川芎-赤芍药对差异性调节冠心病血管新生的研究进展_袁蓉.pdf

世界中西医结合杂志 2023 年第 18 卷第 1 期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine2023，Vol.18，No.1综述DOI:10 13935/j cnki sjzx 230138基金项目:国家自然科学基金项目(82004193，82104680);中国中医科学院科技创新重大攻关项目(CI2021A00914);中医药传承与创新“百千万”人才(第四批全国中医(西学中)优秀人才研修项目(国中医药人教发 2019 13 号)作者单位:1 中国中医科学院西苑医院心血管病实验室，北京100091;2 国家(中医)心血管病临床医学研究中心，北京 100091通信作者:丛伟红，Email:congcao188 com川芎 赤芍药对差异性调节冠心病血管新生的研究进展袁蓉1，2信琪琪1，2李芃琪1，2缪宇1，2丛伟红1，2陈可冀1，2【摘要】改善心肌缺血和抗动脉粥样硬化是冠心病防治的重点。血管新生对冠心病存在双面性作用，可促进缺血心肌侧支血管生长但又易导致动脉粥样硬化斑块破裂，中医整体观指导下的活血化瘀治法可能有效解决冠心病治疗中的这一矛盾。川芎 赤芍药对是活血化瘀经典药对，临床对动脉粥样硬化、冠心病心绞痛和 PCI 术后再狭窄等有较好疗效，可促进缺血心肌血管新生而改善心肌缺血、抑制斑块内血管新生而抗动脉粥样硬化，其差异性调节血管新生的机制可能是通过调节以缺氧或炎症为主导的不同微环境、同一分子与不同受体/亚型的结合、共同的血管新生靶点实现的，提示活血化瘀方药可同步实现“弱者彰之”“亢者承之”的差异性调节作用，最终在整体水平上改善冠心病。【关键词】冠心病;心肌缺血;动脉粥样硬化;活血化瘀;川芎 赤芍药对;血管新生;差异性调节【中图分类号】541 4【文献标识码】AWHO 发布的2021 世界卫生统计报告 显示，心血管病仍是全球死亡首因，占全球死亡总数的32%1。冠心病主要是由冠状动脉粥样硬化引起的一种缺血性心脏病，如何有效改善心肌缺血和动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)一直是冠心病防治的重点和难点。现有研究显示血管新生对冠心病存在双面性作用:促进缺血心肌血管新生从而促进侧支血管生长、改善心肌缺血，抑制斑块内血管新生从而稳定斑块、抗 AS2。但临床研究发现，单纯的促血管新生或抗血管新生疗法对冠心病患者都无法获得令人满意的疗效。中医整体观指导下的活血化瘀方药可以差异性调节冠心病血管新生，川芎 赤芍药对是活血化瘀的常用药对，在冠心病的治疗中疗效显著 3。川芎 赤芍药对可促进缺血心肌血管新生、抑制 AS 斑块内血管新生，本文就川芎 赤芍药对差异性调节冠心病血管新生的研究进行综述，以期为活血化瘀方药差异性调节血管新生改善冠心病提供更多的数据支持。1血管新生 冠心病治疗中的双刃剑血管新生是组织在缺血、炎症等刺激作用下分泌血管内皮生长因子(Vascular endothelial growthfactor，VEGF)、成纤维细 胞 生 长 因 子(Fibroblastgrowth factor，FGF)等激活下游通路，引发内皮细胞增殖、迁移、成管，最终形成新的血管网络的过程4。目前研究认为血管新生在冠心病中有双面性2，一方面，“治疗性血管新生”通过促进缺血区侧支血管生长，改善血液供应，减小心梗面积，为缺血性心血管病的治疗提供了新的途径5，但可能导致斑块不稳定和视网膜疾病等不良后果6;另一方面，抑制血管新生可能有效增加斑块稳定性7，但单纯的抑制血管新生疗法易加重心肌缺血、心衰和中风等风险8。可见，促进侧支形成和抗 AS 的治疗中存在“Janus 现象”:促进侧支形成时可能会使AS 斑块向不稳定方向发展;抗 AS、稳定斑块时可能会抑制侧支形成2，9。心肌缺血患者大多合并 AS，冠心病尤具代表性，故对冠心病这类存在“Janus 现象”的疾病来说，采取促进侧支形成或抗 AS 的治疗措施时应兼顾促进和抑制血管新生的平衡，差异性调节血管新生才有可能避免治疗中顾此失彼10。2冠心病血管新生“双面性”与中医整体观指导下的“亢者承之、弱者彰之”中医整体观认为，正常情况下人体各部分处于平衡状态，当心肌缺血时心的结构和功能受损，血管新生不足则侧支循环和血供不足，出现虚弱的状态;AS 时血管的结构和功能异常，血管新生增多则斑块增长甚至破裂，出现亢盛的状态。因此，在整902世界中西医结合杂志 2023 年第 18 卷第 1 期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine2023，Vol.18，No.1体观指导下中药可能是通过“亢者承之、弱者彰之”以恢复平衡、实现对冠心病缺血心肌和 AS 斑块内血管新生的差异性调节。冠心病属于中医学“胸痹”“心痛”范畴，AS 属于“脉痹”范畴，病机主要与血瘀相关，活血化瘀为主要的治法，而活血化瘀包含“祛瘀”和“生新”的层面，即 血证论 所谓“非去瘀是一事，生新另是一事也。盖瘀血去新血已生，新血生瘀血自去”。“祛瘀”和“生新”与血管新生密切相关，活血化瘀方药一方面“祛瘀”:抑制 AS 斑块内血管新生和炎症，进而稳定并减少斑块、通畅血脉;另一方面“生新”:促进缺血心肌血管新生，进而改善心肌局部侧支循环。提示中医整体观指导下的活血化瘀方药可通过“祛瘀生新”同步实现“亢者承之”(抑制斑块内血管新生)、“弱者彰之”(促进缺血心肌血管新生)的差异性调节作用，最终在整体层面改善冠心病。3川芎 赤芍药对差异性调节冠心病血管新生王清任创立的 6 个活血化瘀经典名方(“五逐瘀汤”和补阳还五汤)中除身痛逐瘀汤外均有川芎 赤芍药对。川芎活血行气，祛风止痛，本草汇言 言其:“上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药”;赤芍清热凉血，活血祛瘀，神农本草经 言其“除血痹、破坚积寒热疝瘕、止痛”，二药配伍，寒温相济，相须相辅，相互促进，协同增效。网络药理学研究发现，川芎中的化合物具有抗心肌缺血、抗血栓和抗 AS 等作用，赤芍中的化合物具有抗炎和镇痛等作用11。很多学者研究发现川芎 赤芍药对可改善冠心病，且与单药相比，二者配伍改善心肌缺血、AS、血液流变性、内皮功能的作用更明显，表现出协同增效和多靶点、多途径的作用优势12。目前，川芎 赤芍药对干预冠心病、AS 的临床和基础研究取得了重要进展，相关成果与青蒿素等一起作为“来自中医药的礼物”被屠呦呦教授介绍给世界13。3 1川芎 赤芍药对改善冠心病心绞痛、PCI 术后再狭窄和 AS 的临床疗效由川芎、赤芍有效部位组成的芎芍胶囊对冠心病心绞痛、PCI 术后再狭窄和 AS 均疗效明确。芎芍胶囊可降低冠心病患者血清高敏 CP，改善心功能，减轻心绞痛程度，改善胸闷、胸痛、心悸等症状14 16。西药常规治疗基础上加服芎芍胶囊可显著降低 PCI 术后再狭窄率、心绞痛复发率、血运重建的发生率，延长患者生存时间17，18。芎芍胶囊可降低 AS 患者血清总胆固醇(Total cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL C)和内皮素，升高高密度脂蛋白胆固醇(High densitylipoprotein cholesterol，HDL C)和一氧化氮，改善AS 患者内皮依赖性血管舒张功能，抑制新生内膜增殖，降低颈动脉内中膜厚度和斑块体积指数19。3 2川芎 赤芍药对促进血管新生从而改善心肌缺血川芎 赤芍药对可能通过调节 Notch 通路促进缺血心肌血管新生，缩小心梗面积，改善心功能，且川芎和赤芍联合应用优于单药20。芎芍胶囊可促进鸡胚绒毛尿囊膜血管新生21;升高心肌缺血区VEGF 和 bFGF，促进缺血心肌血管新生，提高左心室射血分数2;升高 VEGF、bFGF、促血管生成素、表皮细胞生长因子、血管细胞黏附分子 1 等从而促进内皮细胞血管新生23，24。另外，川芎、赤芍有效组分川芎总酚酸和赤芍总苷 2:8 配伍时对缺氧损伤的内皮细胞保护作用最好25。川芎 赤芍药对有效成分川芎嗪、芍药苷均可促进斑马鱼血管新生，两者 1 10 配伍时促血管新生作用更明显，上述两个化合物可能通过共同激活雌激素受体 而发挥协同作用11。可见，川芎 赤芍药对可促进血管新生改善心肌缺血，且两药配伍有协同作用。3 3川芎 赤芍药对抑制斑块内血管新生从而抗 AS芎芍胶囊能降低 TC 和 TG、升高 HDL C、增加斑块中胶原面积，且对不稳定斑块的干预作用比单药更明显26;减少细胞内脂质沉积，降低血清白介素 2、CP 和 TNF ，降低主动脉中 NF Bp65和 VEGF，通过降脂、抗炎、抑制血管新生而发挥抗AS、稳定斑块的作用27，28;降低 AS 兔血浆血管紧张素和内皮素，升高一氧化氮，改善内皮细胞功能，从而抑制病理性血管重构19。另外，川芎嗪和芍药苷配伍可抑制 ox LDL 诱导的内皮细胞血管新生和 ApoE /小鼠斑块内血管新生，两者配伍比单药效果更好，1 10 配伍时有更好的协同作用，其抗血管新生的机制可能与调控 circSCG1、抑制 Notch和 VEGF 通路有关29，30。可见，川芎 赤芍药对可抑制斑块内血管新生，且两药配伍后的效果较单药更好。3 4川芎 赤芍药对差异性调节冠心病血管新生的可能机制综合现有研究可见，川芎 赤芍药对可明确改善冠心病、AS 患者及模型动物心肌缺血和 AS 的病理改变，在整体上表现出多靶点、多途径的差异性012世界中西医结合杂志 2023 年第 18 卷第 1 期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine2023，Vol.18，No.1调节、协同增效作用，其机制可能与 Notch、VEGF 等通路有关12。川芎 赤芍药对发挥差异性调节血管新生的作用可能涉及几个因素:(1)可能通过组织特异性和环境依赖性的方式差异性调节血管新生:心肌缺血时心肌的缺氧缺血占主导地位，由于心肌缺血后血管新生不足，川芎 赤芍药对在缺氧缺血微环境中主要表现为促进血管新生;AS 斑块进展时斑块的炎症占主导地位，由于斑块局部炎症反应引起病理性血管新生增多，川芎 赤芍药对在炎症微环境中主要表现为抑制斑块内血管新生。(2)可能通过调节血管新生相关因子与不同受体/亚型的结合:已知 VEGF 结合 VEGF 2 促进血管新生，而 VEGF 1 在 VEGF 2 与 VEGF 配体结合中起负调控作用从而抑制血管新生31，川芎 赤芍药对可能在缺血心肌局部促进 VEGF 和 VEGF 2 结合而促进血管新生，在 AS 斑块部位促进 VEGF 1表达继而抑制 VEGF 和 VEGF 2 的结合从而发挥抑制血管新生的作用。(3)可能通过调节二药的共有靶点:有研究认为 HDL 可增强缺氧介导的血管新生，抑制炎症诱导的血管新生，可能与缺氧诱导因子 1、VEGF 和 VEGF 2 在两种病理生理环境中的条件性调节有关32，川芎 赤芍药对可能通过升高二药的共有靶点 HDL 表达而差异性调节血管新生。4小结和展望冠心病心肌缺血和 AS 病理状态中由于微环境不同出现血管新生的双面性，川芎 赤芍药对有差异性调节血管新生的作用，其机制可能是通过调节以缺氧或炎症为主导的不同微环境、同一分子与不同受体/亚型的结合、共同的血管新生靶点而发挥作用，提示中医整体观指导下的活血化瘀方药可同步实现“弱者彰之”“亢者承之”的差异性调节作用，最终从整体水平上改善冠心病。目前，已有较多聚焦川芎 赤芍药对调节冠心病血管新生的研究报道。基础研究方面，从斑马鱼、大小鼠、家兔、组织、细胞、分子、非编码 NA 等不同水平和层面，进行川芎 赤芍药对及有效组分/有效成分的配伍研究及其差异性调节冠心病血管新生的研究;临床研究方面，运用随机对照试验证实了其在冠心病和 AS 治疗中独特的疗效和多靶点、多途径的作用机制。然而，目前虽有针对血管新生的单