揭示了细胞毒性 T 细胞在识别病毒感染细胞的病毒抗原时存在 MHC 限制性。这些工作为临床肾脏移植和骨髓移植的成功奠定了重要的理论基础。MHC 从发现到其基因结构、编码蛋白分子的结构和功能的阐明经历了半个多世纪，分子生物学技术的应用，尤其是人类基因组计划的完成，使 MHC 的遗传密码得以全面被破译。（四）细胞因子及其受体20 世纪 80 年代先后克隆出许 多有重要生物学功能的细胞因子，它们在造血、细胞活化、生长和分化、免疫调节、炎症等许多重要生理和病理过程