肠道菌群对心力衰竭的影响：聚焦氧化三甲胺_肖纯钢.pdf

2990-928Li，Zhou，Wang H，et al Gut microbiota-stimulated cathepsin Ksecretion mediates TL4-dependent M2 macrophage polarization andpromotes tumor metastasis in colorectal cancer J Cell Death Dif-fer，2019;26(11):2447-6329Lu X，Xu Q，Tong Y，et al Long non-coding NA EVAD inducedby fusobacterium nucleatum infection promotes colorectal cancer me-tastasis J Cell ep，2022;40(3):11112730Chen S，Su T，Zhang Y，et al Fusobacterium nucleatum promotescolorectal cancer metastasis by modulating KT7-AS/KT7 J GutMicrobes，2020;11(3):511-2531Wang Z，Zhao Y.Gut microbiota derived metabolites in cardiovascu-lar health and disease J Protein Cell，2018;9(5):416-3132Dalal N，Jalandra，Bayal N，et al Gut microbiota-derived metabo-lites in CC progression and causation J J Cancer es Clin On-col，2021;147(11):3141-5533Hanus M，Parada-Venegas D，Landskron G，et al Immune system，mi-crobiota，and microbial metabolites:the unresolved triad in colorectalcancer microenvironment J Front Immunol，2021;12(3):61282634ubinstein M，Wang X，Liu W，et al Fusobacterium nucleatumpromotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/-cate-nin signaling via its FadA adhesin J Cell Host Microbe，2013;14(2):195-20635Cipe G，Idiz UO，Firat D，et al elationship between intestinal mi-crobiota and colorectal cancer J World J Gastrointest Oncol，2015;7(10):233-4036Yan S，Huang J，Chen Z，et al Metabolomics in gut microbiota:ap-plications and challenges J Sci Bull，2016;61(15):1151-337Chen S，Zhang L，Li M，et al Fusobacterium nucleatum reducesMETTL3-mediated m6A modification and contributes to colorectalcancer metastasis J Nat Commun，2022;13(1):124838Parhi L，Alon-Maimon T，Sol A，et al Breast cancer colonization byfusobacterium nucleatum accelerates tumor growth and metastaticprogression J Nat Commun，2020;11(1):325939Bultman SJ.Molecular pathways:gene-environment interactions regu-lating dietary fiber induction of proliferation and apoptosis via butyratefor cancer prevention J Clin Cancer es，2014;20(4):799-80340Ma X，Zhou Z，Zhang X，et al Sodium butyrate modulates gut micro-biota and immune response in colorectal cancer liver metastatic miceJ Cell Biol Toxicol，2020;36(5):509-1541Yue YC，Yang BY，Lu J，et al Metabolite secretions of lactobacillusplantarum YYC-3 may inhibit colon cancer cell metastasis by sup-pressing the VEGF-MMP2/9 signaling pathwayJ Microb CellFact，2020;19(1):21342Norouzi Z，Salimi A，Halabian，et al Nisin，a potent bacteriocinand anti-bacterial peptide，attenuates expression of metastatic genesin colorectal cancer cell lines J Microb Pathog，2018;123(10):183-943Song W，Tiruthani K，Wang Y，et al Trapping of lipopolysaccharideto promote immunotherapy against colorectal cancer and attenuateliver metastasis J Adv Mater，2018;30(52):e180500744Hsu Y，Chan CH，Spicer JD，et al LPS-induced TL4 signaling inhuman colorectal cancer cells increases beta1 integrin-mediated celladhesion and liver metastasisJ Cancer es，2011;71(5):1989-9845Hou X，Hu J，Zhao X，et al Taurine attenuates the hypotaurine-in-duced progression of CC via EK/SK signalingJ Front CellDev Biol，2021;9(4):63116346Deng J，Yuan W，Tan Q，et al Non-absorbable antibiotic treatmentinhibits colorectal cancer liver metastasis by modulating deoxycholicacid metabolism by intestinal microbes J J Cancer，2022;13(3):764-742022-09-29 修回(编辑李和旭)肠道菌群对心力衰竭的影响:聚焦氧化三甲胺肖纯钢丁铠曹华黄宏唐惠芳(南华大学附属第一医院，湖南衡阳421001)关键词 肠道菌群;氧化三甲胺;心力衰竭中图分类号 541.6 文献标识码 A 文章编号 1005-9202(2023)03-0763-05;doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2023.03.062基金项目:湖南省自然科学基金(2019JJ50555);湖南省卫健委项目(B2019122);湖南省卫健委重点指导课题(20201920);湖南省临床医疗技术创新引导项目(2018SK51603)通信作者:唐惠芳(1974-)，女，教授，主任医师，医学博士，硕士生导师，主要从事心力衰竭与缺血性心肌病研究。黄宏(1985-)，女，博士，助理研究员，硕士生导师，主要从事心血管疾病研究。第一作者:肖纯钢(1996-)，男，硕士，主要从事心力衰竭研究。肠道菌群可通过产生代谢物如短链脂肪酸、胆汁酸及氧化三甲胺(TMAO)等来参与机体多种疾病的病理进程，这其中就包括心力衰竭(心衰)。本文旨在综述一种肠道菌群代谢物-TMAO 对心衰病理进程的影响，探讨膳食前体-肠道菌群-TMAO-HF 通路作为心衰治疗新靶点的潜力。1心衰进展机制及治疗方式心衰是各种心血管疾病的终末期，是全球发病、死亡和卫生保健支出的主要原因之一。在我国，发367肖纯钢等肠道菌群对心力衰竭的影响:聚焦氧化三甲胺第 3 期病率不断升高，病死率和再住院率居高不下，带来了沉重的社会及公共卫生经济负担1。引起心衰临床症状的主要机制有多种模式假说，从最初的心肾模式到后面的血流动力学模式，在此基础上利尿剂、强心及静脉舒张药物的应用，能够改善患者的临床症状，但不能解释心衰进展2。随着神经内分泌系统在心衰进展中的作用被逐渐发现，当心衰患者心功能下降时，机体通过神经内分泌系统激活来代偿，但随时间延长，各系统的活化会促使心脏重塑，加速心衰的病理进程。在此基础上神经内分泌抑制剂的使用能够改善患者的临床症状并抑制心脏重构，这也是目前心衰主要的治疗方法3。但神经内分泌模式还不能充分解释心衰的病情进展，对心衰发生发展的机制还需持续的探索和完善。研究表明，肠道菌群可以通过产生代谢物如短链脂肪酸、胆汁酸及 TMAO 等来影响心衰的发生发展。尤其是 TMAO 可以增加心衰的风险，影响心衰的预后及降低心衰患者的远期生存率4。2TMAO 生成与清除循环中 TMAO 的生成主要分为两步，第一步是红肉、加工肉类、乳制品、鸡蛋及鱼类中富含的胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱等膳食前体5，经肠道菌群的三甲胺(TMA)裂解酶生成 TMA6，第二步是TMA 经门静脉吸收入肝脏，经肝脏的黄素单加氧酶(FMO)3 转变为 TMAO7，而循环中的 TMAO 主要经肾脏清除，也可通过汗液和呼吸排出。3TMAO 对心衰病理进程的影响3.1血管血管是心血管系统的重要组成部分，TMAO 可通过破坏血管的生理功能使心衰的风险增加，心衰的病理进程加速。多项研究表明，TMAO 可通过血栓形成、促进血管炎症、内皮功能障碍及动脉粥样硬化(AS)的形成等多个方面影响血管的功能。一项研究指出血浆 TMAO 水平可独立预测血栓风险，研究提示 TMAO 通过增加细胞内 Ca2+释放，促进血小板高反应性和血栓形成8。TMAO 可通过激活血管内皮细胞的 Nod 样受体蛋白(NLP)3 炎性小体及炎症信号通路导致氧化应激和内皮功能障碍9，10。通过影响血管功能也是 TMAO 参与 AS 形成的一个方面，另外还可以通过增加巨噬细胞表面促 AS 清除剂受体 CD36 和清道夫受体(S)A 的表达，促进巨噬细胞胆固醇的积累，通过抑制胆固醇反向转运(CT)，降低胆汁酸的合成，促进 AS 发生11。总之，TMAO 可以从多方面影响血管的功能，使心衰的风险增加，促进心衰的发展。3.2代谢TMAO 可能通过影响代谢关键酶直接影响 心 脏 能 量 代 谢，通 过 抑 制 丙 酮 酸 脱 氢 酶(PDH)，使线粒体能量代谢紊乱，降低脂肪酸氧化12。敲除 TMAO 生成关键酶 FMO3 可显著降低糖异生酶、葡萄糖 6-磷酸酶(G6PC)及磷酸烯醇式丙酮酸羧