肠道-大脑-微生物群轴在卒中后抑郁的研究进展_陈堃.pdf

中国医药导报 2 0 2 3 年 1 月第 2 0 卷第 3 期综述CHINA MEDICAL HERALD Vol.20 No.3 January 2023基金项目 军队医学科技青年培育计划孵化项目（2 0 Q N-P Y 0 0 5）。作者简介 陈堃（1 9 8 5.3-），女，博士；研究方向：危重症护理。通讯作者 罗羽（1 9 6 4.6-），女，医学博士，教授，中国人民解放军陆军军医大学护理系主任；研究方向：社区护理教育社区养老、战创伤护理、危重症护理。我国是脑卒中发病率最高的国家之一 1，卒中后抑郁（p o s t-s t r o k e d e p r e s s i o n，P S D）作为脑卒中后常见的情感障碍类并发症之一，因近年来发病率不断上升受到广泛关注 2。目前大多数 P S D患者采用药物治疗，但药物安全及疗效的不确定往往造成患者病情迁延，影响生活质量 3。目前，越来越多的学者证实脑卒中后长期卧床导致胃肠功能紊乱与 P S D有着密切的关联 4，干预肠道微生物群，可能降低 P S D的发生率和严重程度 5。因此，本文尝试探讨大脑、肠道、微生物与脑卒中及 P S D之间的相互作用与最新进展，希望能为 P S D患者的预防及临床治疗提供新思路。1肠道-大脑-微生物群轴（gut-brain-microbiota axis，GBMAx）肠道和大脑之间存在双向交流和相互作用已经成为广泛共识，其中肠神经系统（e n t e r i c n e r v o u s s y s-t e m，E N S）与中枢神经系统（c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m，C N S）是最重要的双向调节通道，研究人员称为肠-脑轴（g u t-b r a i n a x i s，G B A），也叫作脑-肠轴 6。其中脑和肠道中的每个组成部分各自独立又相互影响，大脑至肠道的通信网络主要由迷走神经支持，能够对 E N S 起到支配作用，对胃肠道功能影响至关重要。从肠道至大脑的通信网络由众多因素组成，如肠道脂多糖、神经肽、细胞因子及蛋白质等影响神经、免疫、代谢及内分泌系统 5。肠道健康通过肠道屏障功能和外周神经元活动的生理效应影响 C N S 7。由此可见大脑的结构和功能可以由肠道调节，相反大脑亦能调节肠道微环境和微生物群组成。新出现的证据表明肠道微生物群对 G B A有显著肠道-大脑-微生物群轴在卒中后抑郁的研究进展陈堃王宗华罗羽中国人民解放军陆军军医大学护理学院，重庆 4 0 0 0 3 8摘要 卒中后抑郁是脑卒中后最常见的神经、精神并发症之一，既往药物治疗的安全性及疗效不确定性往往造成患者病情迁延，严重影响患者生活质量。随着肠道微生物群对肠-脑轴独特的调节作用被发现，卒中后抑郁的预防及治疗有了新的突破，即肠道微生物群可以通过神经内分泌、免疫、代谢系统等通路调节肠-脑轴形成正负反馈，让患者获得神经及肠道保护益处，使其在卒中后抑郁的预防及治疗中发挥出精准的调节作用。本文尝试总结肠道微生物群与肠-脑轴之间的相互作用机制，与卒中后抑郁的相关性，治疗上的新方法与干预措施及其机制。为卒中后抑郁的预防、治疗提供新思路。关键词肠道菌群；脑肠轴；卒中后抑郁；肠道屏障中图分类号 R749文献标识码 A文章编号 1673-7210（2023）01（c）-0045-05D O I：1 0.2 0 0 4 7/j.i s s n 1 6 7 3-7 2 1 0.2 0 2 3.0 3.1 0Research progress of gut-brain-microbiota axis in post-stroke depressionCHEN KunWANG ZonghuaLUO YuS c h o o l o f N u r s i n g,A r m y M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o n g q i n g4 0 0 0 3 8,C h i n aAbstract P o s t-s t r o k e d e p r e s s i o n i s o n e o f t h e m o s t c o m m o n n e u r o l o g i c a l a n d m e n t a l s y m p t o m s a f t e r s t r o k e,t h e u n s a f e a n di n a c c u r a t e e f f i c a c y o f d r u g t r e a t m e n t i n t h e p a s t,o f t e n r e s u l t s i n p a t i e n t s w i t h p r o l o n g e d d i s e a s e,w h i c h s e r i o u s l y a f f e c t s t h eq u a l i t yo f l i f eo f p a t i e n t s.T h ed i s c o v e r yo f t h eu n i q u er e g u l a t i o no f g u t m i c r o b i o t ao nt h eg u t-b r a i na x i sp r o v i d e sab r e a k t h r o u g h f o r t h e p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f p o s t-s t r o k e d e p r e s s i o n.T h e g u t m i c r o b i o t a c a n r e g u l a t e t h e g u t-b r a i n a x i st h r o u g h n e u r o e n d o c r i n e,i m m u n e a n d m e t a b o l i c s y s t e mp a t h w a y s t o f o r mp o s i t i v e a n d n e g a t i v e f e e d b a c k,a l l o w i n g p a t i e n t s t oo b t a i n n e u r o-a n d g u t-p r o t e c t i v e b e n e f i t s,a l l o w i n g t h e mt o p l a y a p r e c i s e r e g u l a t o r y r o l e i n t h e p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o fp o s t-s t r o k ed e p r e s s i o n.T h i sp a p e ra t t e m p t st os u m m a r i z et h ei n t e r a c t i o nm e c h a n i s mb e t w e e ng u t m i c r o b i o t aa n dt h eg u t-b r a i na x i s,t h e c o r r e l a t i o nb e t w e e ni n t e s t i n a l m i c r o b i o t a a n dp o s t-s t r o k e d e p r e s s i o n,n e wm e t h o d s a n di n t e r v e n t i o n s i nt h e t r e a t m e n t,a n d t h e i r m e c h a n i s m.T o p r o v i d e n e wi d e a s f o r t h e p r e v e n t i o n,a n d t r e a t m e n t o f p o s t-s t r o k e d e p r e s s i o n.Key words I n t e s t i n a l f l o r a;B r a i n-g u t a x i s;P o s t-s t r o k e d e p r e s s i o n;I n t e s t i n a l b a r r i e r45综述中国医药导报 2 0 2 3 年 1 月第 2 0 卷第 3 期CHINA MEDICAL HERALD Vol.20 No.3 January 2023调节作用 6，微生物群是一个相对独立和可变的组成部分，可以通过多种不同途径影响 C N S，并且可能在自闭、焦虑、抑郁、慢性疼痛、帕金森病、阿尔茨海默病等一系列神经系统疾病中起到关键作用。K l e i m a n 等 8 研究显示肠道内微生物菌群既有可能参与神经系统疾病的发生，又能影响病情的发展与预后。另一项研究将重点放在脑损伤后迷走神经通路上，发现迷走神经突触与 E N S 相连，形成链接肠道与大脑信息通路，肠道内微生物菌群通过产生氨、乳酸等神经毒性产物由此通路影响 C N S，进而改变应激反应、睡眠结构与大脑功能认知 9。随着 G B M A x 独特的调节作用被证实，肠道菌群治疗脑卒中后各类后遗症的潜力被不断挖掘，成为当前研究热点。2抑郁与GBMAx的相关性研究抑郁症是比较常见的精神障碍类疾病，抑郁情绪普遍存在日常生活与工作当中 1 0，如压力过大与认知行为偏差等，越来越多的研究证实肠道菌群功能失调与抑郁状态发病的机制及预后结局有密切关联。2.1压力与肠道菌群心理压力的扰动可以破坏肠道微生物菌群提供的自然屏障防御环境，最早由 T a n n o c k 等 1 1 研究发现小鼠生活环境越差，肠道中乳酸杆菌的数量越低，此外研究人员还发现抑郁行为表现越重的猕猴，其肠道内培养出乳酸杆菌的数量同样越低。蒋蓝萍 1 2 研究了不同压力应激相应的小鼠与肠道菌群特征的对照研究，其中抗压组小鼠肠道内菌群结构发生显著变化，包括罗斯氏菌属、葡萄球菌属的丰度值显著下降，理研菌属丰度值显著上升且肠道内菌群的多样性同样显著下降，而进一步实验显示联合药物通过改变肠道菌群特征可以显著增强小鼠的抗压行为，而摘除掉抗压组小鼠腹腔神经节后，小鼠的焦虑水平明显下降。以上结果表明了压力应激相关行为反应与 G B M A x 的双向调控密切关联，而肠道内微生物菌群又起到关键的干预作用，有望成为临床应激心理调控的靶点。2.2认知行为与肠道菌群肠道微生物的变化不仅对心理及生理产生影响，还与认知行为有关联 6。B r u c e-k e l l e r 等 1 3 将高脂饮食小鼠的粪菌移植到无菌小鼠肠道内，结果显示高质饮食小鼠粪便中的微生物群破坏了无菌小鼠肠道屏障功能，增加循环的内毒素，并且增加神经系统出现轻微炎症并且扰乱脑血管的平衡，从行为上则体现出探索行为的减少与刻板行为增加等情况。另一项研究将4 5 名健康志愿者随机接受益生菌与安慰剂进行为期3 周的比照，结果表明益生菌的摄入能够降低唾液中皮质醇含量并且减弱负面信息所引发的皮层激活，对神经内分泌应激反应有显著影响 1 4。以上研究证实肠道微生物群与情绪、行为、认知等有明显的相关性，改变肠道内微生物群分布使重新塑造认知水平与行为模式成为可能，相信也会为临床相关疾病的治疗提供更加广阔的思路。2.3抑郁状态与肠道微生物群随着抑郁、焦虑等负性情绪与肠道微生物之间的关联被发现，随之涌现出各种以补充益生菌治疗抑郁状态的方法。A b i l d g a a r d 等1 5 研究发现连续应用 5 周益生菌辅助治疗的雄性 S p r a g u e-D a w l e y 大鼠，能够有效缓解抑郁状