输液剂的制备与临床配伍.pdf

输液剂#制备与临床配伍高鸿慈张先洲乐智勇主编?i社肽分版供出业药京*E b.d.读物 化生0输液剂是临床广泛应用的一类制剂。本书主要介绍了输液剂的制备工艺、质量控制、生产工艺条件与 生产过程验证、常用输液剂的制法、新输液剂的研发、三废”处理、输液剂在临床中的应用等方面内容。本书可供输液剂制备企业、医院医师及药师、高等医药院校师生及科研人员参考使用。图书在版编目（CIP)数据输液剂的制备与临床配伍/高鸿慈，张先洲，乐智 勇主编.一北京：化学工业出版社，2011.1 IS BN 9 78-7-122-09 9 9 5-2I.输 n.高 张 乐DL 注射剂-制备注射剂-配伍禁忌 W.R9 44.1中国版本图书馆CIP数 据 核 字（2010)第 232030号责任编辑：陈燕杰余哓捷 文字编辑：何 芳责任校对：郑 捷 装帧设计：史利平出版发行：化学工业出版社生物医药出版分社（北京市东城区青年湖南街13号 邮 政 编 码100011)印 装：大厂聚鑫印刷有限责任公司78 7mmX 109 2mm 1/1 6印张28 K 字数707千字 2011年6月北京第1版第1次印刷购书咨询：010-64518 8 8 8 (传真：010-S 4519 68 6)售后服务：010-64518 8 9 9网 址：h t t p ：/I w w w.c i p.c o m.c n凡购买本书，如有缺损质量问题，本社销售中心负责调换。定 价：98.0 0元版 权 所 有 违 者 必 究本书编审人员主 编 高 鸿 慈 张 先 洲 乐 智 勇 副 主 编 阮 俊 罗 红 龚 文 明 胡 晓 东 编 写 人 员（按姓名笔画排列）王敏文 芳乐智勇向玉梅刘立平阮俊余庆祝吴胜林张先洲张铁城罗红武 俊郑启兰胡晓东项 鄞高鸿愚龚文明曾 劲潘细贵主 审 杨 荣 挥输液剂是由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，因为剂量大，所以又称大输液、大容量注射剂，一 般 简 称 为 输液”，它是注射剂的一个分支。大输液制剂自从18 32年来，迄 今 已经有170多年的历史，由最初的生理盐水已 发展到今天的体液平衡液、营养性输液、人工透析液、血浆增容剂和治疗性输液（包 括中草药大输液）五大类，近 200个品种，现 在，国内外还在不断研发新的输液剂 品种。临床上，大输液主要用于调整体内水和电解质以及酸、碱的平衡，提供人体必需 的 糖 类（碳水化合物）、脂肪、氨基酸以及维生素等营养成分，并具有维持循环血容 量、降低颅内压、抗感染等治疗功能。从药物给药系统分析，由于输液具有速效、高 效、控释的给药特点，输液成为临床抢救危重患者和静脉治疗药物的不可缺少的载体 或溶剂，它在现代临床治疗学上占有极其重要的地位。我 国 2001年 约 有 257家输液生产企业，现在有400余家，年市场容量在70亿瓶 左右，生产常用的品种约5 0 余种。各国药典所收载的输液品种并不多，2005年版 中华人民共和国药典（以 下 简 称 中国药典）只收载了 23种输液，但是研制出来 并经批准生产的品种在逐年增加。从生产输液总量来说，我国低端产品所占比例比较 大，而国外大输液生产企业则占据着高端的治疗性输液和新型营养型品种市场。面对 竞争，国内输液生产企业需要提高企业的综合实力，不断地提高产品质量，不断地创 新，开发高附加值的治疗性（含中草药输液）和营养型输液新品种，进行品种结构的 升级换代。在包装材料的升级上，我 国 目 前 9 0%以上的大输液还是采用玻璃瓶或塑 料瓶包装，而发达国家早就采用了软袋包装（含双室袋、三室袋），我国输液制造企 业也需要加快输液包材升级的步伐。2008 年 6 月 2 5 日，国家环境保护部和质量监督检验检疫总局联合发布了 6 个类 别制药工业水污染物排放的国家标准，此为国家首次发布强制性的制药工业污水排放 标准。这 6 类分别为发酵类、化学合成类、提取类、中药类、生物工程类和混装制剂 类。其 中 混装制剂类制药工业水污染物排放标准和 中药类制药工业水污染物排 放标准是普通输液和中草药输液生产企业或车间需要强制执行的标准。本书共分十三个章节，前十章主要是叙述输液制造的有关内容，第十一章是输液 生 产 企 业 的“三废”防治，第十二、十三章是医疗单位临床上使用输液剂的内容，主 要介绍输液剂在临床上的使用、配伍变化等内容。对于空气净化的洁净度级别，2010年 版 中国药典、国 家 标 准 医药工业洁净 厂房设计规范（GB 504572008)、2010年 4 月 2 0 日 颁 发 的 静脉用药集中调配质 量管理规范均采用我国19 9 8 版 GMP中 4 个洁净度级别标准。我 国 2001年根据国 际标准化组织ISO关于空气净化制定的国际标准IS O 14644-1:19 9 9,公 布 了 洁净厂房设计规范（G B 500732001)代替国家标准G BJ 738 4。这个标准将洁净度划 分 为 9个等级，等级整数之间的中间数还可以按0.1 为最小单位细分等级。2003年 国家卫生部公布的 保健食品GMP审查方法的评价准则 中，明确规定洁净室要采 用新标准G B 500732001。现在正在修订的我国GMP参 照 WHO和欧盟的规定，将 空气洁净度级别分为A、B、C、D四个等级。现在国家尚未统一空气洁净度的标准，书中这三种级别都在使用，请读者对照标准换算，在多数情况下，注 明 是“19 9 8 年 版 GMP”的 100级、1 万级等。本书正在清样的时候，看到了 2011年 2 月 1 日将要实施的国家标准GB 5059 1 2010 洁净室施工及验收规范。本书第三章空气净化技术如果有与国家标准内容不 一致的地方，应以国家标准为准。本书尽可能采用19 9 3年 12月由国家技术监督局发布的国家标准G B 31009 3、GB 31019 3、GB 310293,该 标 准 是 中华人民共和国法定计量单位 的具体应 用形式，下表中列出与本书有关的主要几个量和单位，此 与 2005年 版 或 2010年版 中国药典用法不同，是本书中较常出现的量和单位。法定计量单位非法定计量单位国家标准编号质量浓度，g/L%(g/ml)GB 3102.8 9 3体积分数，GB 3102.8 9 3质量分数，%(g/g)GB 3102.8 9 3渗透质量摩尔浓度，mo l/k g渗透压摩尔浓度，o s mo l/k gSI(国际单位制）比吸收系数E吸 收 系 数HGB 3102.6 9 3光谱透射比透光率GB 3102.6 9 3体积流量，ml/mi n流速，ml/mi nGB 3102.7 9 3质量流量，g/mi n流 速，g/mi nGB 3102.7 9 3滴注流量，g t t/mi n滴注速度、滴 速，g t t/mi n滴注（质量）流量常数滴注速率常数（k。），mg/mi n运 动 黏 度vGB 3102.3 9 3动 力 黏 度 VGB 3102.3 9 3渗透质量摩尔浓度比毫渗透压摩尔浓度比SI(国际单位制）相对分子质量分子量GB 3102.8 9 3编写本书时主要参考了 2010年 版 中国药典。由于编者水平有限，时间仓促，不妥之处敬请读者不吝指正。主 编 2010年8月录第二节法定计量单位、组成的标度 5三、黏 度 .7四、光密 度 .7五、流 量#流 速 7第 三 节 输 液 剂 的 分 类.8一、按输液原料的性质分 类 8二、按临床用途分.类 8第四节 p H .9一、pH标度 的定 义.9二、pH对输液稳定性的影 响 9三、常用输液剂的pH控制点范围 10第 五 节 渗 透 压 力.11一、渗透压力的基本概 念 11二、渗透压力与渗透浓 度 11三、等渗标度的判.定 12四、等渗与等 张 12第 六 节 热 原.13一、錢 13二、热原的组成 14三、热原的性 质.15四、热原的作 用 15五、热原的污染途径和除去方 法 16第 七 节 流 变 学.17一、基本原 理 17二、动力黏 度.18三、运动黏 度 18四、黏度的度量方法分 类 19五、中国药典常用的黏度和运动黏度单位 19六、相对黏.度 19七、特 性 黏 数（度）19八、特性黏数与高聚物相对分子质 量 2 1九、边界层.23十、层流、过 渡 流 及 湍 流.24十一、牛顿和非牛顿流体的流变曲线.24十二、乳剂 型 输液的流 变性.26第 一 节 概 述.27一、灭菌与无菌 27二、灭菌可靠性参 数 27第 二 节 物 理 灭 菌 法.33一、煮沸灭 菌 33二、流通蒸汽灭 菌 33三、巴斯德灭 菌 34四、热压灭 菌 34五、紫外线灭 菌.37六、辐射灭 菌 39七、微波灭 菌 40八、干热灭 菌 41九、过滤除菌 法 42第 三 节 化 学 灭 菌 法.43一、气体灭 菌 43二、化学药物灭 菌 45第 四 节 无 茴 操 作 法.45一、无菌操作室的灭菌 .46二、无菌操.作 46第 一 节 概 述.48一、通风 48二、空气调节 49三、空气净 化 51第 二 节 室 内 空 气 的 净 化 标 准 与 测 定 方 法.52第 三 节 空 气 过 滤 第 四 节 洁 净 室 的 设 计.二、）口 导 至 人、物的淨化要求.63四、洁净室的空气净化系綾 64第 一 节 厂 房.73-、H.73二、布局 74三、车间设 计 74四、车间平面布 置 75五、人员和物料的净 化 75第 二 节 设 备.76一、传动设备 76二、管.道 77三、给水排水装 置 77四、输 液 生 产 车 间（室）的常用设 备 78第 三 节 人 员.78一、培训内 容 78二、培训考核 79三、培训管 理 8 0第 四 节 生 产 管 理.8 0一、配制工 序 8 0二、洗涤工序 8 0三、灌装工 序 8 1四、灭菌工 序.8 1五、灯检工 序 8 1六、包装工 序 8 1第 五 节 质 置 管 理.8 2一、质量标 准 8 2二、质量检验 8 2三、质量控 制 8 3四、实 验 动 物 管 理.8 4第 六 节 输 液 剂 的 生 产 验 证.8 4一、概 述 8 4二、计量仪器的校准与检验方法的验 证 8 6三、厂房与设施验.证 9 6四、设备验证.100五、生产工艺验 证 104六、再验.证 115七、回顾性再验证 115八、产品验证与验证文 件 115九、输液剂验证应注意的一些问题 116第 一 节 原 水 的 预 处 理.117一、加絮凝 剂 117二、机械过 滤 118第 二 节 制 药 工 艺 用 水 的 制 备.120一、纯化 水 120二、注射用水 135第 三 节 制 药 用 水 的 污 染 及 控 制.139一、制药用水的污 染 139二、制药用水污染的警戒与纠偏 139第 四 节 制 药 用 水 的 输 送 与 贮 存.140一、输 送 140二、贮 存 140第 五 节 制 药 工 艺 用 水 的 质 量 要 求.141一、饮用 水 141二、纯化 水 142三、注射用 水 .142第 六 节 制 药 用 水 的 检 验.143一、制药用水中总有机 碳 143二、导电性.144三、p H.146四、水的浊 度 146五、水的硬度 146六、水中耗氧 量.147七、硝酸.盐 148八、亚硝酸 盐 148九、f t .148十、铁.149十一、氯化物、硫酸盐与钙盐.149第 七 节 制 药 工 艺 用 水 的 管 理.150一、制药工艺用水水.质标 准 150二、水质监.护 150國第 一 节 概 述.151一、过滤方 式 151二、过滤速 度 152第 二 节 过 滤 介 质 和 助 滤 剂.154一、过滤介 质 154二、助滤.剂 158第 三 节 过 滤 器 和 过 滤 装 置.159一、过滤器的种类和选 择 159二、过滤装.置 165i ggi Mp q Mf g r a g-w第 一 节 输 液 剂 生 产 工 艺 流 程.168第 二 节 输 液 剂 的 生 产 工 序.169一、制水流 程 169二、容器及其配件洗涤处 理 169三、输液制.备 169第三节输液剂 原辅料及包装材料 的质量要求.169一、原辅料质量要 求 169二、包装材料的质量要 求 18 8第 四 节 输 液 剂 容 器 的 洗 涤.19 5一、玻璃输液瓶的洗 涤 19 5二、聚丙烯输液瓶的洗 涤 19 9三、输液袋的洗.涤 19 9四、肢塞的洗 涤 200第 五 节 输 液 剂 的 配 制.200一、原辅料的质量要 求 200二、投料量的计.算 200三、称.量 201四、配 制 201五、半成品检 验 204第 六 节 输 液 剂 的 灌 装 与 封 口.一、灌 装 二、封口 第 七 节 输 液 剂 的 灯 检 与 包 装.一、灯 检 二、贴瓶 签 三、包 装 四、检 验 五、入 库 第 八 节 塑 料 瓶 和 塑 料 袋 装 输 液 一、塑料瓶输液包装技术二、塑料软袋输液包装技术 第 九 节 批 生 产 记 录.一、批生产记录的内容二、生产记录的填.写 三、生产记录的整理与保存第 八 章 输 液 剂 的 成 品 检 验第 一 节 最 低 装 量 检 査第一T-+-第二 P 第四节第五节第六节第七节一、仪器与用 具 二、操作方.法 三、记录与计 算 四、结果判 定 p H测 定.渗透质置摩尔浓度的测定 黏度的测定.一、毛细管黏度计 法 二、旋转黏度计.法 三、黏度计常数的测 定 四、特性黏数的测 定 可见异物与不溶性微粒的检查一、可见异物的检 查 二、不溶性微粒检查 法 无 菌检 查.一、基本原 理 二、抽.样 热原与细菌内毒素检查一、家兔法检查热原205205207208 208 208 208 209 209 209 209220221222223223223224 224 224 224 226 227二、鲎试验法检查细菌内毒素.227第 八 节 过 敏 反 应 检 查 法.228第 九 节 降 压 物 质 检 查.229第 十 节 异 常 毒 性 检 查 法.229第 十 一 节 重 金 属 检 查 法.230第 十 二 节 总 氮 测 定 法.231第 十 三 节 高 聚 物 摩 尔 质 量 的 测 定.233一、高聚物摩尔质 量 233二、分子排阻色谱法测定高聚物摩尔质 量 233國修邏第 一 节 设 计 的 基 本 原 则.235一、安全 性 235二、有效性 235三、质量可控性 235四、稳定性.236五、其他 236第 二 节 处 方 设 计 前 的 工 作.236一、文献检索 236二、药物的理化性质测 定 238第 三 节 稳 定 性 试 验.241一、影响因素试验 242二、加速试验.242三、长期试验 243四、输液原料药及输液稳定性重点考察项 目 243五、有效期的统计分析.243六、稳定性其他试验方法 245七、新输液剂开发过程中系统稳定性研究 248第 四 节 输 液 剂 处 方 优 化 设 计.249一、析因设 计 249二、正交设计 法 249三、均匀设计 法 250四、星点设计.250五、单纯形优化 法 250六、Pl ac k e t t-Bu r man 设 计.251第 五 节 输 液 剂 处 方 筛 选.251一、药物的配伍与相容 性 251二、合适的渗透质量摩尔浓 度 251三、pH的拟 定 251四、降低含氧量 251第 六 节 从 实 验 室 研 究 至 中 试 生 产.251一、实验室研究阶段 252二、小量试制阶段 252三、中试生产阶段 252第七节新输液剂的临床研究 .253一、新药的概 念 253二、新输液剂临床研究的目 的 253三、新输液剂临床研究前的准 备 253四、新药的临床试验分.期 254第 八 节 a-细辛脑输液剂的研发实例.255一、a-细辛脑的药学资 料 255二、a-细辛脑输液剂的研 发 255第 九 节 研 发 的 输 液 申 报 注 册.259?第 十 节 药 品 的 信 息 设 计.259一、信息设计的应用方法 260二、信息设计在我国药学实践中的应 用 261第 十 一 节 输 液 的 进 展.261一、电解质输 液 261二、氨基酸输 液 263三、微量元素注射 液 269四、维生素注射 液 .269五、中药输.液 270第 一 节 电 解 质 类 输 液 剂.271氯化钠注射液.271复方氯化钠注射液.273碳酸氢钠注射液.274乳酸钠注射液.275乳酸钠林格注射液.276复方乳酸钠葡萄糖注射液.277乳酸钠葡萄糖盐注射液（3:2:1 注射液）.278第 二 节 糖 类 输 液 剂.279葡 萄 糖 注 射 液（右旋糖注射液）.279葡萄糖氯化钠注射液.28 1果糖注射液.28 2甘油果糖氯化钠注射液.28 3转化糖注射液.28 4麦芽糖注射液.28 5第 三 节 多 元 醇 类 输 液 剂.28 7甘露醇注射液.28 7山梨醇注射液.28 8木糖醇注射液.28 9第 四 节 氨 基 酸 类 输 液 剂.29 0一、氨基酸输液各个模 式 .29 0二、处方中各氨基酸的比 例 29 1三、氨基酸输液的配制 29 2四、氨基酸输液配制举 例 29 2复方氨基酸注射液.29 2第 五 节 脂 肪 乳 类 输 液 剂.29 4一、脂肪乳注射 液 29 4脂 肪 乳 注 射 液（C 14C 2.29 5二、氟碳乳注射 液 300F l u o s e l-D A 注射液.300第 六 节 全 胃 肠 外 营 养 输 液.302一、全胃肠外营养输液的组 成 302二、全胃肠外菅养输液的配 制 305三、TP N的制剂举例.306成 人用T PN.306第 七 节 代 血 浆 类 输 液 剂.307一、代血浆的质量要 求 308二、代血浆的分.类 308三、常用的代血 浆 308右旋糖酐20氯 化 钠 注 射 液.308右旋糖酐20葡 萄 糖 注 射 液.310羟乙基淀粉氯化钠注射液.310羧甲基淀粉钠注射液.313缩合葡萄糖氯化钠注射液.314第 八 节 治 疗 类 输 液 剂.316甲硝唑氯化钠注射液.316甲硝唑葡萄糖注射液.317替硝唑氯化钠注射液.317替硝唑葡萄糖注射液.318三羟甲基氨基甲烷注射液.319盐酸倍他啶氯化钠注射液.320乳酸环丙沙星氯化钠注射液.320氧氟沙星氯化钠注射液.321曲克芦丁氯化钠注射液.322当归注射液.323清胆注射液.324莪术油葡萄糖注射液.326第 一 节 制 药 工 业 水 污 染 物 的 排 放.328一、水污染物的排放标 准 328二、水污染物测定方法的标 准 330三、输液制造企业工业水污染物的处 理 331第 二 节 废 气 的 处 理.332一、含悬浮物废 气 333二、含无机物和有机物废 气 333第 三 节 废 渣 的 处 理.333一、综合利用 法 334二、焚烧.法 334三、填土 法 334第 一 节 输 液 剂 的 临 床 反 应.335一、输液反应的概 念 335二、输液反应的分 类 336三、输液反应与过敏反应鉴 别 336四、引起输液反应的因.素 336五、输液反应的预防及处 理 、.338第二节输液剂在临床 常见疾病 中的应用.341一、传染性疾 病 342二、呼吸系统疾 病 344三、循环系统疾 病 346四、消化系统疾 病 350五、血液系统疾 病 352六、内分泌系统疾 病 354七、泌尿系统疾 病 356八、神经精神科疾 病 357九、儿科疾.病 361第十三章输液剂的临床配伍十、妇产科疾病.365十一、围手术期.367第 三 节 输 液 剂 滴 注 高 度 的 计 算.368第 四 节 输 液 的 滴 注 速 度 与 滴 注 流 量.370一、滴注流量与滴注速度（率）370二、滴量法与滴系.数 371三、临床常用输液的滴 注 3738第 一 节输 液 剂 与 注射剂的配伍实 验方法.378一、常用的输液配伍实验方 法 378二、配伍实验中应注意的问 题 379第 二 节 输 液 与 注 射 液 配 伍 变 化.38 0一、输液与注射液配伍变化的影响因 素 38 0二、高营养静脉输液各组分间及其与注射液的配伍变 化 38 7第 三 节 输 液 与 注 射 液 配 伍 变 化 表.38 9_一、常用酸的相对密度、组成标度、物质的量浓 度 431二、各种压力之间的换算关系.表 431三、葡萄糖溶液旋光度与相当于标示量的百分数检索 表 431四、输液剂仪表的计量校准装.置 432五、液体疗法中常用溶液所含离子的物质的 量 433六、输液剂市售设备的分类和性.能 4344sir-+第T3 概述一、输液剂的概念输 液 剂（i n f u s i o n s o l u t i o n)是指由静脉滴注输人体内的大剂量（体积不小于100ml)注 射液，因为剂量大，所以又称大输液，简 称“输液”，2010年 版 中国药典称 为“静脉输 液”，它是注射剂的一个分支。一般包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌 剂。使用时通过输液器按需要调整滴注流量，持续而稳定地滴人静脉，以补充体液的水分、电解质或提供营养物质、治疗药物。二、输液剂的起源和发展早 在 18 31年，欧洲流行霍乱，苏 格 兰 医师 L at t a为制止霍乱的流行，首先对患者做输 注食盐溶液的尝试，获得了成功，自此出现了生理食盐水输液。根据以后一系列的实验和临 床研究，发 现 9 g/L 氯化钠输液能引起体液内电解质离子比率的改变，使细胞膜的渗透性增 高，而且有时可导致细胞死亡。因此便进一步寻找出许多更加完善的复方氯化钠输液，例如 Ri n g e r 液 和 L o c k e 液等。与此同时，也开始使用葡萄糖配制成等渗或高渗输液供静脉输注，以补充病者的能量。但 19 世纪初，限于当时科学技术水平，对于向人体输入大量输液时所 引起的不良反应认识不足，曾一度限制了输液剂的发展。其 中 最 突 出 的 问 题 是“注射热反 应”，到了 19 世 纪 40年代后期，人们通过研究证实这是热原存在所引起的结果。认清了热 原的本质后，进而在技术上掌握了控制热原的手段，才使输液剂得以广泛地应用于临床。到 了第二次世界大战时期，瑞士学者Gr o wal l 及 L u g e l man 研究了蔗糖生物发酵所得的葡萄糖 聚合物右旋糖酐可作为血浆代用品，后来英、美等国相继证明该品种的人体渗透压接近 于人体白蛋白，它对失血后维持血压及血容量有很高的疗效，随之将其作为一项重要的军事 后备物资而大量生产。进 人 20世 纪 50年代，许多国家又对人体营养所需的蛋白质输液和植 物性脂肪油输液做了大量的实验和临床观察，并获得了可喜的进展，开始使各种不同规格、用途的复方结晶氨基酸输液形成商品，供应临床应用。19 67年 由 Du d r i k 开发的经中心静脉 供给的高营 养输液（i n t r av e n n o u s h y p e al i me n t at i o n,IVH)使输液概念为之一变，输液疗 法使生命维持一定时间成为可能，这种疗法的效果被认为是近代医学一个划时代的治疗手段。到了 19 75年 11月，美国联邦食品药品管理局通过各方面的临床验证相继批准了脂肪乳输液剂第一章绪论的生产。而后，随着医疗技术和其他学科的发展，制备全营养、用于病者肠胃道外注入的混合 输液亦研制成功。20世 纪 8 0年代初由于非离子性高分子表面活性乳化剂Pl u r o n i c F-68 的出现 和高压勻化技术的应用，由带有携氧作用的氟碳有机化合物的制备得到人工血液，从而解决了 输血中血浆供应不足的困难；19 8 6年 英国药典的补充版本上又收载了两种具有特殊医疗 用途而又必须新鲜配制的输液新品种，它们是硝普钠输液剂和盐酸多巴胺输液剂。我国研制的 中药输液，如当归静脉注射液、双黄连输液、丹参滴注液、苦参滴注液等，已经应用于临床。由此可见，在临床上，输液疗法已在各个领域广泛应用，输液制剂的品种也与日倶增。开始制备输液时是比较简单的，对质量的要求并不严格，没有什么质量标准。20世纪 50年代，相继报道了输液中的微粒异物可使人体产生肉芽肿甚至死亡。这才使人们认识到，所谓符合药典标准的输液，实际在不同程度上含有灯检时肉眼所不易察觉的大量微粒异物，其危害性虽不像热原反应那样明显，但却有潜在的致命危险。为 此 19 73年 版 英国药典 首先对微粒异物做出了限量的规定，并提出了科学的检测方法。但要达到这一标准，传统的 深层过滤工艺技术是不能达到的，于是开始推广先进的薄膜过滤技术，因为所采用的过滤介 质微孔滤膜能使过滤后输液中微粒的粒度和数量得到控制。到了 19 75年 11月，WHO(世 界卫生组织）正式提出了一系列有关药品生产和质量管理规范的准则即“g o o d man u f ac t u r e p r ac t i c e ,缩写 为GMP，准则内容涉及各个方面，但提高产品质量是第一位的，其中对生 产输液的厂房提出了净化的标准，以进一步防止或减少外界微粒异物的污染。我国初期生产的输液剂，是使用翻口胶塞具有刻度的玻璃瓶。沿用玻璃纸作隔离膜，效 果不佳，进而改用涤纶聚酯薄膜，输液质量和收率开始提高。后来又发现天然橡胶塞在气密 性、抗老化、耐酸碱和非极性溶剂等方面很不理想，于是，世界各国决定淘汰天然橡胶塞，采用人工合成的橡胶塞丁基胶塞，对提高输液的质量颇为有益。现在业界又在讨论镀膜 和覆膜两种胶塞，目的就是靠膜把胶塞和药品隔离起来，希望胶塞和药品不起反应。现在市 场上塑料袋装、聚丙烯输液瓶装输液渐渐增多，这类输液的优点是体积小，重量轻，化学稳 定性好，抗压、抗摔力较强，便于长途运输，但是袋装输液透明性、耐热性均较差，且灭菌 时需降低温度和延长时间。现在，瓶装输液的瓶盖改为铝塑组合盖，并且国家食品药品监督管理局发布了试行标准 Y BB00402003。发布的其他输液包装容器试行标准还有钠钙玻璃输液瓶（Y BB00032005)，聚 丙 烯 输 液 瓶（Y BB00022002),三层共挤输液用膜（I)、袋（Y BB00102005)，五层共挤输 液 用 膜 、袋（Y BB00112005)。关于塑料输液容器的使用，国际标准化组织也有标准（IS O 15747:2003)；钠钙玻璃输 液瓶我国也有国家标准（G B 2639 9 0)。我国的输液企业普遍没有将输液作为一个系统来看，而是单单作为一项产品。对比国外 的情况，输液被作为液体治疗策略的一部分，与配药、给药控制系统、安全滴注、药学监护(服务）等要素结合在一起，在临床医疗上创造了很大的价值。在临床医学中，已形成独立的输液疗法并出版期刊和专著，大大推动了输液工业生产的发 展，作为我国五大制剂之一的输液剂，正处于快速成长阶段，并向规模化和集团化方向发展。三、输液剂的特点和质量要求1.特点输液剂是由静脉途径将药液以滴注方式直接进人循环系统，因其显效快，在临床上主要用于危重症患者的抢救和治疗，普通成年人的输注剂量多在5001000ml，对于严重缺水、缺能量的患者，24h 可以输注23L，手术或不能口服摄取营养者，需要由中心静脉输入全 营养液以补充其营养的不足，在此情况下，连续用药可达数周甚至更久。与口服和静脉注射给药相比，静脉 滴 注 具 有“细水长流”的特点，这对于时间依赖性抗 生素如泽内酰胺类、大环内酯类等颇为重要，时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药 浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（M IC)的时间，与血药峰浓度关系不大。故其投药原 则应缩短间隔时间，使 24h 内血药浓度高于致病菌MIC至 少 60%。有些药物治疗指数低、生物半衰期短，如去甲肾上腺素、缩 宫 素（催产素）等，只能静 滴给药；还有些药物如利多卡因口服后被肝脏破坏很多，也只能静滴给药。2.质置要求输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品较注射剂剂量大，所以对无 菌、无热原及澄明度这三项的要求更严格，这三项也是当前输液生产中存在的主要质量 问题。(1)无菌输液剂中不得含有任何活的微生物。要做到这一点，整个输液制备过程应符 合 GMP要求，从人净到物净要严加控制，尤其是最终产品的灭菌，首选过度杀灭法，如产 品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法，但均应保证产品灭菌后的微生物的残 存 概 率（SAL)不 大 于 10_ 6。如输液剂不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如 确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。(2)无热原热原是微生物的代 谢产物。应该说，哪里有微生物增殖，哪里就有热原存 在，微生物增殖愈多愈久，热原也愈多。因此，要确保输液产品无热原就必须在各个生产环 节搞好无菌操作；从投料到灭菌的时间应尽可能缩短，以减少微生物繁殖；同时加强原辅料 的质量检査，要求不带有热原。(3)澄明度输液的澄明度要求比一般小容量的注射液要严格得多，中国药典2010 年版规定有不溶性微粒和可见异物检査法。输液中的微粒、异物是长期存在的问题，根据早 年的动物实验和组织切片观察结果，发表了关于微粒、异物有害作用的大量报道，引起人们 的高度重视。过去，在生产上仅仅靠眼睛进行澄明度检査，但目力能检出的微粒异物最小直 径只有50f n。我国从19 8 5年版药典开始，增加了输液剂肉眼检査不出来的不溶性微粒的检 査。目前各国药典中都规定有输液中微粒的标准，并有先进的科学检测方法。为了达到质量 要求，国内外输液生产厂家均已采取相应的措施，诸如薄膜过滤、采用洁净技术改善生产环 境等。(4)p H p H应在保证疗效和制品稳定性的基础上，力求接近人体血液的pH,过低或 过高都会引起酸中毒或碱中毒。p H是酸碱性的标度。输液 的 p H对于生物体或者说对于生命有着直接的关系。例如人 体内各组织的液体包括细胞内液，都需具有一定的pH才能维持人体组织的正常代谢活动。健康人血液的pH为 7.4 左右，平时只能允许有极微小的改变。机体在这一 pH范围内，各 组织及其酶系统才能进行正常的代谢活动。如若体液p H突然发生悬殊的变化则可引起不良 反应或造成严重后果（用于治疗酸中毒的输液除外）。血液本身虽具有一定的缓冲能力，可 对外来不同pH的输液加以调节使其接近于正常水平，但毕竟能力有限。所以，在制备输液 剂时，对 于 pH的调整一方面应考虑药液维持本身稳定性，另一方面必须考虑被调节溶液的p H应在血液缓冲能力范围之内。(5)渗 透 压 在 正 常 情 况 下，红细胞内液和血浆的渗透压几乎相等，约 为 749.8 05k Pa,若以渗透浓度表示，则 为 28 0320mmo l/L，此 与 9 g/L 的氯化钠溶液所具有的渗透压相当。2010年 版 中国药典要求静脉输液应尽可能与血液等渗，在许多静脉输液品种检査 项下，规定该输液的渗透质量摩尔浓度（药 典 称 为“渗透压摩尔浓度”）或渗透质量摩尔浓 度 比（药 典 称 为“毫渗透压摩尔浓度比”），故在制备输液时要调整渗透压。若不加以调整使 之成为等渗液，在静脉滴注时，低渗溶液中的大量水分子透过红细胞膜进人红细胞内，使红 细胞涨破造成溶血现象；高渗溶液则会产生红细胞内的水分渗出而使细胞萎缩，使红细胞生 理功能丧失，严重者可导致血栓的形成。临床上用于治疗水肿的输液系高渗输液。(6)等张性输液剂必须与血液等张性相同。有些药物溶液虽然等渗，但并不等张，因 为红细胞膜不是理想的半透膜，输液新产品研制时，必须用溶血法测定其等张性。(7)注意某些代血浆输液在体内的滞留性代血浆类输液一般均为高分子化合物，具有 一定的黏度，当输人人体后，暂时起着血容量扩充剂的作用，能使血压迅速上升，以利后期 的治疗。但对于这类扩充剂只能规定它在一定的时间范围内发挥上述功能，最终必须完全代 谢分解并排出体外，如不能达到此要求，将产生不良后果。(8)安 全 性 输 液 应 无 毒 性，且不应引起血象的任何异常变化。对于某些输液如水解蛋 白，要求不能含有引起过敏反应的异性蛋白。2010年 版 中国药典（二部）附录规定，静 脉输液必要时应进行相应的安全性检査，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质等 检查。(9)所有输液不得添加任何抑菌剂和缓冲剂。(1 0)静脉用乳状型注射液中的乳滴粒度9 0%以上应在l M m 以下，不 得有 大 于 5f mi 的 乳滴。第二节法定计量单位法定计量单位是一个国家采用法律的形式规定使用或允许使用的计量单位。我国国务院 于 19 8 4年 2 月 2 7 日 发 布 关于在我国统一实行法定计量单位的命令，公布了以国际单位 制（SI)为 基 础 的 中华人民共和国法定计量单位，在我国强制实施。在此把与本书有关 的计量单位作一简介。一、相对分子质量和摩尔质量(1)相 对 分 子 质 量 相 对 分 子 质 量 旧 称 分 子 量，符 号 是 Mr，它 是 一 个 量 纲 为 1 的量(即无量纲量），中国药典2010年 版（三部）用“k D”作为相对分子质量的单位是错误 的。相对分子质量等于组成该分子的各相对原子质量的总和，相对原子质量旧称原子量。(2)摩 尔 质 量 l mo l 任何粒子或物质的量以克为单位时，在数值上都与该粒子的相对 原子质量或相对分子质量相等。我们将单位物质的量的物质所具有的质量叫做摩尔质量。也 就是说，物质的摩尔质量是该物质的质量与该物质的物质的量之比。即 物 质 的 量 Cn)、物 质 的 质 量(m)和物质的摩尔质量（M)之间存在着下列关系：第二节法定计量单位摩尔质量常用的单位为g/mo l 或 k g/mo l。例如，NaCl 的摩尔质量为58.44g/mo U H+的摩尔质量为1.007 9 4g/mo l。使 用“摩尔质量”后，“克分子量”、“克原子量”、“克当量”等名称均应废除。代血浆 输液中右旋糖酐等高分子化合物最好使用摩尔质量这一量的名称。二、溶液组成的标度溶液组成标度的表示方法如下。1.物质的质量分数物质的质量分数的定义是：物 质 B 的质量mB 与 混 合 物（溶液）的质量m之比，国际符 号为WB。公式为：WB =(1-2)m式 中，质量分数 WB 为 量 纲 为 1 的（无量纲的量）量。其比值因数可以用小数或百分 数表示，按 SI规定 分数 单位的 选择 为10-3、10_ 6、10_ 9。例 如 市 售 浓 盐 酸 中 HC1的质 量分数为37.2%，市售浓硫酸中H2S 4 的质量分数为9 8%等。在药剂中溶质为挥发性气 体的溶液也用质量分数表示，如 中 国 药 典2010年 版 收 载 的 甲 醛 溶 液、浓氨溶液即 如此。2.物质的体积分数物质的体积分数的定义：在相同温度和压力下纯物质B 的体积VB与组成该混合物各纯 物质的体积的和V之比。国际符号为种，公式为：9 5b=t(1-3)体 积 分 数 卿 为 量 纲 为 1 的量，其比值因数用小数或百分数表示，按 SI规定分数单位的 选择为10-3、10_ 6、1 0-例 如：消毒用的酒精溶液中乙醇的体积分数为0.75或 75%、750X 10 3。3.物质的质量浓度物质的质量浓度的定义：物 质 B 的 质 量 mB 除 以 混 合 物 的 体 积 V。国 际 符 号 为 作，公式为：仵=亨（1-4)质量浓度的SI单 位 为 k g/m3，即千克每立方米。药学上常用的符号单位为g/L、mg/L 和 f x g/L。质量浓度单位中“分子”表示质量的单位可以改变，而“分母”表示体积的单位 一般不能改变，均 用 L。世界卫生组织提议：在注射液的标签上同时写明质量浓度和物质的 量浓度，如 静 脉 注 射 用 的 氯 化 钠 注 射 液 a a-Sg/L，c N aC i=0.15mo l/L (临床上常用的0.9%N aC K 5%葡萄糖注射液其质量浓度应表示为9 g/L NaCl 和 50g/L 葡萄糖）。国家标准中已废除p p m、p p b,p p b m这类语言文字的分数词缩写（但 是 2010年 版 中 国药典凡例中还保留这些缩写）。说含某物质l Ot p m或某物质的浓度l