从现代分子生物学角度探讨脂代谢与中医阴阳自和的关系_杜月月.pdf

候分析 河北中医药学报，（）：肖霞，张越华，曹俊凯 疏肝健脾解郁汤联合针灸对围绝经期抑郁症患者更年期 评分和焦虑抑郁评分的影响 陕西中医，（）：刘凌云，严灿，吴丽丽 从脾藏意主思理论探讨肠道菌群与抑郁症的相关性 中医药导报，（）：卢林，杨景云，李丹红 脾虚湿盛泄泻患者肠道微生态及舌部菌群变化的临床观察 中国微生态学杂志，（）：李慧娟，杨维华，蒋军林，等 幼年大鼠脾虚腹泻合并肠道菌群失调模型的建立 中国微生态学杂志，（）：牛晓曼，李海昌，邵铁娟 从肠道菌群失调探讨抑郁症从脾论治的机理 江西中医药大学学报，（）：杜恒 基于高通量测序技术探究加味二陈汤对肥胖大鼠肠道微生物组的影响 长春中医药大学学报，（）：刘 玲，陆西宛，何 珂，等 七味白术散对脾虚湿困型肥胖症患者糖脂代谢及肠道菌群的影响 中医杂志，（）：黄 姗，杨昆鹏，万飞，等 甘麦大枣汤合归脾汤加减对（心脾两虚证）的疗效及肠道菌群变化 中国微生态学杂志，（）：收稿日期：；修订日期：基金项目：国家自然科学基金（；）；河南省中医管理局重大专项；（）；河南省科技攻关项目（；）；河南省高校科技创新团队支持计划（）作者简介：杜月月（），女（汉族），河南开封人，河南中医药大学药学院硕士研究生，硕士学位，主要从事中药药效物质基础及作用机制研究工作通讯作者简介：王 辉（），男（汉族），河南郑州人，河南中医药大学药学院教授，硕士研究生导师，博士学位，主要从事中药配伍及临床应用研究工作从现代分子生物学角度探讨脂代谢与中医阴阳自和的关系杜月月，谢治深，徐江雁，张振强，姚 涛，王 辉（河南中医药大学中医药科学院，河南 郑州；河南中医药大学药学院，河南 郑州；河南中医药大学中医学院，河南 郑州）摘要：中医阴阳自和是阴阳双方自动维持和调节恢复其协调平衡状态的能力和趋势，体内血脂水平也处于动态平衡中，血脂平衡通过脂质吸收、合成与分解来调节实现，同时体内脂质水平也反过来影响自身合成与分解代谢。脂质稳态可能是阴阳相互制约平衡的微观分子生物学基础之一，阴阳自和可能是脂稳态的中医内涵。该文将从现代分子生物学的角度来探讨脂代谢，从微观环境来观察阴阳自和与脂代谢两者之间的内在联系，从而为中医干预脂质代谢紊乱治疗、丰富中医理论现代科学内涵提供参考。关键词：脂代谢；脂质；阴阳自和；现代分子生物学 标识：中图分类号：文献标识码：文章编号：（）机体中脂质包括脂肪和类脂，脂肪以甘油三酯（，）为主，约占全部脂质的，是机体的主要供能和储能物质，类脂包括胆固醇及其酯、磷脂、糖脂三类，占全部脂质的，是生物膜、胆汁酸、维生素的重要成分。脂质在机体各个组织中均有分布，是机体的三大营养物质之一，具有储能、供能、提供热量、保护机体等作用。脂代谢过程包括外源性的食物消化吸收、肝脏的内源性合成以及分解和转化。在正常情况下，脂质的合成与分解代谢处于一种动态平衡的状态，随着全球社会经济的快速发展，人们的生活节奏加快、生活方式和膳食结构等的改变使脂质在体内聚集过多导致脂代谢紊乱，同时体内脂质含量太低也会造成身体虚弱、器官功能性失控等问题。目前，血脂异常患者逐年增加，中国成人血脂异常防治指南数据显示中国成人总体患病率高达 ，预计至 年，我国仅因血脂异常而导致的心脑血管疾病就将增加约 万人，由脂代谢紊乱所造成的肥胖、糖尿病、脂肪肝、炎症、心脑血管疾病的发病率也急剧上升，因此，维持脂质稳态是治疗脂代谢相关疾病的重要环节之一。阴阳学说是中医学理论的基石，是中医学的理论工具和方法论，也是中医辨证论治的基本理论。阴阳自和是指阴阳双方自动维持和调节恢复其协调平衡状态的能力和趋势，而中医认为人是阴阳合一的复杂有机体，阴阳平衡是机体健康的前提，即“人生有形，不离阴阳”（素问宝命全形论），脂质稳态的维持亦是阴阳相互制约平衡的最终结果。人体具有自愈能力（自我修复能力），而阴阳自和即是疾病自愈的根本原因，正所谓“阴阳自和者必自愈”（伤寒论）。中医阴阳自和对脂代谢的影响属于机体组织调控下的稳态，从微观环境来观察阴阳自和与脂代谢两者之间的内在联系从而阐述脂代谢与阴阳自和理论，进而为指导中医干预脂代谢紊乱治疗挖掘新思路、丰富中医理论现代意义科学内涵提供参考。现代分子生物学对脂代谢的认识脂稳态需要消化、合成与分解转化共同维持，脂质的消化吸收的主要在小肠，主要因为小肠中有多种脂质消化酶，包括胰脂酶、辅脂酶、胆固醇脂酶等。胆固醇能转化为胆汁酸、类胆固醇激素和维生素 的前体被利用或者被排出体外，。除此之外，脂质还以脂蛋白的形式在血浆中运输，统称为血脂，血脂包括、胆固醇及其酯类、游离脂肪酸等，主要由食物摄取或在肝细胞、脂肪细胞中合成进入血液。肝脏是合成 和胆固醇的主要场所，被分解的脂质以甘油和 的形式被其他组织利用，和类脂的合成都需要以脂肪酸（，）和醇为原料，而 可由糖和蛋白质分解代谢产生的乙酰辅酶 为原料从头合成，与被肝脏摄取后可转化为甘油三酯储存在脂肪组织或以脂蛋白的形式存在于血液中。重新合成的 和胆固醇通过肝脏运送至皮下进行储存，而当脂质合成增多时，肝脏负担加重，就会形成脂肪肝。肾脏主要的作用是将体内的代谢产物、某些废物或毒素以尿液的形式排出体外，当肾脏受到损伤时，与脂代谢相关的蛋白酶如脂肪酸合成酶（）、乙酰辅酶、羟基 甲基戊二酸单酰辅酶 还原酶（）等相关基因受到影响，时珍国医国药 年第 卷第 期使脂质合成增多；而当脂质水平增高时，肾脏疾病的发生率也随之增加。脾脏主要过滤和储存血液，血脂水平升高势必加重脾脏的负担，而脾脏受损后，脾对血液的过滤功能也会失常，从而影响血脂水平。中医对脂代谢的认识中医根据病因、病机及临床症状等可将脂代谢异常归属于“膏脂”“痰浊”“瘀证”等相关范畴。饮食不节，嗜食肥甘厚味，脾失健运，体内水谷精微失于输布，痰浊内生而为病；喜卧少动，体内气机不畅，水湿内停，膏脂在体内积少成多；情志失调，而“喜怒不节则伤脏”，七情过度最终导致脏腑病变，脏腑功能失调，进而引发脂代谢紊乱。肝、脾、肾三脏与脂代谢也有着密切联系，肝主疏泄，调畅气机，胆汁排泄不利，运化中焦水谷；脾胃虚弱，健运失司，痰浊内生，膏脂堵塞脉道，气血壅滞；肾为固本之源，蕴含元阴元阳，肾阳旺盛，温润肌体，肾阴充足滋养四肢百骸，有利于膏脂的气化与储藏，。纵观历代相关学说可知，中医对脂代谢的病因病机、症状体征、治疗方法等已有了较为丰富的认识，认为其病因病机多由饮食失节、七情内伤、痰瘀阻滞及脏腑功能失调所致，其根本即为阴阳的不平衡，治疗手段也多为调节机体的阴阳失衡使得阴阳得以自和，我们从分子生物学调节脂质稳态的微观角度来探讨阴阳自和内科学内涵。脂质稳态可能是阴阳自和的微观分子生物学基础之一中医学认为阴阳具有相互对立、互根互用、相互转化、消长平衡的特征，健康人体是阴阳平衡的一种状态，也是阴阳自和的最终状态。阴阳自和是在生理或者病理条件下，阴阳二者保持和恢复正常的趋势与能力，是阴阳内在的深层规律，是机体防病、治病的内在动力。阴阳自和体现在机体生长的整个阶段、各个部位，脂代谢稳态在机体生长的过程亦能体现出阴阳自和的作用效果。在脂代谢的过程中，激素、蛋白酶受体、转运子等均参与其中，而它们又受到一些信号转导途径的调控，从而形成了复杂而精细的调控网络，以维持细胞乃至整个机体的脂代谢平衡。参与脂代谢的信号转导途径有过氧化物酶体增殖物激活受体（）信号转导途径、胆固醇调节元件结合蛋白（）信号转导途径、肝 受体（）信号转导途径等，在调控脂代谢相关疾病中，前蛋白转化酶枯草溶菌素、载脂蛋白（）及 蛋白、微粒体甘油三酯转移蛋白、柠檬酸裂合酶、血浆胆固醇酯转运蛋白等新型调血脂靶点和成分也能从合成、转运、分解等方面调节脂质水平，从而使体内脂质水平保持稳定，这与阴阳自和的自动维持和调节恢复其协调平衡状态的能力相一致。而与脂代谢异常相关的白色脂肪、米色脂肪、棕色脂肪的转化，炎症变化，胰岛素水平也能够通过自身内环境调控恢复其协调平衡的状态。脂代谢通过合成储能与分解供能维持脂质在内环境的稳态的过程与中医追求阴阳平衡以保持人体平和的目的相一致，一方面，脂质合成升高脂质水平同时将多余的能量储存起来，脂质分解降低脂质水平并为机体提供能量。另一方面，脂代谢合成与分解的失调造成脂代谢紊乱，使阴阳失衡；脂代谢合成加快分解减慢（阳盛阴衰），使脂质水平高于正常水平，脂肪在体内积蓄过多造成高脂血症、脂肪肝、肥胖等一系列的代谢性疾病；脂代谢分解加快合成减慢，脂质水平低于正常水平（阴盛阳衰），机体新陈代谢能量供应不足，细胞功能性受损，造成机体营养不良。因此，脂质稳态可能是阴阳相互制约平衡的微观分子生物学基础，阴阳自和可能是脂稳态的中医内涵。阴阴阳阳对对立立制制约约与与脂脂代代谢谢 阴阳对立制约是指阴阳双方在一个统一体中互相对立、相互制约、相互排斥、互相斗争，阴阳的相互对立制约维持了阴阳之间的动态平衡。“寒者热之”“热者寒之”“高者抑之”“下陷者举之”，即是在阴阳对立制约规律指导下确立的具体治疗法则。脂质水平的稳定依靠脂代谢合成与分解的相对平衡来维持，这亦符合阴阳对立制约规律。脂解有两种经典途径被称为中性脂解和酸性脂解，食物在小肠中经消化吸收可通过小肠黏膜由甘油一酯途径形成甘油三酯，或者利用糖、甘油、磷脂经磷脂酸途径合成甘油三酯，合成脂质最主要的场所；同时，在小肠上被各种中性脂肪酶分解为甘油和，甘油降解生成磷酸二羟酮，磷酸二羟酮通过糖酵解逆向途径生成葡萄糖和糖原或者按照正常糖酵解过程生成丙酮酸进入三羧酸循环被完全氧化，这一过程主要是中性脂肪酶起着关键作用。以脂滴形式储存的 在脂肪酶的作用下分解为，这一过程中，酸性脂肪酶脂肪甘油三酯脂肪酶（）起着关键性的作用，在进食状态下，活性下降，血浆中 浓度降低且中毒性改善；相反，在禁食状态下，过表达，使得 释放到 氧化的组织中脂质堆积减少，同时改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。除此之外，与脂代谢相关的信号途径会通过相关蛋白受体对脂质的合成与分解进行干预，从而维持脂质水平的稳态。例如：葡萄糖诱导脂肪酸生成的主要介导者转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白（）激活后促使、等脂代谢相关靶基因表达，诱导脂肪生成；但当脂肪酸过量则有相反的效果，过量的脂肪酸能通过减少 表达和抑制葡萄糖诱导的 核定位抑制 的活化，减少脂质生成，这就使其形成对立制约的关系。过氧化物酶体增殖物激活受体（）尤其是 在脂肪细胞的增殖与分化中起着重要的调节作用，被激活使脂肪细胞体积增大，油脂增多，；而胆固醇调节元件结合蛋白（）则会在胆固醇含量过低时被激活，通过剪切转录启动产脂基因，增加体内脂质含量；肝 受体（）会在肠道促进胆固醇吸收来降低脂质水平。这些过程中有各种促脂解激素（胰高血糖素、肾上腺素、甲状腺素）与抑制脂解激素（胰岛素、前列腺素、烟酸）的参与来调控脂解进度，从而保持体内脂质总量的平衡。在脂代谢过程中，从中医阴阳角度来讲，脂质的合成与分解即是对立制约的关系，在正常生理状态下，脂质的合成与分解处于一个平衡稳态的环境中，也就类似于是阴阳自和的状态。阴阴阳阳互互根根互互用用与与脂脂代代谢谢 阴阳互根，是指任何事物或现象中相互对立的阴阳两个方面，总是相互依存的，任何一方都不能脱离另一方而单独存在；阴阳互用，是指阴阳双方的某一方不断地资生、促进都会作用于另一方。黄帝内经记载：“阳气根于阴，阴气根于阳；无阴则阳无以生，无阳则阴无以化”，中医认为阳以阴为基，阴以阳为偶，阴为阳守持于内，阳为阴设使于外，阴阳相互为用，不可分离，孤阴不生，独阳不长。其实也就是阐述了阴阳双方相互蕴含的关系，而阴阳的互根互用是阴阳自和的基础。脂质的合成代谢中所用的原料与分解代谢中产生的产物 乙酰辅酶，是脂肪酸、胆固醇生物合成的基本原料，也是、胆固醇、脂肪酸氧化分解的产物。在整个脂代谢过程中是循环利用的，即为互根互用。当体内脂质水平过高时，机体受到脂代谢的整体调控作用抑制产脂基因的表达，同时提高脂质分解代谢水平来调节脂质整体水平，、脂肪酸的分解代谢都能产生乙酰辅酶；当脂质分解代谢水平降低时，脂代谢的整体调控作用有能促进产脂基因的表达，这时，乙酰辅酶 又可以作为原料合成脂肪酸、胆固醇。当体内脂质水平降低时，对于脂