肠道细菌产物胞壁酰二肽的研究进展_赵璐佳.pdf

老年医学与保健 年第 卷第 期 ，应用研究进展 中华神经医学杂志，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，？，（）：郭瑛，郝玉芝，张育荣 肿瘤患者血栓弹力图检测的状况分析及对血栓的诊断效能评价 国际检验医学杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：朱音）肠道细菌产物胞壁酰二肽的研究进展赵璐佳，石斌，庞秀峰 同济大学医学院，上海；同济大学附属杨浦医院急诊科，上海 基金项目：中华国际医学交流基金会黎介寿肠道屏障研究基金（）；上海市卫生健康委员会科研基金（）通信作者：石斌，电子信箱：关键词 胞壁酰二肽；线粒体；免疫；代谢 肠道被称为多器官功能障碍综合征的发动机，肠源性脓毒症和肠道细菌移位在危重症救治中日益受到关注。肠道细菌移位的重要途径之一是细菌产物移位。而作为革兰氏阳性菌和阴性菌的细胞壁最小肽聚糖免疫活性物质，细菌产物胞壁酰二肽（，）肠道移位对机体的免疫与代谢具有重大的影响。本文重点关注 的肠道移位机制及其调控方法（包括 转运途径、作用靶点、信号通路和炎性损伤路径），聚焦 对免老年医学与保健 年第 卷第 期 ，疫和代谢的影响，为肠道细菌产物移位的调控提供新的视野。的作用机制和转运途径 肽聚糖（，）是在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌细胞壁中发现的大型聚合分子，由 乙酰葡糖胺和 乙酰胞壁酸 种氨基酸交替的线性链组合而成。作为 的最小基本结构单元，是一种广受关注的胞壁酰肽，能够参与机体的免疫调节和代谢调节。作用机制核苷酸结合寡聚化结构域（，）蛋 白 家 族（包 括 与）参与识别。受体是哺乳动物先天免疫系统的重要组成部分，广泛表达于巨噬细胞、树突状细胞和肠上皮细胞，在肠道细胞免疫平衡、细胞自噬中发挥重要作用。由 富含亮氨酸的重复序列识别，并激活下游的受体相互作用蛋白（，）。活化的 随之激活核因子（，）和丝裂原活化蛋白激酶（，）信号级联反应，促进炎症因子释放，并参与调节生物体的免疫应答。有研究显示，老年人的循环 比年轻成人高 多倍（），且 与抗炎细胞因子白细胞介素（，）之间显著负相关，而 较低的个体肠道屏障功能降低。因此，老年患者肠道细菌产物 更易发生移位，释放至血液，从而诱导免疫激活和慢性炎症的发生。转运途径 可通过 种途径进入细胞内：（）第一种途径侵袭性细菌在非吞噬细胞中内化后，可从液泡逃逸至细胞质中进行复制产生；（）第二种途径细胞外 可通过网格蛋白和动力蛋白依赖性胞吞作用转运至宿主细胞中；（）第三种途径涉及巨噬细胞的吞噬作用，允许 在细胞质内释放；（）第四种途径是以肠上皮细胞顶端质膜表达的肽转运蛋白体（，）为介导，将细胞外 转运入细胞内。主要在小肠中表达，并运输短肽用于代谢目的。然而，在炎性肠病中 在结肠中的表达上调，可结合定植于结肠的大量细菌产生短肽，转运至结肠细胞中，从而通过肽与先天免疫受体的相互作用激活下游促炎反应。研究显示，通路在结肠中具有重要的病理学意义，通过营养短肽竞争 能改善肠道的慢性炎症，为炎性肠病的肠内营养选择提供了进一步探讨的理论依据。与免疫调节 的促炎作用 与先天免疫 是 的激动剂，是触发先天性免疫系统的关键结构，也是免疫佐剂活性的最小结构。自然杀伤（，）细胞是一种淋巴细胞，人体外周血 细胞中表达的 可被 激活，导致 异源二聚体和 同源二聚体持续激活产生，而 细胞在对病毒和细菌感染的先天免疫反应中发挥重要作用。同时研究发现，与干扰素（，）、协同作用，可以促进 细胞的活化以及 的分泌，从而加速病原体有效清除。巨噬细胞是具有代表性的先天免疫细胞，在免疫应答中起重要作用。可以通过激活巨噬细胞影响细菌感染进程。有学者发现，巨噬细胞通过 介导的 和 激酶的磷酸化，产生促炎细胞因子、一氧化氮和诱生型一氧化氮合酶，抑制细胞内病原菌生长。在通过盲肠结扎穿孔诱导的多微生物败血症模型中，与单磷酰脂质 的纳米颗粒混合物可以通过快速释放，增强巨噬细胞的吞噬和杀菌功能，同时上调各种促炎细胞因子的产生，调节脓毒症攻击后期的免疫抑制，从而抵抗二次感染，提高小鼠存活率。因此，在启动和增强针对细菌感染的先天免疫反应中起着推动作用。此外，通过 轴 也有助于中性粒细胞对抗细菌感染的先天免疫反应。研究显示，在野生型中性粒细胞中，增加了、肿瘤坏死因子（，）和趋化因子的水平；而在 和 缺乏的中性粒细胞中，减少了细胞因子和趋化因子的表达。此外，在野生型中性粒细胞中，也能诱导 和 的活化，但在 和 缺失的细胞中则不能。介导的先天免疫对脏器功能的影响 通过 信号通路在肠道炎症中起着重要作用。有学者对大鼠小肠内灌注，结果显示小肠病理损伤程度重于对照组，信号分子（、）及炎症介质（髓过氧化物酶、和）的表达高于对照组。以短肽型肠内营养剂（甘氨酸甘氨酸）竞争性抑制 的功能后，引起的肠道损伤减轻，、的 及炎症因子表达减少。因此，可通过 向细胞内转运导致细菌产物移位，而短肽型肠内营养剂与 竞争性结合，从而减轻肠道炎症反应，为肠道感染的治疗提供了新的策略。当然 的作用不仅仅局限于肠道，还能通过肠肝轴、脑肠轴和肠肺轴等与远端器官相互作用。可以通过肠上皮 转运至细胞内，接着通过某种途径跨过肠黏膜屏障进入肠系膜淋巴结、门静脉系统，继而进入体循环以及远隔器官，并被肺脏 识别。对大鼠小肠内灌注 后，肺脏上皮细胞中 与 的 表老年医学与保健 年第 卷第 期 ，达、的结合活性以及炎症介质的表达均明显升高，血清中 和 的表达也明显升高。也就是说 肠道移位上调了促炎性细胞因子的表达，引发肺脏损伤。也可以通过肠肝循环至肝脏内，被肝脏中的 识别。激活 引发肝脏持续炎症和肝细胞损伤，加速肝癌进展。另一方面被激活的 可以直接与核膜的组成部分核纤层蛋白 结合，促进蛋白质降解，导致 突变，增加基因组的不稳定性，从而诱导炎症反应和细胞核自噬，促进肝癌发生。的抗炎作用 除了促炎作用，在抗炎、减少氧化应激和保护细胞功能方面也起着关键作用。等发现在肠隐窝内，经 刺激可触发 干细胞存活，继而对氧化应激介导的细胞死亡产生强大的细胞保护作用。也就是说肠道上皮恢复依赖 介导的 刺激，即微生物群衍生分子的触发。有学者认为 在肝细胞癌进展中起到肿瘤抑制作用，可激活 活 化 蛋 白 激 酶（，）通路，而 是细胞自噬的上游调控因子，能够进一步诱导肝癌细胞自噬介导的凋亡。可见 能介导细胞自噬与炎症，通过平衡促炎性细胞因子与抗炎细胞因子的表达，维持细胞稳态，起到清除病原体的重要作用。与脂多糖的协同作用 可以增强脂多糖（，）的促炎作用。是一种常见的内毒素，是革兰氏阴性菌细胞壁的组成成分，主要由脂质和多糖构成。能够结合细胞膜上的 样受体（，）白细胞分化抗原 髓样分化蛋白 受体复合物或细胞内的半胱氨酸蛋白酶，以此触发细胞因子的产生，导致 和炎症小体的激活。与单单注射 相比，将 和 同时注射至小鼠体内增强了促炎性细胞因子的产生，并能诱导 攻击小鼠的致死性休克。有学者观察到 增加了髓样分化因子（，）的表达，随后与 激动剂（）、激动剂以及 激动剂表现出协同的细胞因子诱导效应。因此，可能作为一种转录因子增强 的表达，进而上调对 的反应。根据上述研究不难发现，通过减少体内 水平来治疗 导致的脓毒症值得进一步研究。与代谢调节 与线粒体的代谢 与线粒体损伤 线粒体的主要功能是通过三羧 酸 循 环 进 行 氧 化 磷 酸 化，以 腺 苷三 磷 酸（，）的形式，为细胞增殖与分化所需的生物合成提供有效的能量。可以显著抑制琥珀酸相关呼吸控制率，造成线粒体 合成效率低下。研究显示，在骨骼肌细胞及单核细胞中，激活，诱导了线粒体去极化、柠檬酸合酶活性降低、细胞总 水平降低和最大呼吸减少。增强了谷胱甘肽过氧化物酶的活性，驱动线粒体活性氧（，）产生。过量的 进一步加剧线粒体损伤和能量失衡，引起线粒体功能障碍，最终对细胞的代谢功能产生负面影响。而抗氧化剂 乙酰半胱氨酸、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制剂二苯基氯化碘盐、线粒体呼吸链抑制剂鱼藤酮治疗可以抑制这种反应。与线粒体自噬 线粒体自噬是指受损的线粒体通过自噬体与溶酶体结合进行降解的生理过程，可消除功能失调的线粒体，控制线粒体数量，对于维持细胞稳态至关重要。细胞内传感器 对自噬反应至关重要。等的研究发现，通过独立于 和转录因子 的机制，将自噬蛋白 募集到细菌进入位点的质膜上，而突变型 无法将 募集到质膜上。减少会相应减少线粒体自噬，而受损的线粒体激活细胞坏死，驱动屏障功能障碍，并诱导炎症，导致上皮细胞死亡。等为 诱导了肠道干细胞中线粒体的自噬，显著降低线粒体。因此，途径可能是调控线粒体损伤、自噬、局部及全身炎性反应的重要途径。调节糖代谢和脂代谢 有助于内分泌和代谢反应，体内生态失调能导致肥胖和胰岛素抵抗，这与 参与机体调节血糖、血脂和摄食过程有关。等发现 受体在小鼠肠道和 细胞中表达。细胞是一种肠道内分泌细胞，在进食时可以分泌胰高血糖素样肽（，），而 能够增强胰腺 细胞葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过 衍生物 处理鼠和人 细胞时，分泌显著增加。但在高血糖条件下，和 的 表达会降低。因此，可以通过激活 细胞的 受体，调节肠道激素中 的产生，继而改善饮食诱导的胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。研究表明，皮下输注纯化 周显著增加正常饮食小鼠肝脏的三酰甘油（，）、炎症和纤维化水平，这些改变与、总胆固醇、胰岛素含量和炎性细胞因子的升高有关。会刺激 表达，促进 和 抑制因子的磷酸化，引起 核转位。过表达可促进 磷酸化、过氧化物酶体增殖物激活受体 和胆固醇调节元件结合蛋白的表达水平，含量随之增加。此外，有研究显示小肠细菌过度生长和高 是老年人结直肠息肉的高危因素。推测 会诱导血脂产生，加速脂肪性肝炎及肠道息肉进展。同时，也在神经元中表达。给小鼠口服 老年医学与保健 年第 卷第 期 ，时，下丘脑弓状核的 氨基丁酸能神经元活性被抑制，会相应减少进食，出现筑巢倾向降低。可见 参与大脑活动，调节摄食行为、筑巢行为和体温，大脑可能通过这种肠脑交流机制感知餐后的肠道菌群改变。提示 或能调节糖代谢和脂代谢，为治疗肥胖等代谢疾病提供新思路。小结 是一种重要病原体相关分子模式，表明肠道微生物移位，在细菌感染期间与 协同作用促进炎症反应，导致感染加重或死亡。然而，产生的炎症反应也能控制细菌感染，从而保护机体。此外，在改善血糖、血脂、肿瘤进展等方面也具有系统性作用。提示 不仅能作为免疫佐剂增强机体对细菌和病毒感染的抵抗力，也有望改善代谢性疾病或肿瘤。不过目前 产生不同生物学效应的原因尚未明确，考虑这些差异与 剂量、给药方式及不同器官对 的敏感阈值不同有关。未来仍需进一步探索 不同剂量、不同给药途径对各系统的影响及 在稳态与炎症之间的平衡点。参考文献 ，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：石斌，李宁，李幼生，等 大鼠结肠上皮二肽载体异常表达的病理学意义 肠外与肠内营养，（）：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：老年医学与保健 年第 卷第 期 ，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：王青青，苏珊珊，魏芳，等 小肠细菌过生长及三酰甘油与老年人结直肠息肉临床关系的研究 老年医学与保健，（）：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：朱音）胸腔镜下肺部小结节定位的研究进展杨福志，姚源山，陈春基，唐东方，沈晓咏，高文复旦大学附属华东医院胸外科，上海市老年医学重点实验室，上海 基金项目：科技部国际合作课题（）；国家自然科学基金面上项目（）；国家自然科学基金青年项目（）共同通信作者：高文，电子信箱：沈晓咏，电子信箱：关键词 肺部小结节；胸腔镜；精准定位；手术切除；定位方法 肺癌的发病率占男性肿瘤的第一位和女性肿瘤的第二位。近年，随着大规模的高分辨率 筛查的应用，肺结节的检出率越来越高。肺结节影像学定义为直径 的肺内单发或者多发的类圆形结节。绝大多数的肺结节为良性病灶，无需手术治疗。恶性肿瘤的风险跟结节的大小、生长速度以及密度密切相关。结节直径超过，恶性的风险增加。肺癌的倍增周期一般是，如果