垂体疾病新型冠状病毒感染临床应对指南.pdf

J Intern Med Concepts Pract 2023,Vol.18,No.1 规范与实施方案 垂体疾病新型冠状病毒感染临床应对指南中华医学会内分泌学分会关键词：新型冠状病毒感染；垂体疾病；合并症中图分类号：R584；R511文献标志码：A文章编号：1673-6087（2023）01-0018-04DOI:10.16138/j.1673-6087.2023.01.006垂体疾病患者常伴有内分泌激素紊乱和肿瘤占位效应，涉及多学科的管理和随访。目前尚无临床证据显示新型冠状病毒（新冠）感染对垂体的直接损伤，但研究表明垂体功能可能存在一定紊乱。相当一部分垂体疾病患者合并垂体功能减退症、糖尿病、高血压、肥胖和心血管疾病等，这些都有可能影响到新冠感染的治疗和管理，带来巨大挑战1。为进一步规范新冠感染下垂体疾病的综合管理，本专家团队制订了以下临床应对指南。垂体疾病原发病管理垂体疾病患者定期进行内分泌激素测定和垂体影像学评估尤为必要1-3。新发垂体病变或疑似垂体功能减退患者，建议及时就诊评估。晨血皮质醇水平414 nmol/L（15 g/dL）则排除，处于中间值通常需行动态试验明确3。低游离甲状腺素和低（或）正常促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）多提示中枢性甲状腺功能减退症。紧贴或压迫视交叉神经的肿瘤患者，建议定期进行眼科检查，包括患者的自我报告和视野评估等。视力严重下降的垂体瘤患者应尽早就诊2。尿崩症患者需关注电解质、饮水量和尿量，警惕发生电解质和液体平衡紊乱2-5。具有严重临床症状的功能性垂体肿瘤患者，或临床上强烈怀疑对治疗反应发生重大变化或出现不良反应时，应及时就诊。处于缓解期或药物治疗控制良好的功能性垂体瘤患者，建议维持原治疗方案2。新发糖皮质激素缺乏患者，以氢化可的松1525 mg/d或醋酸可的松2035 mg/d的起始剂量进行补充，分次服用3。氢化可的松无法获取时，作为替代方案可考虑口服1次或2次泼尼松龙（35 mg/d）。由于剂量滴定困难，在无其他糖皮质激素可用情况下才考虑使用地塞米松。在新冠暴露的高风险地区，氢化可的松的替代剂量最好接近参考范围上限，以减少肾上腺皮质功能减退危象的发生风险3。在患者无严重心脏疾病的情况下，甲状腺激素替代的合理起始剂量为5075 g/d，剂量的调整目标是使游离甲状腺素达到参考范围的中上水平3。如有条件，宜充足储备垂体激素替代药物，勿擅自停用可的松和左甲状腺素钠。此外，新冠感染男性患者在感染急性期发现性腺功能低下（无论是原发性还是继发性）时，建议出院后3个月进行血清总睾酮、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）等检测。对已接受性激素或生长激素替代治疗的患者，可通过临床评估以避免药物不良反应发生；如有条件则进行生化检测，以确认男性有充足的睾酮水平，并将胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）维持在年龄校正的参考范围上限以下3。如短期内停用性激素或生长激素替代治疗，对健康较少构成风险2。一、泌乳素瘤对泌乳素瘤患者应详细询问用药史，仔细评估继发性原因，包括原发性甲状腺功能减退症等3。启动多巴胺受体激动剂治疗前，询问精神病史和精神类药物应用史至关重要3，治疗期间应观察患者对药物的耐受性。大腺瘤患者应关注其有无视觉功能障碍，完善视野评估，必要时仔细权衡手术干预的风险和获益。二、肢端肥大症经鼻蝶垂体手术是肢端肥大症首选治疗方法。因肿瘤压迫导致视力受损患者应及时接受手术治疗。生长激素和IGF-1水平升高但不引起视力恶化的患者，可考虑接受药物治疗，包括短效或长效生长抑素受体类似物（somatostatin receptor ligand，SRL）和生长激素受体拮抗剂，治疗方案选择宜个体化1,6-7。采用长效SRL治疗的患者，必要时可考虑通信作者：王卫庆E-mail:18内科理论与实践2023年第18卷第1期通过增加SRL剂量以减少注射频率2。应用SRL期间，患者饮食宜清淡，避免油腻，如有腹痛等不适，应尽快就诊。三、库欣病库欣病临床表型存在很大异质性。当患者出现较高特异性的症状如容易瘀伤、多毛、宽大紫纹、近端肢体无力和低钾血症时，需及时就诊进行筛查和治疗3,8。术后肾上腺皮质功能减退接受糖皮质激素替代治疗的缓解期患者，如存在潜在感染或替代不足症状时，应增加糖皮质激素的替代剂量，同时需平衡过度替代的风险。对接受降低皮质醇药物治疗的活动期患者，应了解其有无肝、肾功能异常史，用药期间定期监测肝功能、肾功能和电解质等3。降低皮质醇药物的起始剂量应尽可能小，且加量缓慢，以避免发生肾上腺皮质功能减退，必要时家中可备用口服糖皮质激素3。如患者出现发热，应停用降低皮质醇药物并及时就诊，恢复治疗时机需咨询专科医师。四、无功能垂体瘤患者无肿瘤压迫性症状时，可适当延长无功能垂体瘤的评估周期。如病情发生变化，则需及时就医。五、垂体功能减退症及空泡蝶鞍综合征合并轻型新冠感染的垂体功能减退患者，采用口服糖皮质激素增加到原常用替代剂量的2倍9-10。中枢性尿崩症应避免低钠血症发生，感染期间必要时可每周延迟1次或2次的去氨加压素应用，减少过量水摄入导致的稀释性低钠血症4-5。临床实践中尤其在老年人群因高热、口渴中枢受损、主动摄水受限时，会出现高钠血症。应监测饮水量、尿量、血钠和血压，尤其是在发热、呼吸急促、腹泻和（或）呕吐情况下，需警惕电解质和液体平衡紊乱的发生风险。空泡蝶鞍综合征患者如垂体功能正常，合并新冠感染治疗同普通人群，而功能异常者应进行适当治疗。垂体疾病急性状态应对一、垂体疾病患者新冠感染的危险因素垂体疾病，尤其是库欣病、颅咽管瘤和生长激素缺乏患者容易出现向心性肥胖。而肥胖或超重本身与高血压、心血管疾病、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征以及高龄等因素都会增加新冠感染的易感性，进而增加住院和死亡风险1。其他危险人群还包括接受糖皮质激素替代治疗的肾上腺皮质功能减退患者，以及伴有睡眠呼吸暂停综合征、上呼吸道梗阻、胸壁畸形或胸廓塌陷的肢端肥大症患者。二、肾上腺皮质功能减退肾上腺皮质功能减退患者宜进行及时和足量的糖皮质激素替代2，关注有无厌食、体重减轻、腹泻、低钠血症和（或）高钾血症等症状出现11。此外，还应评估是否存在其他垂体前叶激素缺乏症11。疑似肾上腺皮质功能减退危象者应考虑尽早使用应激剂量的糖皮质激素12。感染期间应监测生命体征，包括血压、心率、呼吸频率、脉搏血氧饱和度，电解质和临床症状，配备好糖皮质激素应急提示卡。如发热持续（体温38C），出现呼吸窘迫、呼吸频率增加（30次/min）和脉搏血氧饱和度93%时，氢化可的松剂量增加到每6 h口服20 mg9-10，同时考虑启动静脉血栓栓塞监测和预防。对服用泼尼松龙515 mg/d患者，应增加到每12 h服用10 mg；服用超过15 mg/d患者，应继续原剂量服用，最好分上午和下午两顿服用10。病情进展到急性呼吸窘迫综合征、休克或肾上腺皮质功能减退危象时，首选氢化可的松200 mg/24 h静脉注射或每6 h应用50 mg9-10。三、垂体卒中高度关注垂体卒中的可能性，尤其是已知垂体腺瘤、孕妇和服用抗血小板药物的人群13。对疑似垂体卒中者，可根据典型临床表现进行初步评估，包括急性发作的严重头痛、恶心/呕吐、视力下降、复视、眼睑下垂和意识障碍等2。对视力、视野、颅神经和意识水平的临床评估，有助于确认疾病的严重程度。应紧急安排患者接受脑部CT检查以进行鉴别诊断，特别是与蛛网膜下腔出血和脑膜炎鉴别，如有条件则需进一步完善垂体磁共振成像（magnet-ic resonance imaging，MRI）检查。采取支持性措施以确保血流动力学稳定，同时对感染期间1种或以上垂体前叶激素缺乏患者，在优先给予足量糖皮质激素替代基础上再加用其他激素替代，并于6周后重新评估垂体前叶激素缺乏情况11。此外，还需进行神经系统和眼科持续监测，定期检查血电解质。四、新冠感染糖皮质激素治疗患者的下丘脑-垂 体-肾 上 腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴评估采用地塞米松治疗的新冠感染患者，研究未发现肾上腺皮质功能受损，因而无需常规评估肾上腺皮质功能11,14-15。对疾病急性期接受糖皮质激素治19J Intern Med Concepts Pract 2023,Vol.18,No.1疗时间3周的患者，很少出现有临床意义的HPA轴抑制。对服用15 mg/d泼尼松龙3周的患者，HPA轴抑制无法避免11，可在减少和停止使用糖皮质激素后进行评估。垂体疾病合并症管理鉴于高皮质醇血症对免疫的抑制作用，在库欣病未得到控制时，患者的感染风险增加3。包括库欣病在内的功能性垂体瘤往往合并多种代谢紊乱和心血管疾病，可导致其死亡风险增加。垂体疾病尤其是库欣病和肢端肥大症患者，推荐对合并症如高血压、糖尿病、高脂血症、骨质疏松、心力衰竭和呼吸睡眠暂停综合征等进行积极治疗和监测16-17。依据分层管理原则，对其进行血糖、血压和血脂水平的综合管理18-20，同时优化体重管理。鉴于静脉血栓栓塞风险增加，考虑在允许情况下定期活动和（或）接受预防性低分子肝素治疗，期间监测出血风险。接受药物治疗控制高激素水平的功能性垂体瘤患者，一旦改变药物剂量或停药，必须密切跟踪，并对合并疾病的药物治疗方案进行剂量重新滴定，尤其是胰岛素、其他降糖药物、降压药物以及补钾药物3。国内获批的抗病毒药物主要有奈玛特韦/利托那韦、阿兹夫定和莫诺拉韦。目前尚无垂体疾病相关药物如可的松、左甲状腺素钠、去氨加压素与上述抗病毒药物联用禁忌的报道。合并症相关用药建议参考药物说明书，存在肝、肾功能不全时需调整药物剂量。垂体疾病患者生活管理垂体疾病患者需注意个人卫生，保持社交距离，避免受凉，减少感染风险。保证充足睡眠，放松心情，作息规律，避免过度劳累。均衡营养，忌油腻饮食，减少高升糖指数食物摄入，控制体重，加强血糖和血压的自我监测。关注心理健康，对合并抑郁症和焦虑症等心理疾病者，需规律按时服药，定期至专科就诊评估3。对顾虑感染风险而不愿近期进行检查的患者，可适当调整临床管理策略以兼顾患者的心理变化，同时又不影响治疗的安全性1，充分依托远程医疗服务，必要时进行心理疏导。垂体疾病患者应在允许情况下选择合适的运动方式，定期活动有利于减少静脉血栓栓塞的发生风险3。值得注意的是，需避免剧烈运动以减少骨折风险。如有病情变化或不适，及时至医院就诊。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突制定本指南的专家组成员（以下排名按照姓氏笔画排序）王卫庆（上海交通大学医学院附属瑞金医院）宁光（上海交通大学医学院附属瑞金医院）母义明（中国人民解放军总医院）成金罗（南京医科大学附属常州第二人民医院）朱大龙（南京大学医学院附属鼓楼医院）刘礼斌（福建医科大学附属协和医院）刘建民（上海交通大学医学院附属瑞金医院）李玲（中国医科大学附属盛京医院）肖海鹏（中山大学附属第一医院）周薇薇（上海交通大学医学院附属瑞金医院）单忠艳（中国医科大学附属第一医院）赵志刚（河南大学附属郑州颐和医院）赵家军（山东第一医科大学附属省立医院）姬秋和（空军军医大学西京医院）参考文献1Yuen KCJ,Blevins LS Jr,Findling JW.Important ma-nagement considerations in patients with pituitary disor-ders during the time of the Covid-19 pandemicJ.EndocrPract,2020,26(8):915-922.2Fleseriu M,Dekkers OM,Karavitaki N.Endocrinology inthe time of COVID-19:management of pituitary tumoursJ.Eur J Endocrinol,2020,183(1):G17-G23.